Introdução: As neuropatias periférica (NP) e autonômica cardiovascular (NAC) são complicações prevalentes do diabetes mellitus (DM). Há indícios de que seu desenvolvimento se deve não somente ao controle metabólico. Neste sentido, a busca por preditores genéticos faz-se imperativa. Diversos genes relacionados às vias bioquímicas que levam ao dano celular induzido pela hiperglicemia têm sido investigados, destacando-se os genes relacionados às vias do extresse oxidativo. O balanço entre os sistemas antioxidantes (como glutationa e tiorredoxina) e pró-oxidantes (como o NADPH-oxidase) é um importante fator na defesa celular contra o estresse oxidativo. Objetivo primário: avaliar a associação entre os polimorfismos de um único nucleotídeo (SNP) pertencentes às vias anti- e pró-oxidantes mencionadas e a NP e NAC em pacientes DM tipo 1: 718C/T na região 3\' UTR (untranslated region) (rs713041) no gene da glutationa peroxidase 4 (GPX4); -129 C/T (rs1788390) no gene da glutamato cisteína ligase (GLCL); -1365 C/T (rs7211) no gene da proteína de interação com a tiorredoxina (TXNIP); -2810 A/G (rs6610650) no gene do CYBB; - 675 T/A (não registrado) no gene do CYBA. Objetivo secundário: avaliar a relação entre as diferentes complicações microvasculares entre si (neuropatia, doença renal diabética [DRD] e retinopatia diabética [RD]). Material e métodos: foram selecionados 378 pacientes com DM tipo 1 do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo e do Hospital das Clínicas da Universidade Estadual de Campinas com mais de 10 anos de doença e controle inadequado (HbA1c >8% em algum período da vida), e examinados para NP e NAC. A genotipagem dos polimorfismos foi realizada pela técnica de reação em cadeia da polimerase em tempo real (Sistema Taqman ®). Foram avaliadas variáveis clínicas, laboratoriais do metabolismo glicêmico e lipídico e a presença de DRD e de RD. Foram avaliados 257 pacientes retrospectivamente quanto à evolução da taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) em relação à NP e NAC. O teste de Pearson foi usado para comparar as frequências dos genótipos e a magnitude de associação foi estimada pelo cálculo do odds ratios (OR), com respectivo intervalo de confiança (IC) ajustada por regressão logística para possíveis fatores de confusão. Resultados: A presença de pelo menos um alelo T do SNP +718C/T no gene GPX4 conferiu proteção para NAC (OR=0,39; IC 95% 0,17 - 0,84; P = 0,0165). Na análise de associação entre as complicações, observou-se que: (1) na presença de NP há aumento na probabilidade de NAC (OR = 3,38; IC95% 2,01 - 5,73; P < 0,0001), de albuminúria A3 (OR = 7,17; IC95% 3,68 - 14,53; P < 0,0001) e de RD proliferativa (OR = 9,58; IC95% 5,04 - 19,09; P < 0,0001) e (2) na presença de NAC há aumento na probabilidade de NP (OR = 3,72; IC95% 2,14 - 6,53; P < 0,0001), de albuminuria A3 (OR = 9,37; IC95% 4,68 - 19,65; P < 0,0001) e de RD proliferativa (OR = 3,30; IC95% 1,81 - 6,18, P < 0,0001). No subgrupo avaliado retrospectivamente, a presença de NP e de NAC associou-se com queda de TFGe anual maior (-4,74 mL/min/ano vs. -1,22 mL/min/ano; P < 0,0001 e -3,74 mL/min/ano vs. -1,54 mL/min/ano; P = 0,04, respectivamente). Conclusões: (1) a presença do alelo T no SNP +718C/T (rs713041) no gene GPX4 confere proteção para NAC na população com DM tipo 1 estudada e (2) existe associação de risco para NP e NAC entre si e para as formas graves de DRD e RD / Introduction: Peripheral (PN) and cardiovascular autonomic neuropathies (CAN) are prevalent complications of diabetes mellitus (DM). There are indications that their development occurs not only secondary to metabolic control. Thus, search for genetic predictors is very important. Several genes related to the biochemical pathways that lead to cellular damage induced by hyperglycemia have been investigated, emphasizing the genes related to the pathways of oxidative stress. The balance between antioxidant systems (such as glutathione and thioredoxin) and pro-oxidants (such as NADPH oxidase) is an important factor in cell defense against oxidative stress. Primary objective: to evaluate the association between the single nucleotide polymorphisms (SNP) of the mentioned anti-and pro-oxidant pathways and NP and NAC in type 1 DM patients: 718C / T in the 3 \'UTR (untranslated region) (rs713041) of the glutathione peroxidase 4 gene (GPX4); -129 C / T (rs1788390) in the glutamate cysteine ligase gene (GLCL); -1365 C / T (rs7211) in the thioredoxin interaction protein gene (TXNIP); -2810 A / G (rs6610650) in the CYBB gene; - 675 T / A (unregistered) in the CYBA gene. Secondary objective: to evaluate the relationship between different microvascular complications (neuropathy, diabetic renal disease [DRD] and diabetic retinopathy [DR]). Material and methods: 378 type 1 patients DM were selected from the Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo and from Hospital das Clínicas da Universidade Estadual de Campinas; they had more than 10 years of disease and inadequate control (HbA1c > 8% at some period of life), and were examined for NP and NAC. Polymorphism genotyping was performed by real-time polymerase chain reaction (Taqman System®). Clinical, glycemic and lipid metabolism laboratorial variables and the presence of DRD and DR were evaluated. Also 257 patients were retrospectively evaluated regarding the evolution of the estimated glomerular filtration rate (eGFR) in relation to PN and CAN. The Pearson test was used to compare the frequencies of the genotypes and the magnitude of association was estimated by the odds ratios (OR), with the respective confidence interval (CI) adjusted by logistic regression for possible confounding factors. Results: The presence of at least one T allele at the SNP + 718C / T of the GPX4 gene protected for CAN (OR = 0.39; 95% CI 0.17-0.84; P = 0.0165). In the analysis of the association between complications, it was observed that: (1) in the presence of NP, there was an increase in risk of NAC (OR = 3.38; 95% CI 2.01 - 5.73; P < 0.0001), of albuminuria A3 (OR = 7.17; 95% CI 3.68 - 14.53; P < 0.0001) and of proliferative DR (OR = 9.58; 95% CI, 5.04 - 19.09; P < 0.0001) (2) in the presence of CAN, there was an increase in risk of PN (OR = 3.72; 95% CI 2.14 - 6.53; P < 0.0001), albuminuria A3 (OR = 9.37; CI95% 4.68 - 19.65; P<0,0001) and proliferative DR (OR = 3.30; CI95% 1.81 - 6.18; P < 0,0001).) In the subgroup evaluated retrospectively, the presence of PN and CAN was associated with a greater annual decrease of eGFR (-4.74 mL / min / year vs. -1.22 mL / min / year, P < 0.0001 and - 3.74 mL / min / yr vs. -1.54 mL / min / yr, P < 0.04, respectively). Conclusions: (1) the presence of the T allele at the SNP + 718C / T (rs713041) in the GPX4 gene confers protection for the presence of CAN in the studied type 1 DM population and (2) there is a risk association for PN and CAN among themselves and for severe forms of DRD and RD

INTRODUÇÃO: Diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é um fator de risco isolado para coronariopatia, principalmente quando associado à microalbuminúria (MA). Alterações estruturais e funcionais das lipoproteínas não são totalmente esclarecidas nesse contexto. OBJETIVO: Avaliar, em pacientes DM2, a influência da presença da MA e do tratamento com estatina ou insulina nas transferências para HDL (T) de lípides e no tamanho desta lipoproteína. MÉTODOS: Estudamos 33 pacientes DM2 e 34 controles pareados para idade. Uma nanoemulsão lipídica artificial radiomarcada com 3H-Triglicéride (TG) e 14C-Colesterol Livre (CL) ou 3H-Colesterol Éster (CE) e 14C-Fosfolípide (FL) foi incubada com plasma. A nanoemulsão e as lipoproteínas foram precipitadas, exceto a HDL, que teve sua radioatividade contada. O diâmetro da HDL foi mensurado por método de dispersão da luz. RESULTADOS: A TFL (%) foi maior no grupo com DM2 que no grupo controle (25,2±3,2 e 19,7±3,2 respectivamente; p<0,001), assim como a TCL (%): 9,1±2,7 e 6,3±1,5 respectivamente; p<0,001. O diagnóstico de MA não se associou às mudanças da propriedade de transferência. O uso da insulina associou-se à menor TFL(%): 23,5±2,1 contra 26,1±3,3; p=0,018. Já o uso da estatina associou-se à queda de todas: TCE(%): 3,5±0,9; TFL(%):23,8±2,0; TTG(%): 3,9±0,8; TCL(%):7,4±1,3 quando comparado ao grupo que não usava estatina (TCE(%):5,9±2,4; TFL(%):26,9±3,6; TTG(%):6,4±2,2; TCL(%):11,1±2,6). O tamanho de HDL foi semelhante em qualquer condição analisada. CONCLUSÕES: DM2 aumenta a transferência de lípides de superfície para HDL, enquanto o uso de estatina diminuiu todas as transferências. A presença de MA não se associou às alterações das transferências de lípides / INTRODUCTION: Type 2 diabetes mellitus (DM2) is an isolated risk factor for coronary artery disease, especially when associated to microalbuminuria (MA). Structural and functional alterations of lipoproteins are not well known in this context. OBJECTIVE: To evaluate, in DM2 patients, the influence both of MA and the treatment with statins or insulin on the lipids transfer to HDL (T) and on the size of this lipoprotein. METHODS: We studied 33 DM2 patients and 34 controls paired for age. An artificial lipidic nanoemulsion radio labeled with 3H-Triglyceride (TG) and 14C-Free Cholesterol (FC) or 3H-Cholesterol Ester (CE) and 14C-Phospholipid (PL) was incubated with plasma. The nanoemulsion and the lipoproteins were precipitated, except for HDL, that had its radioactivity measured. The HDL diameter was measured by laser light scattering method. RESULTS: The TPL (%) was greater in the DM2 group then in the control group (25,2±3,2 and 19,7±3,2 respectively; p<0,001), as well as TFC (%): 9,1±2,7 and 6,3±1,5 respectively; p<0,001. The MA did not affect the transfer. Insulinotherapy was associated with less TPL(%): 23,5±2,1 against 26,1±3,3; p=0,018, and the statin therapy with less transfer of all lipids: TCE(%): 3,5±0,9; TPL(%):23,8±2,0; TTG(%): 3,9±0,8; TFC(%):7,4±1,3 when compared to the group that did not use statin: TCE(%):5,9±2,4; TPL(%):26,9±3,6; TTG(%):6,4±2,2; TFC(%):11,1±2,6. The HDL size was about the same under all the circumstances analyzed. CONCLUSIONS: DM2 is associated with greater transfer of superficial lipids to HDL, while the statin usage was associated with a smaller transfer of all lipids. The MA diagnosis was not associated with any change in lipids transfer

Introdução: As neuropatias periférica (NP) e autonômica cardiovascular (NAC) são complicações prevalentes do diabetes mellitus (DM). Há indícios de que seu desenvolvimento se deve não somente ao controle metabólico. Neste sentido, a busca por preditores genéticos faz-se imperativa. Diversos genes relacionados às vias bioquímicas que levam ao dano celular induzido pela hiperglicemia têm sido investigados, destacando-se os genes relacionados às vias do extresse oxidativo. O balanço entre os sistemas antioxidantes (como glutationa e tiorredoxina) e pró-oxidantes (como o NADPH-oxidase) é um importante fator na defesa celular contra o estresse oxidativo. Objetivo primário: avaliar a associação entre os polimorfismos de um único nucleotídeo (SNP) pertencentes às vias anti- e pró-oxidantes mencionadas e a NP e NAC em pacientes DM tipo 1: 718C/T na região 3\' UTR (untranslated region) (rs713041) no gene da glutationa peroxidase 4 (GPX4); -129 C/T (rs1788390) no gene da glutamato cisteína ligase (GLCL); -1365 C/T (rs7211) no gene da proteína de interação com a tiorredoxina (TXNIP); -2810 A/G (rs6610650) no gene do CYBB; - 675 T/A (não registrado) no gene do CYBA. Objetivo secundário: avaliar a relação entre as diferentes complicações microvasculares entre si (neuropatia, doença renal diabética [DRD] e retinopatia diabética [RD]). Material e métodos: foram selecionados 378 pacientes com DM tipo 1 do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo e do Hospital das Clínicas da Universidade Estadual de Campinas com mais de 10 anos de doença e controle inadequado (HbA1c >8% em algum período da vida), e examinados para NP e NAC. A genotipagem dos polimorfismos foi realizada pela técnica de reação em cadeia da polimerase em tempo real (Sistema Taqman ®). Foram avaliadas variáveis clínicas, laboratoriais do metabolismo glicêmico e lipídico e a presença de DRD e de RD. Foram avaliados 257 pacientes retrospectivamente quanto à evolução da taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) em relação à NP e NAC. O teste de Pearson foi usado para comparar as frequências dos genótipos e a magnitude de associação foi estimada pelo cálculo do odds ratios (OR), com respectivo intervalo de confiança (IC) ajustada por regressão logística para possíveis fatores de confusão. Resultados: A presença de pelo menos um alelo T do SNP +718C/T no gene GPX4 conferiu proteção para NAC (OR=0,39; IC 95% 0,17 - 0,84; P = 0,0165). Na análise de associação entre as complicações, observou-se que: (1) na presença de NP há aumento na probabilidade de NAC (OR = 3,38; IC95% 2,01 - 5,73; P < 0,0001), de albuminúria A3 (OR = 7,17; IC95% 3,68 - 14,53; P < 0,0001) e de RD proliferativa (OR = 9,58; IC95% 5,04 - 19,09; P < 0,0001) e (2) na presença de NAC há aumento na probabilidade de NP (OR = 3,72; IC95% 2,14 - 6,53; P < 0,0001), de albuminuria A3 (OR = 9,37; IC95% 4,68 - 19,65; P < 0,0001) e de RD proliferativa (OR = 3,30; IC95% 1,81 - 6,18, P < 0,0001). No subgrupo avaliado retrospectivamente, a presença de NP e de NAC associou-se com queda de TFGe anual maior (-4,74 mL/min/ano vs. -1,22 mL/min/ano; P < 0,0001 e -3,74 mL/min/ano vs. -1,54 mL/min/ano; P = 0,04, respectivamente). Conclusões: (1) a presença do alelo T no SNP +718C/T (rs713041) no gene GPX4 confere proteção para NAC na população com DM tipo 1 estudada e (2) existe associação de risco para NP e NAC entre si e para as formas graves de DRD e RD / Introduction: Peripheral (PN) and cardiovascular autonomic neuropathies (CAN) are prevalent complications of diabetes mellitus (DM). There are indications that their development occurs not only secondary to metabolic control. Thus, search for genetic predictors is very important. Several genes related to the biochemical pathways that lead to cellular damage induced by hyperglycemia have been investigated, emphasizing the genes related to the pathways of oxidative stress. The balance between antioxidant systems (such as glutathione and thioredoxin) and pro-oxidants (such as NADPH oxidase) is an important factor in cell defense against oxidative stress. Primary objective: to evaluate the association between the single nucleotide polymorphisms (SNP) of the mentioned anti-and pro-oxidant pathways and NP and NAC in type 1 DM patients: 718C / T in the 3 \'UTR (untranslated region) (rs713041) of the glutathione peroxidase 4 gene (GPX4); -129 C / T (rs1788390) in the glutamate cysteine ligase gene (GLCL); -1365 C / T (rs7211) in the thioredoxin interaction protein gene (TXNIP); -2810 A / G (rs6610650) in the CYBB gene; - 675 T / A (unregistered) in the CYBA gene. Secondary objective: to evaluate the relationship between different microvascular complications (neuropathy, diabetic renal disease [DRD] and diabetic retinopathy [DR]). Material and methods: 378 type 1 patients DM were selected from the Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo and from Hospital das Clínicas da Universidade Estadual de Campinas; they had more than 10 years of disease and inadequate control (HbA1c > 8% at some period of life), and were examined for NP and NAC. Polymorphism genotyping was performed by real-time polymerase chain reaction (Taqman System®). Clinical, glycemic and lipid metabolism laboratorial variables and the presence of DRD and DR were evaluated. Also 257 patients were retrospectively evaluated regarding the evolution of the estimated glomerular filtration rate (eGFR) in relation to PN and CAN. The Pearson test was used to compare the frequencies of the genotypes and the magnitude of association was estimated by the odds ratios (OR), with the respective confidence interval (CI) adjusted by logistic regression for possible confounding factors. Results: The presence of at least one T allele at the SNP + 718C / T of the GPX4 gene protected for CAN (OR = 0.39; 95% CI 0.17-0.84; P = 0.0165). In the analysis of the association between complications, it was observed that: (1) in the presence of NP, there was an increase in risk of NAC (OR = 3.38; 95% CI 2.01 - 5.73; P < 0.0001), of albuminuria A3 (OR = 7.17; 95% CI 3.68 - 14.53; P < 0.0001) and of proliferative DR (OR = 9.58; 95% CI, 5.04 - 19.09; P < 0.0001) (2) in the presence of CAN, there was an increase in risk of PN (OR = 3.72; 95% CI 2.14 - 6.53; P < 0.0001), albuminuria A3 (OR = 9.37; CI95% 4.68 - 19.65; P<0,0001) and proliferative DR (OR = 3.30; CI95% 1.81 - 6.18; P < 0,0001).) In the subgroup evaluated retrospectively, the presence of PN and CAN was associated with a greater annual decrease of eGFR (-4.74 mL / min / year vs. -1.22 mL / min / year, P < 0.0001 and - 3.74 mL / min / yr vs. -1.54 mL / min / yr, P < 0.04, respectively). Conclusions: (1) the presence of the T allele at the SNP + 718C / T (rs713041) in the GPX4 gene confers protection for the presence of CAN in the studied type 1 DM population and (2) there is a risk association for PN and CAN among themselves and for severe forms of DRD and RD

A nefropatia diabética (ND) é uma das principais causas de nefropatia crônica, o que torna o diabetes mellitus (DM) responsável por 44% da prevalência de doença renal crônica (DRC) no mundo. O papel do estresse oxidativo na patogênese da ND está bem estabelecido e genes pertencentes a vias pró- e antioxidantes são possíveis candidatos a conferirem susceptibilidade genética a essa e a outras complicações crônicas. Além do estresse oxidativo, o transporte intracelular de glicose, mediado por transportadores específicos, também parece exercer influência sobre a ND e outras complicações. O objetivo deste trabalho foi avaliar a associação entre ND e alguns polimorfismos de um único nucleotídeo (SNPs) em genes que codificam proteínas transportadoras de glicose (GLUT2 [SLC2A2]), proteínas pró-oxidantes (p22phox [CYBA] e NOX-2 [CYBB]) e proteínas antioxidantes (glutationa peroxidase-4 [GPX4] e catalase [CAT]) em uma coorte brasileira (n=453; 45,8% de pacientes com ND) e três coortes francesas (SURGENE [n=340; 17,7% de pacientes com ND na fase basal], GENEDIAB [n=313; 66,7% de pacientes com ND] e GENESIS [n=636; 49,7% de pacientes com ND]) de pacientes portadores de DM tipo 1. Os SNPs foram genotipados com o uso da técnica de reação em cadeia da polimerase (PCR) em tempo real e os resultados expressos em odds ratio (OR) ou hazard ratio (HR), com seus respectivos intervalos de confiança (IC), determinados em modelos ajustados de regressão logística politômica ou regressão de risco proporcional de Cox, respectivamente. A razão albumina/creatinina urinária (ACR) ou a taxa de excreção urinária de albumina (EUA) foram utilizadas para definir os estágios de ND e os pacientes foram classificados de acordo com a presença ou ausência de ND incipiente (ACR 30 - 300 mg/g de creatinina ou EUA 20 - 200 ?g/min ou 20 - 200 mg/L) e creatinina plasmática <1,7 mg/dL), ND estabilizada (ACR >300 mg/g de creatinina ou EUA > 200 ug/min ou > 200 mg/L e creatinina plasmática < 1,7 mg/dL ) ou ND avançada (ACR > 300 mg/g de creatinina ou EUA > 200 ug/min ou > 200 mg/L e creatinina plasmática > 1,7 mg/dL ou qualquer terapia de reposição renal) e também foram avaliadas associações dos SNPs com a taxa de filtração glomerular estimada (TFGe). O alelo raro A do SNP rs6610650 no gene CYBB foi associado com valores baixos de TFGe em mulheres na coorte brasileira e com a prevalência de ND estabilizada/avançada em mulheres da coorte francesa (OR 1,75; IC 95% 1,11 - 2,78; p=0,016). O alelo raro T do SNP rs713041 no gene GPX4 foi inversamente associado com a prevalência de ND estabilizada/avançada em homens na coorte brasileira (OR 0,30, IC95% 0,13 - 0,68, p=0,004) e com valores elevados de TFGe em homens na coorte francesa. O alelo raro A do SNP rs7947841 no gene CAT foi associado com a prevalência de ND incipiente (OR 2,79; IC95% 1,21 - 6,24; p=0,01) e ND estabilizada/avançada (OR 5,72; IC95% 1,62 - 22,03; p=0,007), bem como com a incidência de eventos renais, definidos como novos casos de microalbuminúria ou progressão para um estágio mais grave de ND durante o seguimento de estudo, na coorte SURGENE (HR 1,82; IC95% 1,13 - 2,81; p=0,01). O mesmo alelo de risco associou-se com a prevalência de ND incipiente (OR 3,13; IC95% 1,42 - 7,24; p=0,004) e com a incidência de insuficiência renal crônica terminal (IRCT) na coorte GENEDIAB (HR 2,11; IC95% 1,23 - 3,60; p=0,008) e com a prevalência de ND incipiente (OR 2,16; IC95% 1,14 - 4,10, p=0,02) e ND estabilizada/avançada (OR 2,71; IC95% 1,38 - 5,42; p=0,004) na coorte brasileira. O alelo raro T do SNP rs9932581 no gene CYBA foi inversamente associado com a prevalência de ND estabilizada/avançada (OR 0,60; IC95% 0,46 - 0,78; p=0,0001) e com valores mais baixos de TFGe nos pacientes de descendência europeia da coorte GENESIS/GENEDIAB. Este mesmo alelo foi associado com a incidência de eventos renais e de IRCT nas coortes SURGENE (HR 0,63; IC95% 0,46 - 0,86; p=0,003) e GENESIS/GENEDIAB (HR 0,51; IC95% 0,31 - 0,78; p=0,002), respectivamente. Entretanto estes resultados não foram replicados na coorte brasileira. O alelo raro T do SNP rs11924032 no gene SLC2A2 foi inversamente associado com a perda da TFGe ao logo do tempo (0,02%/ano vs 2,18%/ano para os pacientes portadores do genótipo GG; p=0,005), na coorte SURGENE. Este mesmo alelo foi inversamente associado com a incidência de IRCT nas coortes GENESIS/GENEDIAB (HR 0,53; IC95% 0,29 - 0,89; p=0,01). Os resultados observados para o gene SLC2A2 não forneceram fortes indícios para afirmarmos que este gene exerça um papel relevante no desenvolvimento da ND nos pacientes com DM tipo 1 nas coortes francesas estudadas. Em contrapartida, os SNPs nos genes que codificam as proteínas pró-oxidantes CYBA e CYBB e as proteínas antioxidantes GPX-4 e CAT foram capazes de modular o risco para doença renal em pacientes portadores de DM tipo 1, sendo que os SNPs presentes nos genes CYBB, GPX4 e CAT tiveram seus resultados replicados em coortes independentes, o que corrobora a importância destes genes e, consequentemente, do estresse oxidativo, na patogênese da ND / Diabetic nephropathy (DN) is a major cause of chronic nephropathy, with diabetes mellitus (DM) accounting for 44% of the prevalence of chronic kidney disease (CKD) in the world. The role of oxidative stress in the pathogenesis of DN is well established and genes belonging to pro- and antioxidant pathways are possible candidates to confer genetic susceptibility to this and other chronic complications. Besides oxidative stress, intracellular glucose transport mediated by specific transporters, also appears to influence DN and other complications. The aim of this study was to evaluate the association between DN and some single nucleotide polymorphisms (SNPs) present in genes encoding glucose transport proteins (GLUT2 [SLC2A2]), pro- (p22phox [CYBA] and NOX-2 [CYBB]) and antioxidants (glutathione peroxidase-4 [GPX4] and catalase [CAT]) proteins, in a Brazilian cohort [n= 453; 45.8% f patients with DN], and three French cohorts (SURGENE [n=340; 17.7% of patients with DN at baseline], GENEDIAB [n=313; 66.7% of patients with DN], and GENESIS [n=636; 49.7% of patients with DN]) of patients with type 1 DM. The SNPs were genotyped using the technique of real time polymerase chain reaction (PCR) and results expressed as odds ratio (OR) and hazard ratio (HR), with their respectively 95% confidence intervals (CI), determined by adjusted models of polytomic logistic regression and Cox proportional hazard regression, respectively. The albumin/creatinine ratio (ACR) or the urinary albumin excretion (UAE) rate were used to define the DN stages and the patients were classified according to the presence or absence of incipient DN (ACR 30 - 300 mg/g of creatinine or UAE 20 - 200 ug/min or 20 - 200 mg/L) and plasmatic creatinine < 1,7 mg/dL), established DN (ACR > 300 mg/g of creatinine or EUA > 200 ug/min or > 200 mg/L and plasmatic creatinine <1,7 mg/dL) or advanced DN (ACR >300 mg/g of creatinine or UAE > 200 ug/min or > 200 mg/L and plasmatic creatinine > 1,7 mg/dL or any renal replacement therapy). Associations for the estimated glomerular filtration rate (eGFR) were also evaluated. The rare allele A of the SNP rs6610650 in CYBB gene was associated with low values of eGFR in women in the Brazilian cohort and with the prevalence of established/advanced DN in women in the French cohort (OR 1.75, 95%CI 1.11 - 2.78, p=0.016). The rare allele T of the SNP rs713041 in GPX4 gene was inversely associated with the prevalence of established/advanced DN in men in the Brazilian cohort (OR 0.30, 95%CI 0.13 - 0.68, p=0.004) and with higher values of eGFR in men in the French cohort. The rare allele A of the SNP rs7947841 in CAT gene was associated with the prevalence of incipient DN (OR 2.79, 95%CI 1.21 - 6.24, p=0.01) and established/advanced DN (OR 5.72; 95%CI 1.62 - 22.03, p=0.007) as well as the incidence of renal events, defined as new cases of microalbuminuria or progression to a more severe stage during the follow-up study, in SURGENE cohort (HR 1.82, 95%CI 1.13 - 2.81, p=0.01). The same risk allele was associated with the prevalence of incipient DN (OR 3.13, 95%CI 1.42 - 7.24, p=0.004), the incidence of end-stage renal disease (ESRD) in the cohort GENEDIAB (HR 2.11, 95%CI 1.23 - 3.60, p=0.008) and with the prevalence of incipient DN (OR 2.16, 95%CI 1.14 - 4.10, p=0.02) and established/advanced DN (OR 2.71, 95%CI 1.38 - 5.42, p=0.004) in the Brazilian cohort. The rare T allele of the SNP rs9932581 in CYBA gene was inversely associated with the prevalence of established/advanced DN (OR: 0.60, 95%CI: 0.46 - .78, p=0.0001) and associated with lower values of eGFR in patients of GENESIS/GENEDIAB cohort. The same allele was inversely associated with the incidence of renal events and ESRD in SURGENE (HR 0.63, 95%CI 0.46 - 0.86, p=0.003) and GENESIS/GENEDIAB (HR 0.51, 95%CI 0.31 - 0.78, p=0.002) cohorts. However, these results were not replicated in the Brazilian cohort. The rare T allele of the SNP rs11924032 in SLC2A2 gene was inversely associated with the loss of eGFR during the follow-up (0.02%/year vs. 2.18%/year for patients with the GG genotype, p=0.005) in the SURGENE cohort. The same allele was inversely associated with the incidence of ESRD in the GENESIS/GENEDIAB cohorts (HR 0.53, 95%CI 0.29 - 0.89, p=0.01). The results observed for the SLC2A2 gene, in this study, did not provide strong evidence to state that this gene exerts a relevant role in the development of DN in patients with type 1 DM in the studied cohorts. However, SNPs in genes encoding the pro-oxidant proteins CYBA and CYBB, and the antioxidants proteins GPX-4 and CAT were able to modulate the risk of renal disease in patients with type 1 DM. The studied SNPs in CYBB, GPX4 and CAT genes had their results replicated in independent cohorts, which confirms the importance of these genes and, hence, of the oxidative stress in the pathogenesis of DN

Introduction: Physical activity (PA) is part of the Ministry of Health recommendations for control of diabetes mellitus (DM) and its complications. Objective: To evaluate the level of physical activity and the occurrence of diabetic peripheral neuropathy in elderly patients with type 2 DM. Methods: This is a transversal study with a sample chosen by convenience, equivalent to 11.8% of diabetics in Rosário do Catete - SE, correspondent of 49 individuals. Inclusion criteria: age ≥ 18 years and joined the Family Health Units as diabetes type 2. Exclusion criteria: inability to perform physical activity and cognitive impairment. Instruments used: International Physical Activity Questionnaire, Symptom Score and Neuropathy. Data collected in clinics and homes. Statistical analysis performed with the Student t test, Mann Whitney U and multivariate logistic regression by Stata version 13.0. Results: We selected 52 individuals with a mean age of 63 ± 12.3 years, categorized into Neuropathy (n = 29) and not Neuropathy (n = 23), as well as more active (n = 16) and less active (n = 36). We found that only 31% of individuals were more active, they had lower mean age and blood glucose levels as well as more time from diagnosis. The presence of diabetic neuropathy was statistically significant in those less active (p <0.01) such that the inverse (p <0.01). Conclusion: There wasn´t a satisfactory level of physical activity in 69% of the individuals and the prevalence of diabetic neuropathy was 56%. / Introdução: A atividade física (AF) faz parte das recomendações do Ministério da Saúde para o controle do Diabetes Mellitus (DM) e suas complicações. Objetivo: Avaliar o nível de atividade física e ocorrência de neuropatia diabética periférica em idosos com DM tipo 2. Casuística e Métodos: Trata-se de estudo transversal com amostra escolhida por conveniência, equivalente a 11.8% dos diabéticos de Rosário do Catete - SE, correspondente a 49 indivíduos. Critérios de inclusão: idade ≥ 18 anos e cadastro nas Unidades de Saúde da Família como diabéticos tipo 2. Critérios de exclusão: incapacidade de realizar atividade física e déficit cognitivo. Instrumentos utilizados: Questionário Internacional de Atividade Física, Escore de Sintomas e Comprometimento Neuropático. Dados coletados nos ambulatórios e residências. Análises estatísticas realizadas com os testes T Student, U de Mann Whitney e Regressão Logística Multivariada por meio da versão 13.0 Stata. Resultados: Foram selecionados 52 indivíduos, idade média igual a 63±12.3 anos, categorizados em neuropáticos (n=29) e não neuropáticos (n=23), bem como em mais ativos (n=16) e menos ativos (n=36). Verificou-se que apenas 31% dos indivíduos eram mais ativos, esses tinham idade média e glicemias menores, assim como maior tempo de diagnóstico. A presença da neuropatia diabética foi estatisticamente significante naqueles menos ativos (p<0,01) tal qual o inverso (p<0,01). Conclusão: Não foram encontrados parâmetros adequados do nível de atividade física em 69% da amostra e a neuropatia diabética apresentou prevalência de 56%.

INTRODUÇÃO: Diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é um fator de risco isolado para coronariopatia, principalmente quando associado à microalbuminúria (MA). Alterações estruturais e funcionais das lipoproteínas não são totalmente esclarecidas nesse contexto. OBJETIVO: Avaliar, em pacientes DM2, a influência da presença da MA e do tratamento com estatina ou insulina nas transferências para HDL (T) de lípides e no tamanho desta lipoproteína. MÉTODOS: Estudamos 33 pacientes DM2 e 34 controles pareados para idade. Uma nanoemulsão lipídica artificial radiomarcada com 3H-Triglicéride (TG) e 14C-Colesterol Livre (CL) ou 3H-Colesterol Éster (CE) e 14C-Fosfolípide (FL) foi incubada com plasma. A nanoemulsão e as lipoproteínas foram precipitadas, exceto a HDL, que teve sua radioatividade contada. O diâmetro da HDL foi mensurado por método de dispersão da luz. RESULTADOS: A TFL (%) foi maior no grupo com DM2 que no grupo controle (25,2±3,2 e 19,7±3,2 respectivamente; p<0,001), assim como a TCL (%): 9,1±2,7 e 6,3±1,5 respectivamente; p<0,001. O diagnóstico de MA não se associou às mudanças da propriedade de transferência. O uso da insulina associou-se à menor TFL(%): 23,5±2,1 contra 26,1±3,3; p=0,018. Já o uso da estatina associou-se à queda de todas: TCE(%): 3,5±0,9; TFL(%):23,8±2,0; TTG(%): 3,9±0,8; TCL(%):7,4±1,3 quando comparado ao grupo que não usava estatina (TCE(%):5,9±2,4; TFL(%):26,9±3,6; TTG(%):6,4±2,2; TCL(%):11,1±2,6). O tamanho de HDL foi semelhante em qualquer condição analisada. CONCLUSÕES: DM2 aumenta a transferência de lípides de superfície para HDL, enquanto o uso de estatina diminuiu todas as transferências. A presença de MA não se associou às alterações das transferências de lípides / INTRODUCTION: Type 2 diabetes mellitus (DM2) is an isolated risk factor for coronary artery disease, especially when associated to microalbuminuria (MA). Structural and functional alterations of lipoproteins are not well known in this context. OBJECTIVE: To evaluate, in DM2 patients, the influence both of MA and the treatment with statins or insulin on the lipids transfer to HDL (T) and on the size of this lipoprotein. METHODS: We studied 33 DM2 patients and 34 controls paired for age. An artificial lipidic nanoemulsion radio labeled with 3H-Triglyceride (TG) and 14C-Free Cholesterol (FC) or 3H-Cholesterol Ester (CE) and 14C-Phospholipid (PL) was incubated with plasma. The nanoemulsion and the lipoproteins were precipitated, except for HDL, that had its radioactivity measured. The HDL diameter was measured by laser light scattering method. RESULTS: The TPL (%) was greater in the DM2 group then in the control group (25,2±3,2 and 19,7±3,2 respectively; p<0,001), as well as TFC (%): 9,1±2,7 and 6,3±1,5 respectively; p<0,001. The MA did not affect the transfer. Insulinotherapy was associated with less TPL(%): 23,5±2,1 against 26,1±3,3; p=0,018, and the statin therapy with less transfer of all lipids: TCE(%): 3,5±0,9; TPL(%):23,8±2,0; TTG(%): 3,9±0,8; TFC(%):7,4±1,3 when compared to the group that did not use statin: TCE(%):5,9±2,4; TPL(%):26,9±3,6; TTG(%):6,4±2,2; TFC(%):11,1±2,6. The HDL size was about the same under all the circumstances analyzed. CONCLUSIONS: DM2 is associated with greater transfer of superficial lipids to HDL, while the statin usage was associated with a smaller transfer of all lipids. The MA diagnosis was not associated with any change in lipids transfer

Este estudo mostra como o rolamento do pé de pacientes com polineuropatia diabética pode ser melhorado com exercícios para pés e tornozelos, visando a recuperação muscular e articular comprometidos pela doença. Um ensaio clínico randomizado, paralelo, com um braço de crossover, e avaliador cego, foi conduzido. Cinquenta e cinco pacientes com polineuropatia diabética foram randomizados e alocados para o grupo controle (n=29) e grupo intervenção (n=26). A intervenção foi aplicada por 12 semanas, 2 vezes por semana, por 40 a 60 minutos cada sessão. As variáveis primárias foram definidas como as que descrevem o rolamento do pé: pressão plantar em seis regiões plantares de interesse. As variáveis secundárias foram a cinética e cinemática de tornozelo no plano sagital, e as medidas clínicas da função de pés e tornozelo (teste de função muscular manual, testes funcionais), de sinais e sintomas da polineuropatia diabética, exame físico dos pés e teste de confiança e equilíbrio em atividades da marcha. Os efeitos de tempo (baseline e 12 semanas), de grupo (controle e intervenção) e de interação foram calculados por meio de ANOVAs casewise 2 fatores, e para as comparações intragrupo do grupo intervenção (baseline, 12 semanas e 24 semanas) foram usadas ANOVAs para medidas repetidas. As variáveis não paramétricas foram comparadas entre grupos por meio de testes de Mann-Whitney e entre os tempos de intervenção por meio do teste de Wilcoxon. Adotou-se um ? de 5% para diferenças estatísticas e o coeficiente d de Cohen para descrição do tamanho do efeito da intervenção. Após 12 semanas de exercícios, observou-se mudanças positivas no rolamento do pé. Houve uma suavização do contato do calcanhar no apoio inicial, refletido pelo aumento do tempo do pico de pressão e da integral do pico de pressão. O médio-pé aumentou sua participação no rolamento observado pela diminuição da velocidade média do deslocamento do centro de pressão e aumento da integral do pico de pressão. O antepé lateral passou a realizar o apoio no solo antecipadamente em relação ao antepé medial, que previamente à intervenção aconteciam concomitantemente, e esse resultado foi evidenciado pela antecipação do tempo do pico de pressão em antepé lateral após a intervenção. A ação de hálux e dedos também aumentou (aumento de integral do pico de pressão e picos de pressão), em uma patologia marcada pela diminuição do contato do hálux e desenvolvimento de dedos em garra, que diminui o contato dos dedos com o solo. O grupo controle apresentou algumas pioras com relação à função muscular e parâmetros cinéticos e cinemáticos de tornozelo, enquanto que o grupo intervenção mostrou melhora na função de muitos grupos musculares, em testes funcionais e no pico de momento extensor na fase de aplainamento do pé. Apesar do protocolo de intervenção ter sido construído de modo a permitir que o paciente incorpore os exercícios na sua rotina diária, a aderência a este tipo de intervenção deve ser estudada, já que grande parte das variáveis retornaram ao baseline após o período de follow up. Ações preventivas são fundamentais para diminuir as complicações devastadoras da neuropatia diabética / This study shows how the foot rollover process during gait of patients with diabetic polyneuropathy can be improved with exercises for foot and ankle, aiming at the recovery of the muscles and joints affected by the disease. A clinical trial randomized, parallel, one arm of crossover, with blind assessment was conducted. Fifty-five patients with diabetic polineuropathy were randomly allocated to the control group (n = 29) and intervention group (n = 26). The intervention was applied for 12 weeks, twice a week, for 40 to 60 minutes per session. The primary variables were defined as those that describe the foot rollover: plantar pressure in 6 plantar areas of interest. The secondary variables were kinetic and kinematics of the ankle in the sagittal plane were calculated, and the clinical measures of foot and ankle function (manual muscle function testing, functional testing), signs and symptoms of diabetic polyneuropathy, physical examination of the feet and balance and confidence test in gait activities. The time effects (baseline and 12 weeks), group effects (control and intervention groups) and interaction effects were calculated using casewise two factos ANOVAs, and for intragroup comparisons of intervention group (baseline, 12 weeks and 24 weeks) it was used ANOVAs for repeated measures. The nonparametric variables were compared between groups using Mann-Whitney tests and between periods of assessment using Wilcoxon test. We adopted an ? of 5% for statistical differences and the Cohen\'s d coefficient for description of the effect size. After 12 weeks ofexercises, there were positive changes in the foot rollover process. There was a softening of heel contact in initial contact, reflected by the increase in time to peak pressure and the pressure time integral. The midfoot increased its participation observed by the decrease in speed of displacement of the center of pressure and increased pressure time integral. The lateral forefoot contact was earlier relative to the medial forefoot, that occurred at the same time before intervention, observed by the early time to peak pressure of lateral forefoot after the intervention. The participation of the hallux and toes also increased (increase of pressure time integral and peak pressure), in a pathology that is marked by decreased contact of the hallux and development of claw toes, which reduces contact of the toes with the ground. CG showed some worsening in relation to muscle function and kinematic and kinetic parameters of the ankle, while the IG showed improvement in the function of many muscles groups, functional tests and peak extensor moment during the forefoot contact. The intervention protocol was constructed to allow the patient to incorporate exercise into their daily routine, but adherence to treatment should be studied and motivational strategies need to be applied, since most of the variables returned to baseline after the follow up period (12 weeks after the intervention). Preventive actions are critical to reducing the devastating complications of diabetic neuropathy

A nefropatia diabética (ND) decorre da hiperglicemia crônica, de fatores de risco como a hipertensão arterial e a dislipidemia e de uma susceptibilidade genética já evidenciada em inúmeros estudos clínicos. Uma das características histológicas da ND é o acúmulo de proteínas de matriz extracelular no mesângio, para o qual contribuem várias vias bioquímicas. O GLUT-1, codificado pelo gene SLC2A1, é o principal transportador de glucose da célula mesangial e sua expressão está aumentada no glomérulo de animais diabéticos, o que constitui uma alça de feedback positivo pela qual a glicose extracelular aumentada estimula ainda mais sua própria captação, piorando a lesão mesangial. O GLUT-2, codificado pelo gene SLC2A2, é expresso nas células tubulares e nos podócitos e sua expressão também está aumentada na ND. A expressão deste transportador de glicose é regulada pelo fator de transcrição HNF-1. Participa, ainda, da lesão renal induzida pela hiperglicemia o fator de crescimento transformante - (TGF-), que exerce vários efeitos deletérios, tais como diminuir a atividade de metaloproteinases de matriz e promover fibrose renal. Esse fator de crescimento determina a ativação transcricional de genes-alvo, mas necessita de outros ativadores e co-ativadores da transcrição, tais como a proteína SMIF, codificada pelo gene DCP1A. Tendo em vista a participação das proteínas mencionadas acima na patogênese da ND, o presente estudo teve o objetivo de avaliar a associação de polimorfismos de um único nucleotídeo (SNPs) nos genes SLC2A1, SLC2A2, HNF1A, TGFB1 e DCP1A com a doença renal em portadores de diabetes mellitus tipo 1 (DM1). Um total de 449 pacientes (56,4% do sexo feminino, idade média de 36,0±11,0 anos) com mais de 10 anos de doença foram incluídos e classificados de acordo com o estágio de ND: (1) Ausência de ND: excreção urinária de albumina (EUA) normal (< 30 mg/24h ou < 20 g/min) e creatinina plasmática < 1,7 mg/dL sem tratamento anti-hipertensivo; (2) ND incipiente: microalbuminúria (EUA de 30 299 mg/24h ou 20 199 g/min) e creatinina plasmática < 1,7 mg/dL sem tratamento anti-hipertensivo e (3) ND Franca: macroalbuminúria (EUA > 300 mg/24h ou > 200 g/min) ou proteinúria ou tratamento para reposição renal. Também foram avaliadas as associações dos SNPs com o ritmo de filtração glomerular estimado (RFGe). Os SNPs foram genotipados pela metodologia de reação em cadeia da polimerase em tempo real, com o uso de sondas fluorescentes. As associações dos SNPs com a ND foram avaliadas por análise de regressão logística e os odds ratios (OR) e respectivos intervalos de confiança (IC) de 95% foram calculados após ajuste para possíveis confundidores, que foram incluídos como co-variáveis no modelo de regressão. Valores de P < 0.05 (bicaudal) foram considerados estatisticamente significantes. As seguintes associações foram observadas: (1) gene SLC2A1: genótipos CT+TT do SNP rs841848 conferiram risco para a ND incipiente na população global (OR 1,88; CI95% 1,06-3,34; P= 0,03) e nos pacientes do sexo masculino (OR 2,67; CI95% 1,13-6,35; P=0,0247) e para a ND franca (OR 2,70; CI95% 1,18-6,31; e P= 0,0197) apenas nos pacientes do sexo masculino; genótipos GA+AA do SNP rs1385129 conferiram risco para a ND franca na população do sexo masculino (OR 3,09; CI95% 1,34-7,25; P=0,0085); genótipos AT + TT do SNP rs3820589, conferiram proteção contra a ND incipiente na população global (OR 0,36; CI95% 0,16-0,78; P=0,0132) e na população do sexo feminino (OR 0,14; CI95% 0,02-0,52; P=0,0122). (2) gene SLC2A2: genótipos GA+GG do SNP rs5396 conferiram proteção contra ND franca nos pacientes do sexo masculino (OR 0,29; CI95% 0,12-0,69; P=0,0052); os genótipos AG+GG do SNP rs6800180 conferiram proteção contra a ND franca nos pacientes do sexo masculino (OR 0,16; CI95% 0,14-0,90; P=0,0324). (3) gene HNF1A: genótipos AC + CC do SNP rs1169288 conferiram risco para ND franca na população global (OR 2,23; CI95% 1,16-4,38; P=0,0175); genótipos CG+GG do SNP rs1169289 conferiram risco para ND franca na população global (OR 3,43; CI95% 1,61-7,73; P=0,002); (4) Gene TGFB1: genótipos CT + TT do SNP 1800468 conferiram risco para ND incipiente na população total (OR 2,99; CI95% 1,26-7,02; P 0,0116) e o alelo polimórfico T do SNP rs1800469 conferiu risco para um menor RFGe (p=0,0271). (5) gene DCP1A: o alelo polimórfico A do SNP rs11925433 também se associou com um menor RFGe (p=0,0075). Em conclusão, SNPs em genes que codificam as proteínas envolvidas na patogênese da ND GLUT-1, GLUT-2, HNF-1, TGF- e SMIF conferem susceptibilidade para essa complicação crônica nos portadores de DM1 avaliados no presente estudo / Diabetic nephropathy (DN) results from chronic hyperglycemia, risk factors such as hypertension and dyslipidemia as well as from genetic susceptibility, already demonstrated in numerous clinical studies. A histological feature of DN is the accumulation of extracellular matrix proteins in the mesangium after activation of multiple biochemical pathways. GLUT-1, encoded by gene SLC2A1, is the major glucose transporter in mesangial cell and its expression is increased in the glomeruli of diabetic animals, comprising a positive feedback loop whereby high extracellular glucose stimulates its own uptake and worsening mesangial injury. GLUT-2, encoded by SLC2A2 gene, is expressed in podocytes and tubular cells and its expression is also increased in DN. The expression of this glucose transporter is regulated by the transcription factor HNF-1. Transforming growth factor - (TGF-) also participates in renal injury induced by hyperglycemia, exerting several deleterious effects, such as to decrease the activity of matrix metalloproteinases and to promote renal fibrosis. This growth factor determines the transcriptional activation of target genes, but needs other activators and co-activators, such as the protein named SMIF, encoded by the gene DCP1A. Given the involvement of the aforementioned proteins in the pathogenesis of DN, the present study aimed to evaluate the association of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the genes SLC2A1, SLC2A2, HNF1A, TGFB1 e DCP1A with renal disease in patients with type 1 diabetes mellitus (T1DM). A total of 449 patients (56.4% female, mean age 36.0±11.0 years) with disease duration > 10 years were included and grouped according to DN stages: (1) absence of DN: normal urinary albumin excretion (UAE) (< 30 mg/24h or < 20 g/min) and plasmatic creatinine < 1.7 mg/dL without antihypertensive treatment; (2) incipient DN: microalbuminuria (UAE 30 299 mg/24h or 20 199 g/min) and plasmatic creatinine < 1.7 mg/dL without antihypertensive treatment and (3) overt DN: macroalbuminúria (UAE > 300 mg/24h or > 200 g/min) or proteinuria or renal replacement therapy. Associations of SNPs with estimated glomerular filtration rate (eGFR) were also evaluated. All SNPs were genotyped by real time polymerase chain reaction using fluorescent-labelled probes. Associations of the SNPs with DN were assessed by logistic regression analyses and odds ratios (OR) were calculated after adjustments for possible confounders included as covariables in the regressive model. P values <0.05 (two-tails) were considered significant. The following associations were observed: (1) SLC2A1: genotypes CT+TT from rs841848 conferred risk to incipient DN in the overall population (OR 1.88; 95%IC 1.06-3.34; P= 0.03) and in the male patients (OR 2.67; CI95% 1.13-6.35; P=0.0247) and to overt DN (OR 2.70; CI95% 1.18-6.31; e P= 0.0197) only in the male patients; genotypes GA+AA from rs1385129 conferred risk to overt DN in the male population (OR 3.09; CI95% 1.34-7.25; P=0.0085); genotypes AT + TT from rs3820589 conferred protection against incipient DN in the overall population (OR 0.36; CI95% 0.16-0.78; P=0.0132) and in the female population (OR 0.14; CI95% 0.02-0.52; P=0.0122). (2) SLC2A2: genotypes GA+GG from rs5396 conferred protection against overt DN in the male patients (OR 0.29; CI95% 0.12-0.69; P=0.0052); genotypes AG+GG from rs6800180 conferred protection against overt DN in the male patients (OR 0.16; CI95% 0.14-0.90; P=0.0324). (3) HNF1A: genotypes AC + CC from rs1169288 conferred risk to overt DN in the overall population (OR 2.23; CI95% 1.16-4.38; P=0.0175); genotypes CG+GG from rs1169289 conferred risk to overt DN in the overall population (OR 3.43; CI95% 1.61-7.73; P=0.002); (4) TGFB1: genotypes CT + TT from 1800468 conferred risk to incipient DN in the overall population (OR 2.99; CI95% 1.26-7.02; P=0.0116) and the polymorphic allele T from SNP rs1800469 conferred risk to a lower eGFR (p=0.0271). (5) DCP1A: the polymorphic allele A from SNP rs11925433 was also associated with a lower eGFR (p=0.0075). In conclusion, SNPs in the genes encoding proteins GLUT-1, GLUT-2, HNF-1, TGF- e SMIF, all involved in the pathogenesis of DN, conferred susceptibility to this chronic complication in the T1DM patients evaluated in the present study

A nefropatia diabética (ND) decorre da hiperglicemia crônica, de fatores de risco como a hipertensão arterial e a dislipidemia e de uma susceptibilidade genética já evidenciada em inúmeros estudos clínicos. Uma das características histológicas da ND é o acúmulo de proteínas de matriz extracelular no mesângio, para o qual contribuem várias vias bioquímicas. O GLUT-1, codificado pelo gene SLC2A1, é o principal transportador de glucose da célula mesangial e sua expressão está aumentada no glomérulo de animais diabéticos, o que constitui uma alça de feedback positivo pela qual a glicose extracelular aumentada estimula ainda mais sua própria captação, piorando a lesão mesangial. O GLUT-2, codificado pelo gene SLC2A2, é expresso nas células tubulares e nos podócitos e sua expressão também está aumentada na ND. A expressão deste transportador de glicose é regulada pelo fator de transcrição HNF-1. Participa, ainda, da lesão renal induzida pela hiperglicemia o fator de crescimento transformante - (TGF-), que exerce vários efeitos deletérios, tais como diminuir a atividade de metaloproteinases de matriz e promover fibrose renal. Esse fator de crescimento determina a ativação transcricional de genes-alvo, mas necessita de outros ativadores e co-ativadores da transcrição, tais como a proteína SMIF, codificada pelo gene DCP1A. Tendo em vista a participação das proteínas mencionadas acima na patogênese da ND, o presente estudo teve o objetivo de avaliar a associação de polimorfismos de um único nucleotídeo (SNPs) nos genes SLC2A1, SLC2A2, HNF1A, TGFB1 e DCP1A com a doença renal em portadores de diabetes mellitus tipo 1 (DM1). Um total de 449 pacientes (56,4% do sexo feminino, idade média de 36,0±11,0 anos) com mais de 10 anos de doença foram incluídos e classificados de acordo com o estágio de ND: (1) Ausência de ND: excreção urinária de albumina (EUA) normal (< 30 mg/24h ou < 20 g/min) e creatinina plasmática < 1,7 mg/dL sem tratamento anti-hipertensivo; (2) ND incipiente: microalbuminúria (EUA de 30 299 mg/24h ou 20 199 g/min) e creatinina plasmática < 1,7 mg/dL sem tratamento anti-hipertensivo e (3) ND Franca: macroalbuminúria (EUA > 300 mg/24h ou > 200 g/min) ou proteinúria ou tratamento para reposição renal. Também foram avaliadas as associações dos SNPs com o ritmo de filtração glomerular estimado (RFGe). Os SNPs foram genotipados pela metodologia de reação em cadeia da polimerase em tempo real, com o uso de sondas fluorescentes. As associações dos SNPs com a ND foram avaliadas por análise de regressão logística e os odds ratios (OR) e respectivos intervalos de confiança (IC) de 95% foram calculados após ajuste para possíveis confundidores, que foram incluídos como co-variáveis no modelo de regressão. Valores de P < 0.05 (bicaudal) foram considerados estatisticamente significantes. As seguintes associações foram observadas: (1) gene SLC2A1: genótipos CT+TT do SNP rs841848 conferiram risco para a ND incipiente na população global (OR 1,88; CI95% 1,06-3,34; P= 0,03) e nos pacientes do sexo masculino (OR 2,67; CI95% 1,13-6,35; P=0,0247) e para a ND franca (OR 2,70; CI95% 1,18-6,31; e P= 0,0197) apenas nos pacientes do sexo masculino; genótipos GA+AA do SNP rs1385129 conferiram risco para a ND franca na população do sexo masculino (OR 3,09; CI95% 1,34-7,25; P=0,0085); genótipos AT + TT do SNP rs3820589, conferiram proteção contra a ND incipiente na população global (OR 0,36; CI95% 0,16-0,78; P=0,0132) e na população do sexo feminino (OR 0,14; CI95% 0,02-0,52; P=0,0122). (2) gene SLC2A2: genótipos GA+GG do SNP rs5396 conferiram proteção contra ND franca nos pacientes do sexo masculino (OR 0,29; CI95% 0,12-0,69; P=0,0052); os genótipos AG+GG do SNP rs6800180 conferiram proteção contra a ND franca nos pacientes do sexo masculino (OR 0,16; CI95% 0,14-0,90; P=0,0324). (3) gene HNF1A: genótipos AC + CC do SNP rs1169288 conferiram risco para ND franca na população global (OR 2,23; CI95% 1,16-4,38; P=0,0175); genótipos CG+GG do SNP rs1169289 conferiram risco para ND franca na população global (OR 3,43; CI95% 1,61-7,73; P=0,002); (4) Gene TGFB1: genótipos CT + TT do SNP 1800468 conferiram risco para ND incipiente na população total (OR 2,99; CI95% 1,26-7,02; P 0,0116) e o alelo polimórfico T do SNP rs1800469 conferiu risco para um menor RFGe (p=0,0271). (5) gene DCP1A: o alelo polimórfico A do SNP rs11925433 também se associou com um menor RFGe (p=0,0075). Em conclusão, SNPs em genes que codificam as proteínas envolvidas na patogênese da ND GLUT-1, GLUT-2, HNF-1, TGF- e SMIF conferem susceptibilidade para essa complicação crônica nos portadores de DM1 avaliados no presente estudo / Diabetic nephropathy (DN) results from chronic hyperglycemia, risk factors such as hypertension and dyslipidemia as well as from genetic susceptibility, already demonstrated in numerous clinical studies. A histological feature of DN is the accumulation of extracellular matrix proteins in the mesangium after activation of multiple biochemical pathways. GLUT-1, encoded by gene SLC2A1, is the major glucose transporter in mesangial cell and its expression is increased in the glomeruli of diabetic animals, comprising a positive feedback loop whereby high extracellular glucose stimulates its own uptake and worsening mesangial injury. GLUT-2, encoded by SLC2A2 gene, is expressed in podocytes and tubular cells and its expression is also increased in DN. The expression of this glucose transporter is regulated by the transcription factor HNF-1. Transforming growth factor - (TGF-) also participates in renal injury induced by hyperglycemia, exerting several deleterious effects, such as to decrease the activity of matrix metalloproteinases and to promote renal fibrosis. This growth factor determines the transcriptional activation of target genes, but needs other activators and co-activators, such as the protein named SMIF, encoded by the gene DCP1A. Given the involvement of the aforementioned proteins in the pathogenesis of DN, the present study aimed to evaluate the association of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the genes SLC2A1, SLC2A2, HNF1A, TGFB1 e DCP1A with renal disease in patients with type 1 diabetes mellitus (T1DM). A total of 449 patients (56.4% female, mean age 36.0±11.0 years) with disease duration > 10 years were included and grouped according to DN stages: (1) absence of DN: normal urinary albumin excretion (UAE) (< 30 mg/24h or < 20 g/min) and plasmatic creatinine < 1.7 mg/dL without antihypertensive treatment; (2) incipient DN: microalbuminuria (UAE 30 299 mg/24h or 20 199 g/min) and plasmatic creatinine < 1.7 mg/dL without antihypertensive treatment and (3) overt DN: macroalbuminúria (UAE > 300 mg/24h or > 200 g/min) or proteinuria or renal replacement therapy. Associations of SNPs with estimated glomerular filtration rate (eGFR) were also evaluated. All SNPs were genotyped by real time polymerase chain reaction using fluorescent-labelled probes. Associations of the SNPs with DN were assessed by logistic regression analyses and odds ratios (OR) were calculated after adjustments for possible confounders included as covariables in the regressive model. P values <0.05 (two-tails) were considered significant. The following associations were observed: (1) SLC2A1: genotypes CT+TT from rs841848 conferred risk to incipient DN in the overall population (OR 1.88; 95%IC 1.06-3.34; P= 0.03) and in the male patients (OR 2.67; CI95% 1.13-6.35; P=0.0247) and to overt DN (OR 2.70; CI95% 1.18-6.31; e P= 0.0197) only in the male patients; genotypes GA+AA from rs1385129 conferred risk to overt DN in the male population (OR 3.09; CI95% 1.34-7.25; P=0.0085); genotypes AT + TT from rs3820589 conferred protection against incipient DN in the overall population (OR 0.36; CI95% 0.16-0.78; P=0.0132) and in the female population (OR 0.14; CI95% 0.02-0.52; P=0.0122). (2) SLC2A2: genotypes GA+GG from rs5396 conferred protection against overt DN in the male patients (OR 0.29; CI95% 0.12-0.69; P=0.0052); genotypes AG+GG from rs6800180 conferred protection against overt DN in the male patients (OR 0.16; CI95% 0.14-0.90; P=0.0324). (3) HNF1A: genotypes AC + CC from rs1169288 conferred risk to overt DN in the overall population (OR 2.23; CI95% 1.16-4.38; P=0.0175); genotypes CG+GG from rs1169289 conferred risk to overt DN in the overall population (OR 3.43; CI95% 1.61-7.73; P=0.002); (4) TGFB1: genotypes CT + TT from 1800468 conferred risk to incipient DN in the overall population (OR 2.99; CI95% 1.26-7.02; P=0.0116) and the polymorphic allele T from SNP rs1800469 conferred risk to a lower eGFR (p=0.0271). (5) DCP1A: the polymorphic allele A from SNP rs11925433 was also associated with a lower eGFR (p=0.0075). In conclusion, SNPs in the genes encoding proteins GLUT-1, GLUT-2, HNF-1, TGF- e SMIF, all involved in the pathogenesis of DN, conferred susceptibility to this chronic complication in the T1DM patients evaluated in the present study

Este estudo mostra como o rolamento do pé de pacientes com polineuropatia diabética pode ser melhorado com exercícios para pés e tornozelos, visando a recuperação muscular e articular comprometidos pela doença. Um ensaio clínico randomizado, paralelo, com um braço de crossover, e avaliador cego, foi conduzido. Cinquenta e cinco pacientes com polineuropatia diabética foram randomizados e alocados para o grupo controle (n=29) e grupo intervenção (n=26). A intervenção foi aplicada por 12 semanas, 2 vezes por semana, por 40 a 60 minutos cada sessão. As variáveis primárias foram definidas como as que descrevem o rolamento do pé: pressão plantar em seis regiões plantares de interesse. As variáveis secundárias foram a cinética e cinemática de tornozelo no plano sagital, e as medidas clínicas da função de pés e tornozelo (teste de função muscular manual, testes funcionais), de sinais e sintomas da polineuropatia diabética, exame físico dos pés e teste de confiança e equilíbrio em atividades da marcha. Os efeitos de tempo (baseline e 12 semanas), de grupo (controle e intervenção) e de interação foram calculados por meio de ANOVAs casewise 2 fatores, e para as comparações intragrupo do grupo intervenção (baseline, 12 semanas e 24 semanas) foram usadas ANOVAs para medidas repetidas. As variáveis não paramétricas foram comparadas entre grupos por meio de testes de Mann-Whitney e entre os tempos de intervenção por meio do teste de Wilcoxon. Adotou-se um ? de 5% para diferenças estatísticas e o coeficiente d de Cohen para descrição do tamanho do efeito da intervenção. Após 12 semanas de exercícios, observou-se mudanças positivas no rolamento do pé. Houve uma suavização do contato do calcanhar no apoio inicial, refletido pelo aumento do tempo do pico de pressão e da integral do pico de pressão. O médio-pé aumentou sua participação no rolamento observado pela diminuição da velocidade média do deslocamento do centro de pressão e aumento da integral do pico de pressão. O antepé lateral passou a realizar o apoio no solo antecipadamente em relação ao antepé medial, que previamente à intervenção aconteciam concomitantemente, e esse resultado foi evidenciado pela antecipação do tempo do pico de pressão em antepé lateral após a intervenção. A ação de hálux e dedos também aumentou (aumento de integral do pico de pressão e picos de pressão), em uma patologia marcada pela diminuição do contato do hálux e desenvolvimento de dedos em garra, que diminui o contato dos dedos com o solo. O grupo controle apresentou algumas pioras com relação à função muscular e parâmetros cinéticos e cinemáticos de tornozelo, enquanto que o grupo intervenção mostrou melhora na função de muitos grupos musculares, em testes funcionais e no pico de momento extensor na fase de aplainamento do pé. Apesar do protocolo de intervenção ter sido construído de modo a permitir que o paciente incorpore os exercícios na sua rotina diária, a aderência a este tipo de intervenção deve ser estudada, já que grande parte das variáveis retornaram ao baseline após o período de follow up. Ações preventivas são fundamentais para diminuir as complicações devastadoras da neuropatia diabética / This study shows how the foot rollover process during gait of patients with diabetic polyneuropathy can be improved with exercises for foot and ankle, aiming at the recovery of the muscles and joints affected by the disease. A clinical trial randomized, parallel, one arm of crossover, with blind assessment was conducted. Fifty-five patients with diabetic polineuropathy were randomly allocated to the control group (n = 29) and intervention group (n = 26). The intervention was applied for 12 weeks, twice a week, for 40 to 60 minutes per session. The primary variables were defined as those that describe the foot rollover: plantar pressure in 6 plantar areas of interest. The secondary variables were kinetic and kinematics of the ankle in the sagittal plane were calculated, and the clinical measures of foot and ankle function (manual muscle function testing, functional testing), signs and symptoms of diabetic polyneuropathy, physical examination of the feet and balance and confidence test in gait activities. The time effects (baseline and 12 weeks), group effects (control and intervention groups) and interaction effects were calculated using casewise two factos ANOVAs, and for intragroup comparisons of intervention group (baseline, 12 weeks and 24 weeks) it was used ANOVAs for repeated measures. The nonparametric variables were compared between groups using Mann-Whitney tests and between periods of assessment using Wilcoxon test. We adopted an ? of 5% for statistical differences and the Cohen\'s d coefficient for description of the effect size. After 12 weeks ofexercises, there were positive changes in the foot rollover process. There was a softening of heel contact in initial contact, reflected by the increase in time to peak pressure and the pressure time integral. The midfoot increased its participation observed by the decrease in speed of displacement of the center of pressure and increased pressure time integral. The lateral forefoot contact was earlier relative to the medial forefoot, that occurred at the same time before intervention, observed by the early time to peak pressure of lateral forefoot after the intervention. The participation of the hallux and toes also increased (increase of pressure time integral and peak pressure), in a pathology that is marked by decreased contact of the hallux and development of claw toes, which reduces contact of the toes with the ground. CG showed some worsening in relation to muscle function and kinematic and kinetic parameters of the ankle, while the IG showed improvement in the function of many muscles groups, functional tests and peak extensor moment during the forefoot contact. The intervention protocol was constructed to allow the patient to incorporate exercise into their daily routine, but adherence to treatment should be studied and motivational strategies need to be applied, since most of the variables returned to baseline after the follow up period (12 weeks after the intervention). Preventive actions are critical to reducing the devastating complications of diabetic neuropathy