La idea principal de esta tesis es describir en forma compacta los principios físicos involucrados en el cálculo de propiedades termodinámicas, por ejemplo la energía libre, en sistemas cuánticos a través del formalismo de las integrales de camino de Feynman aplicado a la Dinámica Molecular Ab Initio. Un método ampliamente usado en el estudio de propiedades electrónicas de sistemas condensados. Para este fin esta tesis consiste de cuatro capítulos: El primero trata los fundamentos de la dinámica molecular ab initio. La cual yace sobre la aproximación adiabática de Born-Oppenheimer. Se presenta la Teoría del Funcional de la Densidad como uno de los métodos optimizados para el cálculo de las fuerzas (de carácter electrónico) sobre los núcleos atómicos en el estado fundamental (T = 0). El segundo discute el formalismo de integrales de camino de Feynman. El cual abre la posibilidad de incluir efectos cuánticos a temperatura finita (T > 0). Se describe el isomorfismo clásico de la función de partición cuántica a través de las integrales de camino. Por último, discutimos la implementacion numérica de este formalismo y sus limitaciones. El tercero trata una de las limitaciones de la dinámica molecular ab initio: los llamados eventos raros. Se muestra como un tratamiento clásico del problema con ayuda de las integrales de camino consigue mejorar el muestreo de eventos y asi facilita el cálculo de la energía libre entre estados (meta)estables. En el cuarto se aplica el formalismo descrito en el capítulo anterior para la reconstrucción cuántica de la energía libre en el caso de la tranferencia de un protón en una molécula de malonaldehido. Por último, presentamos las conclusiones de esta tesis.

Magíster en Ciencias de la Ingeniería - Mención Química / Ingeniero Civil con Mención en Biotecnología / La industria biotecnológica precisa del uso de enzimas optimizadas, en particular, de termoestabiliad elevada ya que procesos industriales como la elaboración de biocombustibles de segunda generación requieren temperaturas de operación por sobre las temperaturas óptimas para la mayoría de las enzimas. El diseño de nuevas enzimas modificando enzimas ya existentes puede ser un proceso extensivo en términos experimentales y analíticos y no asegura necesariamente un grado determinado de mejora. En el presente trabajo se desarrolló una nueva herramienta para el mejoramiento de la termoestabilidad de enzimas con énfasis en dinámica molecular. Se diseñó un procedimiento para simular el comportamiento de la estructura de la proteína estudiada a tres diferentes temperaturas, 300, 350 y 400K. Se elaboró un nuevo índice de flexibilidad usando análisis de componentes principales, el valor if, que a partir de la simulación, permite determinar las regiones más flexibles y candidatas a ser rigidizadas para mejorar la termoestabilidad. Las estructuras de las variantes diseñadas a partir de lo anterior se simularon para evaluar su grado de mejora en términos de la flexibilidad y compactación. El procedimiento se validó mediante su aplicación a las estructuras de las enzimas Cel7A de Talaromyces emersonii y Cel7B de Melanocarpus albomyces. Se recuperaron regiones identificadas en otro estudio como flexibles y se encontraron nuevas regiones para ser rigidizadas. De la aplicación del procedimiento a la enzima Cel72 se obtuvieron 3 nuevas enzimas de las cuales dos mostraron reducir la compactación respecto de la nativa y una mostró reducir la flexibilidad de la estructura. Se diseñó una estrategia para mejorar la termoestabiliad de enzimas, fue posible identificar regiones flexibles y se vieron cambios en la flexibilidad y compactación de variantes respecto de sus enzimas nativas. El procedimiento aquí descrito tiene el potencial de ser una herramienta rápida y de bajo costo, sin embargo, se requerirá de ensayos de termoestabilidad de las enzimas aquí propuestas para validar experimentalmente el procedimiento.

Con las nuevas tecnologías en fisión y fusión nuclear, aparecen requerimientos crecientes de nuevos materiales que soporten las condiciones extremas de temperatura y radiación en reactores de última generación. Estudios recientes muestran que algunos materiales nanoestructurados presentan un comportamiento de ``auto-sanación'' en donde el daño producido por la radiación es parcialmente eliminado, en comparación al material masivo. A escala microscópica el daño radiativo puede verse como el advenimiento de partículas (neutrones) sobre el material, induciendo la creación de defectos en la red cristalina, que con el paso del tiempo, permiten el desarrollo de daño macroscópico en el material, reduciendo su vida útil. El proceso de daño radiativo comienza a escala microscópica con el choque de un neutrón con un átomo de la red, al cual le confiere parte de su energía, iniciando una cascada de desplazamientos en que átomos son sacados, mediante choques, de sus posiciones de equilibrio, generando sucesivas oleadas de defectos puntuales o pares de Frenkel, que luego se recombinan para dar lugar a una cantidad de defectos que permanecen en el material. Este estudio pretende caracterizar el daño radiativo a escala microscópica para niobio nanoestructurado, para complementarse luego por estudios a escalas mayores como parte de una investigación multiescala. Es de gran interés, por otro lado, comprender cómo influye el borde de grano en la recombinación de defectos y caracterizar este nuevo material respecto de su respuesta al daño por radiación. El estudio consiste por tanto, en la simulación numérica mediante el método de la dinámica molecular clásica, que simula mediante dinámica clásica la evolución a nivel atómico de la red policristalina de granos en nanoscópicos (cristal nanoestructurado). Para simular el impacto de un neutrón se otorga una energía de 10 keV a un átomo central en una celda cúbica de niobio nanoestructurado de alrededor de 24 nm de lado. Se caracteriza entonces la producción de defectos y se presta especial énfasis en comprender la dinámica del borde de grano, cuyo aporte al proceso de reducción de daño ha sido poco estudiado. El material estudiado presenta una evolución característica, ya observada para el daño radiativo en estudios previos para otros materiales, con fases claras de generación y recombinación de defectos para finalizar con un remanente de cerca de 491 defectos. Asimismo, se caracteriza la dinámica del borde de grano, que se mantiene dinámico potenciando la recombinación, mediante mecanismos de absorción de defectos y emisión de átomos, notando que se absorben átomos de energía alta y se emiten átomos con energías menores. Además se observa que el borde de grano finalmente pierde átomos, manifestando un deterioro del borde de grano mismo en el proceso. Finalmente se observa que el borde de grano intenta contener el daño de la radiación.

El presente trabajo de tesis apunta a estudiar, mediante si-mulaciones de dinámica molecular, la conexión entre estruc-tura y dinámica en los sistemas complejos. Particularmente, nos concentraremos en sistemas muy diversos como los sis-temas vítreos, el agua sobreenfriada y el agua de hidratación, siempre con énfasis en la relación existente entre la estruc-tura microscópica y la dinámica compleja de los mismos. Este trabajo de tesis esta estructurado de la misma forma en que se fue desarrollando el trabajo de investigación, es por es que esperamos que para el lector sea igual de natural el tránsito por los distintos capítulos de esta tesis. En el capítulo 2 abor-daremos un modelo de Lennard-Jones de un líquido formador de vidrio arquetípico, donde presentaremos al lector una serie de conceptos relacionados con la dinámica compleja [1] y las heterogeneidades dinámicas [2] de los sistemas vítreos en ge-neral. Además, presentaremos algunas herramientas sumamen-te útiles (como la matriz de distancia [3,4] y el método iso-configuracional [5]) que serán de relevancia para los capítulos posteriores. En cuanto al trabajo de investigación en sí, pre-sentaremos los resultados referentes al análisis de las partícu-las de acuerdo a su propensión dinámica [5,6] y su direccio-nalidad [7], donde observaremos su distribución espacial en el sistema y estudiaremos la participación que tienen estas partí-culas en los eventos denominados d-clusters [8], los cuales resultan responsables de la relajación estructural del sistema. En el capítulo 3 presentaremos un sistema de agua sobreen-friada, cuyo comportamiento demostraremos que se enmarca dentro del cuadro expuesto en el capítulo 2, lo que nos habla de la generalidad que posee la dinámica de relajación vítrea [9]. Además bosquejaremos la hipótesis de una transición líqui-do-líquido en el agua sobreenfriada [10], la cual está soporta-da por distintas evidencias que mostraremos. Asimismo, descri-biremos algunos parámetros estructurales útiles a la hora de cuantificar la estructuración del agua, y finalmente en la sección de resultados veremos aplicados los conceptos del capítulo 2 respecto a la distribución espacial de las partículas con distinta propensión dinámica en la vinculación entre la es-tructura y la dinámica del sistema. Este vínculo entre la es-tructura y la dinámica en sistemas vítreos no es un tema tri-vial y ha resultado bastante elusivo, al punto de haber sido considerado un hecho de fe en un review influyente en el campo [11]. Es por que denotamos la importancia del hallazgo de un vínculo entre estructura y dinámica. La existencia de evidencias que indican que el agua de hidratación presentaría una menor densidad local y resultaría más lenta que el bulk [12, 87-94], con ciertas reminiscencias al comportamiento ví-treo, nos indican que los resultado del capítulo 3 serán de gran utilidad en el estudio del comportamiento del agua de hidratación y/o (nano)confinada. Es por ello que en el capítulo 4 analizaremos el agua de hidratación de distintas superficies hidrofóbicas (grafeno, nanotubos de carbono y fullerenos) vin-culando los hallazgos del capítulo 3 respecto de la dinámica lenta del agua sobreenfriada al agua superficial de hidratación Mostraremos como estas superficies simples desde lo geomé-trico y desde la química nos permiten sentar una base que uti-lizaremos para el abordaje del agua de hidratación de otros sistemas más complejos como las proteínas. En los resultados mostraremos el análisis estructural y dinámico de la capa de hidratación, en comparación con el agua del seno del sistema, y mostraremos como la relación estructura dinámica prevalece en estos sistemas. Finalmente en el capítulo 5 analizaremos el agua de hidratación alrededor del grafeno y de una proteína, intentando identificar cuál es la influencia que tiene la geome-tría en la estructuración del agua superficial. Además estudia-remos la denominada transición vítrea en proteínas hidrata-das [13] evidenciando que el fenómeno se debe al agua que esclaviza conformacionalmente a la proteína y que sufre lo que parece ser una transición líquido-liquido [10], hipótesis que presentamos en el capítulo 3. Cabe mencionar que este trabajo de tesis generó un total de 6 publicaciones en revis-tas internacionales [13], una de los cuales se encuentra en proceso de publicación y otra recién ha sido enviada a los editores. También merced a este trabajo de tesis se realizaron distintas participaciones en congresos entre los que se desta-can las reuniones TREFEMAC (Taller Regional de Física Esta-dística y Aplicaciones a la Materia Condensada), los Congre-sos Argentinos de Fisicoquímica y Química Inorgánica y los Congresos de la Asociación de Física Argentina (AFA), asi como participación en el PASI (Panamerican Advanced Studies Institute) NanoBio 2010 y en el congreso 6th International Discussion Meeting on Relaxations in Complex Systems (Roma, 2009). / This thesis is aimed at studying, by means of molecular dy-namics simulations, the link between structure and dynamics in complex systems. Particularly, we shall focus on a variety of systems, like glassy systems, supercooled water and hy-dration water, always making emphasis on the relationship between microscopic structure and complex dynamics. The organization of this thesis follows essentially the same order in which our research work was carried out. Thus, we expect the reader to find this sequence equally natural. In Chapter 2 we shall consider a Lennard-Jones system, an archetypical model of glass-forming liquid, and we shall present the reader an overview of general concepts related to complex dynamics [1] and dynamical heterogeneities[2] in glassy systems. We shall also introduce some useful tools (such as the distance matrix [3,4] and the isoconfigurational method [5]) that will be relevant for the studies presented in later chapters. In which concerns our research work , we shall present the re-sults of the analysis of the particles according to their dyna-mical propensity [5,6] and directionality [7], determining their spatial distribution in the system and studying their partici-pation in the events known as d-clusters [8] which are res-ponsible for the structural relaxation of the system.In Chapter 3 we will introduce a supercooled water system whose beha-vior will be shown to conform to the framework expounded in Chapter 2, thus evidencing the generality of glassy relaxation [9]. We will also outline the hypothesis of a liquid-liquid transi-tion in supercooled water [10] which, as will be shown, is supported by several evidences. We shall also describe some structural parameters useful for quantifying the structure of the water molecules and finally we will apply the concepts of Chapter 2 regarding the spatial distribution of particles with different dynamic propensity to the relationship between structure and dynamics in this system. Far from being a trivial issue, the existence of a causal link between structure and dynamics in glassy systems has been regarded as an article of faith in an influential review within this field [11] since its finding has remained elusive for long times. Hence, we wish to note the importance of the results of this section. The exis-tence of evidences indicating that hydration water presents a lower local density and would be slower than the "bulk" [12] (thus reminiscent of glassy behavior) makes the results of Chapter 3 useful for the study of the behavior of hydration and / or (nano) confined water. For this we will analyze the hydration water of different hydrophobic surfaces (graphene, carbon nanotubes and fullerenes) linking the findings of Chap-ter 3 on the slow dynamics of supercooled water to the beha-vior of surface hydration water. We will show that these simple (both from the geometric and from the chemical view-points) surfaces can provide a basis for the study of hydra-tion water in more complex systems like proteins. Our results will determine the structural and dynamical behavior of the hydration shell as compared with bulk water and will make evi-dent the prevailing role of the relationship between structure and dynamics in this system. Finally, Chapter 5 will analyze the hydration water both around graphene and a protein, trying to identify the influence of geometry on the structure of vicinal hydration water. We will also study the so-called glass transition of hydrated proteins [13] showing that the phenomenon is in fact due to the behavior of water which enslaves the conformation of the protein and suffers what appears to be a liquid-liquid transition [10] (a hypothesis presented in Chapter 3). This thesis generated 6 publications in international journals [13], one of which is in press and another one has just been sent for publication. Some of these results have also been presented in different scientific mee-tings like TREFEMAC (Regional Workshop on Statistical Physics and Applications to Condensed Matter), the Argentine Con-gress of Physical Chemistry and Inorganic Chemistry and the Congress of the Argentinian Physical Association (AFA), as well as the PASI (Panamerican Advanced Studies Institute) NanoBio 2010 and the 6th International Discussion Meeting on Relaxations in Complex Systems (Rome, 2009).

En el presente trabajo de tesis se estudió utilizando el formalismo de la Dinámica Molecular al sistema de metasilicato de litio (Li2SiO3) -considerado como un vidrio paradigmático- para intentar identificar y comprender los mecanismos elementales involucrados en el fenómeno de transporte de carga. Este sistema puede suponerse constituido por dos subsistemas con comportamientos dinámicos marcadamente diferenciables: uno muy móvil formado por los cationes de litio y otro, muy poco móvil, dado por su matriz v´ıtrea (en este caso, formada por los átomos de ox´ıgeno y de silicio). La co-existencia de estos dos subsistemas dinámicos permitió abordar temáticas de gran interés en la física de los vidrios. Por un lado, focalizando el estudio en el comportamiento de los iones móviles, se analizaron las componentes elementales de la dinámica de estos iones. A su vez, mediante la incorporación de óxido de potasio (que da lugar a la existencia simultánea de dos iones móviles: Li y K) permiti´o indagar en las características dinámicas de esta mezcla de iones móviles, en busca de aportar elementos para una mayor comprensi´on del denominado Efecto Alcalino Mixto. Por otra parte, mediante el estudio en el comportamiento de la matriz vítrea (constituida por tetraedros de SiO4), se analizó la naturaleza de los fen´omenos de relajación microscópicos que ocurren en el sistema. Concretamente, en colaboración con el grupo del Dr. Daniel Stariolo en el laboratorio de Sistemas Complejos del Instituto de Física de la Universidad Federal do Rio Grande do Sul, se analizaron las particularidades orientacionales de las unidades tetraédricas que conforman la matriz vítrea. Esto permitió describir el sistema en términos de dos temperaturas características: la Tg, temperatura de transición vítrea; y la Tc, temperatura de referencia en el contexto descripto por la teoría de Mode-Coupling. Por último, se abordó la hipótesis de la pérdida de ergodicidad en el sistema vítreo cuando la temperatura del mismo se aproxima a su Tg. De las evidencias dinámicas observadas, surgió el pragmatismo de esta hipótesis con respecto a la “ventana de tiempo” en la cual el sistema es observado. / In this thesis was studied using the formalism of Molecular Dynamics a lithium metasilicate (Li2SiO3) -considered as a paradigmatic glass- in order to identify and understand the basic mechanisms involved in the charge transport phenomena. This system can be assumed to consists of two subsystems with markedly distinguishable dynamic behaviors: one very mobile formed by lithium cations, and other very immobile, the glassy matrix (in this case, formed by the oxygen and silicon atoms). The co-existence of these two dynamic subsystems allowed to address topics of great interest in the physics of glasses. On one hand, focusing the study on the behavior of mobile ions, the elementary components of the dynamics of these ions were analyzed. Additionally, by the incorporating potassium oxide (resulting in the simultaneous existence of two mobile ions: Li and K) allowed to investigate the dynamic properties of this mixture of mobile ions, in search to provide elements for a better understanding the so-called Mixed Alkali Effect. On the other hand, by studying the behavior of the glassy matrix (consisting of SiO4 tetrahedra), the nature of microscopic relaxation phenomena occurring in the system was analyzed. Specifically, in collaboration with the group of Dr. Daniel Stariolo in Complex Systems Laboratory of the Institute of Physics of the Federal University of Rio Grande do Sul, we studied the orientational behavior of tetrahedral units within the glass matrix. This permitted to describe the system in terms of two characteristic temperatures: Tg, glass transition temperature; and Tc, reference temperature in the context of the Mode-Coupling Theory (MCT). Finally, was addressed the hypothesis of ergodicity loss of the vitreous systems when the temperature of them approaches to its Tg. By the evidence in the dynamic behaviour of this system, it emerged the pragmatism of this hypothesis regarding to the “time window” in which the system is observed.

Las proteínas que unen ácidos grasos o FABPs (Fatty Acid Binding Proteins), componen una familia de proteínas citosólicas ubicuas, de aproximadamente 15 KD de peso molecular, con una estructura terciaria altamente conservada en toda la familia. En todos los casos, la estructura terciaria se compone de láminas beta antiparalelas empaquetadas formando un barril beta elipsoide y dos segmentos alfa-helicoidales cortos que formarían parte de un pequeño portal en uno de los extremos del barril. Es de destacar que, a pesar de la gran similitud de su estructura terciaria, la estructura primaria de FABPs de distintos tejidos no presenta una semejanza comparable. Las FABPs son capaces de unir ácidos grasos transportándolos desde y hacia las membranas celulares dentro de una cavidad hidrofóbica formada por el barril beta antes mencionado. Sin embargo, experiencias empíricas han evidenciado que existen diferencias en los mecanismos por los cuales desarrollan su labor. Por un lado, un grupo de estas proteínas interactuarían con las membranas celulares colisionando con las mismas para transferir sus ligandos, mientras que otras lo harían por una difusión acuosa del ligando. No obstante, publicaciones recientes proponen que la transferencia por difusión implicaría un contacto directo con la membrana, aunque con una conformación distinta y sin penetración en la bicapa lipídica. Los distintos mecanismos propuestos para la transferencia de ligandos desde la proteína hacia las membranas han resultado en la división teórica de la familia FABP en los grupos colisionales y difusionales. Distintos trabajos experimentales han demostrado que el dominio α-helicoidal de IFABP (perteneciente al grupo colisional) y LFABP (difusional) desempeña un rol crítico en la determinación del mecanismo de transferencia de los ácidos grasos, aún cuando la composición de las hélices es muy distinta. Tomando como base estas diferencias estructurales, de unión y de cinética de transferencia del ligando, se ha propuesto que las FABPs colisionales y difusionales tendrían funciones diferentes, tal vez contribuyendo al transporte diferencial y compartimentación de los lípidos. Si bien los mecanismos propuestos fueron y son intensamente estudiados, no se ha propuesto aún una diferencia estructural de estas proteínas que explique acabadamente la existencia de los mismos. En la presente tesis, utilizando diferentes técnicas de la biología computacional, se estudiaron distintos aspectos de la interacción de FABP con membrana con el objetivo de describir los distintos mecanismos. Las técnicas utilizadas permitieron el estudio estructural de FABP, la comprobación de la influencia de la energía electrostática en la interacción, la importancia de residuos conservados y la descripción de la dinámica del sistema. Del estudio estructural de las FABPs de mamíferos, se desprende la existencia de residuos de carga neta distinta de cero, conservados en polos opuestos de las proteínas. Los resultados señalan la conservación del signo de la carga en regiones determinadas para FABPs con igual mecanismo de interacción descripto. El análisis electrostático determinó que es esta energía la que dirige la interacción. Se confirmó además, que los aminoácidos cargados altamente conservados poseen un rol fundamental en la selección del mecanismo, ya que su mutación por residuos de carga opuesta resulta en una inversión del perfil electrostático. La dinámica de los mecanismos señala nuevamente a los residuos cargados conservados como los primeros en tomar contacto con la membrana durante la interacción, confirmando nuevamente los resultados de los estudios estructurales. En suma, los resultados obtenidos permitieron generar un modelo computacional que explica en detalle la existencia de los mecanismos colisional y difusional para FABPs de mamíferos. / Fatty Acid Binding Proteins (FABP) are a huge family of ubiquitous citosolic proteins of 15 KD of molecular weigth, with a highly conserved tertiary structure. In all cases, tertiary structure is composed by antiparallel beta strands that form an elliptic barrel and two alpha helices on one end of the barrel, forming a putative gate. It is a significant fact that, in spite of highly conserved tertiary structure, FABPs from different tissues have no primary structure similarity. FABPs are able to bind fatty acids and to carry them from and to cellular membranes into a hydrophobic cavity in their beta barrel. Nevertheless, empirical evidence suggests that FABP-membrane interaction takes place through two different mechanisms. On one hand, some FABPs interact with membrane by a collisional mechanism, while other group interacts by aquous diffusion of ligand. However, recent bibliography suggests that diffusional mechanism also implies a direct contact with the membrane but without penetration of lipid bilayer. Proposed mechanisms have resulted in theoretical segregation of FABPs in collisional or diffusional groups. Several empirical researches have shown that despite of being structurally different, alpha helices have a critical rol in mechanism selection for both groups. Considering structural, ligand binding and ligand kinetic transfer differences, it has been proposed that collisional and diffusional FABPs may have different functions, contributing with lipid compartmentalization and lipid differential transport. Although both mechanisms have been and are still deeply studied, a detailed explanation of the relationship between structural differences and different mechanisms is still missing. Different computational biology techniques were used in this thesis in order to describe distinct aspects of FABP-membrane interaction. Employed techniques allowed structural analysis of FABP, the study of electrostatic as driving force of FABP-membrane interaction and the description of the system dynamic. Mammals FABP structural analysis shows that highly conserved charged residues are found in defined regions. Charge sign conservation in defined regions is equal for same mechanism FABPs. Electrostatics analysis pointed this very energy as driving force for the interaction. The relevance of the highly conserved charged amino acid for mechanism selection was confirmed. Reverse mutation of them caused inversion in the electrostatic interaction landscape. Molecular Dynamics results pointed to conserved residues as the first residues to contact lipid bilayer, in this way, structural results were confirmed. In summary, obtained results allowed the generation of a computational model that explains in detail the existence colisional and difusional mechanisms for mammals FABP.

En la industria petroquímica, olefinas como el etileno y propileno son materias primas muy importantes en la producción de polímeros tales como polietileno, polipropileno, estireno, etil benceno, dicloruro de etileno e isopropanol. La obtención de dichas olefinas se lleva a cabo por procesos de destilación que consumen enormes cantidades de energía, así como el diseño y utilización de equipos muy costosos. Una situación similar se da en procesos de rectificación y secado de gas natural, donde la separación de especies como CO2 y H20 consume una gran cantidad de recursos energéticos. Alternativas a los métodos de separación convencionales involucran el uso de tamices moleculares, membranas porosas o la utilización de líquidos iónicos para extracción reactiva. La tecnología posiblemente más prometedora envuelve el uso de tamices moleculares, debido al alto grado de desarrollo en las técnicas de síntesis, especialmente en el campo de las zeolitas, que han permitido una ingeniería cada vez mas detallada de materiales con carácterísticas químicas y topológicas bien definidas. El punto central del presente trabajo involucra la utilización de técnicas computacionales, especialmente en técnicas basadas en campos de fuerza, para lograr un entendimiento mas profundo de los fenómenos de transferencia de masa y energía que se dan en sistemas de tipo adsorbente-adsorbato. Zeolitas con poros conectados por ventanas compuestas de 8 unidades tetraédricas de SiO4, han sido reconocidas por su potencial para llevara cabo procesos de separación cinética de manera eficiente. Un parámetro muy importante que refleja el nivel de influencia del confinamiento ejercido por el material nanoporoso en la dinámica de especies adsorbidas es la "difusividad". La difusividad de las especies adsorbidas puede ser utilizada como parámetro de referencia para llevar a cabo la selección de materiales con potencial para llevar a cabo separaciones cinéticas. Este tipo de separaciones está / Combariza Montañez, AF. (2011). Difusión Selectiva de Hidrocarburos en Zeolitas de Poro Pequeño a Partir de Técnicas de Simulación Molecular [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/14012

Doctor en Química / El trabajo a continuación explora el proceso de asociación de moléculas anfifílicas no iónicas en solventes apolares y el efecto ligante del agua en este proceso de asociación. En específico, se han estudiado tres moléculas anfifílicas en distintos sistemas: el primero de ellos está compuesto por n-hexanol en ciclohexano, el segundo se compone del surfactante Triton X-100 (TX-100) en ciclohexano / hexanol y finalmente el tercer sistema está compuesto por el copolímero dibloque de poli(óxido de etileno)43-b-poli(ε-caprolactona)14 (PEO43-b-PCL14) en ciclohexanona. Tanto TX-100 como PEO43-b-PCL14 presentan en común la unidad hidrofílica, poli(óxido de etileno). Estos dos sistemas se han estudiado en presencia de cantidades variables de agua. El ensamble del primer sistema se ha estudiado, además, en función de la concentración de n-hexanol. Los estudios de agregación se han hecho empleando resonancia magnética nuclear de protones (1 H-RMN). Se ha observado una fuerte dependencia en la concentración de agua para provocar la agregación de los anfifilos estudiados. Se han estudiado los desplazamientos químicos, constantes de difusión y tiempos de relajación de los componentes presentes en las soluciones señaladas. El uso de las sondas ácido 1anilinonaftaleno-8 sulfónico (ANS) y azul de metileno (MB) ha permitido contrastar los resultados obtenidos mediante 1 H-RMN, junto con caracterizar la polaridad del entorno en el cual se encuentra disuelta la sonda. Además, se ha estudiado el proceso de agregación de estos anfifilos en presencia de Ca+2, debido a que este catión forma complejos con poli(óxido de etileno). Se ha observado que el agua, presente en forma de traza en las soluciones de anfifilo en solvente apolar, actúa como un agente cohesivo que ayuda a la agregación de las moléculas mediante la formación de redes de puentes de hidrógeno, en la que el agua se encuentra en un estado altamente estructurado. La estructuración de las moléculas de agua se ve afectada por la presencia de nuevas especies como iones y polielectrólitos. La estructuración del agua en un medio apolar puede dar lugar a ensamblajes moleculares entre moléculas e iones hidrofílicos con nanoestructura definida, proyectables en un abanico de aplicaciones.

El estudio de la unión de un ligando con un receptor es de particular relevancia en el desarrollo de fármacos, donde se persigue encontrar un ligando con elevada afinidad hacia un determinado receptor. El ligando se une al receptor en el denominado “sitio de unión”. El proceso de unión puede dividirse en 2 etapas: i) difusión del ligando a través del receptor hasta el sitio de unión, y ii) la selección de aquella conformación (bioactiva) que cumple con las características geométricas y fisicoquímicas que le permiten unirse al receptor. En la presente memoria se ha estudiado la difusión molecular del ligando a través de la matriz proteica hasta el sitio de unión, así como la selección de la conformación bioactiva implicada en el reconocimiento ligando-receptor. En la primera parte se ha desarrollado una metodología Multinivel que proporciona un método eficiente para la exploración conformacional de moléculas tipo fármaco, permitiendo identificar estructuras estables y su población relativa. Hace uso de una exploración conformacional a nivel RM1 y posterior refinamiento a nivel más robusto de teoría: B3LYP y MP2. Se consigue así un buen balance costo/calidad para la estimación precisa de la población relativa de los confórmeros relevantes. Para compuestos en solución se utiliza la metodología de solvente continuo MST. Esto hace necesario derivar una nueva versión parametrizada del modelo MST para el hamiltoniano RM1. El modelo parametrizado ha probado proveer estimaciones precisas de la energía de solvatación para compuestos neutros. El tratamiento de compuestos iónicos es más delicado, dado que existe una dependencia fuerte entre el factor de escalado utilizado para modular la frontera electrostática entre el solvente y el soluto y el grupo ionizable. El uso de un factor de escalado adaptado al entorno químico provee una estrategia computacional viable para obtener estimaciones precisas de la energía de solvatación para compuestos cargados. Los resultados obtenidos para la histamina neutra son alentadores considerando la complejidad conformacional y tautomérica que presenta y coinciden con la mayoría de los estudios previos. En la segunda parte, se ha estudiado el impacto de las distorsiones de la planaridad del grupo hemo en la afinidad por O(2). Se halló que éstas pueden modular la afinidad de una globina por ligandos bimoleculares. Las distorsiones resultan en una disminución de la afinidad por O(2).con excepción del modo breathing, que implica la compresión-expansión del grupo hemo en el plano. El “breathing” positivo del hemo de la protoglobina “Methanosarcina Acetivorans” (MaPgb) podría contribuir a la alta afinidad por O(2) reportada dado que no presenta efecto distal, habitualmente responsable de la alta afinidad hallada en otras globinas. Por otra parte, la accesibilidad del ligando a esta proteína se logra a través de un sistema de túneles novedoso definido entre las hélices G y B (túnel 1) y B y E (túnel 2). El túnel 2, a diferencia del 1, está siempre abierto. Phe(145)G8 se halla en 2 conformaciones: abierta y cerrada, que regula la migración de ligandos a través del 1. La dimerización y la presencia de ligando unido al hemo facilitan la apertura del 1. La presencia del ligando unido al hemo es detectada por Phe(93)E11, y transmitida a Phe(145)G8 a través del cambio de las hélices B y E. Esto proporciona una explicación a los estudios cinéticos de Cristiano Viappiani. Cabe pensar que las conformaciones de ligación lenta y rápida reflejan la apertura del túnel 1 cuando se ha fijado un primer ligando en el grupo hemo. MaPgb podría participar en un proceso bimolecular, donde la entrada de un ligando facilitara de un segundo. / The study of ligand-receptor interaction is relevant to drug design. In this work we have studied: ligand diffusion through the receptor to the active site and selection of the bioactive conformation implied in ligand-receptor recognition In the first part we have developed a Multilevel methodology to efficiently explore the conformational space of drug-like molecules. It is based on a conformational search at a RM1 level and a “a posteriori” refinement with B3LYP and MP2. For molecules in solution a parametrization of the MST solvation model for RM1 was needed. Precise free energies of solvation have been obtained with the new set of parameters for neutral compounds. For ionic compounds there is a strong dependence with the scale factor used to modulate the electrostatic frontier between solvent and solute. The use of environment-adapted scale factor provides a suitable strategy. The results obtained for neutral histamine are encouraging considering its conformational and tautomeric complexity and agree with most of the previous studies. In the second part, we have studied the impact of heme distortions on its O2 affinity. Distortions reduce affinity with the exception of the breathing mode (compressionexpansion) Positive breathing found in “Methanosarcina Acetivorans” protoglobin (MaPgb) could contribute to the reported high O(2) affinity since there is no distal effect, generally responsible of high affinity in globins. A new tunnel system defined between G and B helices (tunnel 1) and B and E helices (tunnel 2) allows ligand access. Contrary to tunnel 1, tunnel 2 is always open. Phe(145)G8 is found in open and closed conformations that regulate migration through tunnel 1. Dimerization and the presence of a heme-bound ligand facilitate opening of tunnel 1. The bound ligand is detected by Phe(93)E11 and transferred to Phe(145)G8 through changes in helices B and E. This could shed light on the kinetic studies by Cristiano Viappiani. Slow and fast conformations could reflect the opening of tunnel 1 when another ligand is bound. MaPgb could be involved in a bimolecular process where the entrance of a ligand would facilitate binding of a second one.

La presente tesis es un estudio mediante simulaciones de dinámica molecular de los efectos de la polarización inducida en las propiedades de las sales fundidas, en concreto de los haluros de plata. Estas sales se caracterizan por exhibir en estado sólido conductividades iónicas excepcionalmente altas, comparables a las de los haluros alcalinos en fase líquida, lo que se conoce como comportamiento superiónico. Las aplicaciones tecnológicas de las sales superiónicas abarcan ámbitos diversos, como las baterías recargables de litio ligeras, las pilas de combustible o los sensores de gas. Los modelos utilizados para reproducir el comportamiento de las sales fundidas pueden clasificarse en dos categorías, modelos de ión polarizable (PIM) o de ión rígido (RIM), según si incluyen o no los momentos dipolares inducidos en los iones. Si en los PIM se asume que los momentos dipolares son debidos únicamente al campo eléctrico creado por los demás iones, en determinadas circunstancias puede producirse la polarización catastrófica, que consiste en un crecimiento incontrolado de los momentos dipolares iónicos. Las causas de esta anomalía y las circunstancias en que tiene lugar han sido analizadas teóricamente, y para evitarla se ha propuesto un nuevo tipo de PIM en los que a la polarización inducida por el campo eléctrico se añade la debida a la deformación de las capas electrónicas de los iones como consecuencia de su solapamiento con las de los vecinos más próximos. La influencia de la polarización en la estructura y el transporte iónico de AgBr y AgI fundidos se ha valorado comparando los resultados obtenidos con RIM y diversos PIM. Las propiedades simuladas con PIM en los que se tiene en cuenta la polarizabilidad de los aniones muestran un mejor acuerdo con los resultados experimentales, lo que permite concluir que la polarización juega un papel importante en estas sales. En particular, se consiguen reproducir los rasgos más característicos de los factores de estructura coherente estáticos obtenidos mediante la difracción de neutrones, como el triple rizado del pico principal de AgBr o el prepico de AgI. Las simulaciones permiten demostrar además que dicho prepico señala la existencia de una ordenación de medio alcance propiciada por la creación de zonas de baja densidad de cationes (o voids) como consecuencia de la inducción de polarización. Se ha deducido el teorema de fluctuación-disipación para la función de respuesta dieléctrica en PIM, que revela que la respuesta de una sal a un campo eléctrico externo débil depende de las correlaciones en el equilibrio entre momentos dipolares. El comportamiento de las propiedades dieléctricas de AgI y NaI fundidos muestra diferencias importantes en función de si se incluyen o no los efectos de la polarización. Además se han llevado a cabo simulaciones de AgI en estado sólido, que permiten reproducir el comportamiento superiónico de la fase -AgI, y se ha comenzado a estudiar de forma preliminar la estructura de CuI fundido, obteniendo de nuevo una mejora sustancial al tener en cuenta la polarización inducida en los iones de iodo. / The present PhD Thesis is a molecular dynamics (MD) study of the effects of induced polarization on the properties of molten salts, in particular silver halides. These salts are notable for exhibiting exceptionally high values of ionic conductivity in solid phase, comparable to those of molten alkali halides. Such a behaviour is known as superionic. The technological applications of superionic salts are widespread, ranging from lightweight high-power-density lithium-ion batteries to fuel cells or gas sensors. The models used to reproduce the molten salts behaviour can be classified into two categories: polarizable ion models (PIM) or rigid ion models (RIM), depending on whether they include or not the dipole moments induced on the ions. The PIM in which it is assumed that dipole moments are only caused by the electric field created by other ions can yield, in certain situations, to an unphysical growth of ionic dipoles, known as polarization catastrophe. The causes of this anomaly, and the circumstances in which it takes place, have been studied analytically, and a new type of PIM has been suggested to solve it. In these new models, a contribution to the polarization is added to that induced by the electric field, due to the deformation of the electronic shells of the ions as a consequence of their overlap with nearest-neighbour shells. The influence of polarization on the structure and ionic transport of molten silver bromide (AgBr) and iodide (AgI) has been assessed by comparing the results obtained with RIM and several different PIM. The properties simulated with PIM in which anion polarizability is allowed for show an improved agreement with experimental results. This fact allows us to conclude that polarization plays a major role in these salts. In particular it is possible to reproduce the main features of the coherent static structure factors obtained experimentally by neutron diffraction, like the three-peak feature characteristic of AgBr or the prepeak in AgI. Furthermore, MD simulations are useful to suggest that this prepeak signals the existence of a medium-range order in the salt structure, related to the opening of low-density cationic regions (or voids) as a result of induced polarization. The fluctuation-dissipation theorem for the dielectric response function in PIM has been theoretically derived. It proves that the molten salt response to the application of a weak external electric field depends on the equilibrium correlations of charge- and dipole moment-density. Molten AgI and NaI dielectric properties show important differences if polarization effects are included or not in the model. Simulations of silver iodide in solid state have been also performed, that succeed in reproducing the superionic behaviour of -AgI phase. In addition, a preliminary study of the structure of molten CuI has been made that concludes that substantial improvement is obtained provided that polarization induced on iodide ions is considered in the description.