Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Pesticides are substances used in agricultural areas and public health programs to control pests and disease vectors. Among pesticides, organophosphates (OPs) are considered the most toxic to vertebrates. Diphenyl diselenide [(PhSe)2] is an organoselenium compound that presents pharmacological activities, among that the antioxidant effect. Therefore, the aim of this study was to evaluate the pharmacological effects of (PhSe)2 in acute models of toxicity induced by chlorpyrifos (CPF) and acephate (AC) in rats, as well as to investigate the hyperglycemic and hyperlipidemic effects of CPF which has not been described. In the first experimental protocol (article 1), the effect of (PhSe)2 on hepatic and hematological toxicity induced by CPF in rats was evaluated. The animals were pre-treated by intragastric route (p.o.) with (PhSe)2 (5 mg/kg) once a day for 7 days. On the 8th and 9th days, (PhSe)2 (5 mg/kg; p.o.) was administered to rats 30 min prior to subcutaneous (s.c.) injection of CPF (50 mg/kg). Twenty-four hours after the last CPF injection, rats were killed. The aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT) and lactate dehydrogenase (LDH) activities were determined in plasma of rats. Lipid peroxidation, protein carbonyl and non-protein thiol (NPSH) levels as well as catalase (CAT), superoxide dismutase (SOD), glutathione peroxidase (GPx), glutathione reductase (GR) and gluthatione S-transferase (GST) activities were determined in livers of rats. Hematologic parameters were also assayed. CPF caused an increase in AST, ALT and LDH activities, an increase in lipid peroxidation and protein carbonyl levels, a decrease in NPSH levels and an inhibition of CAT, GPx, SOD and GST activities. In addition, CPF exposure caused hematologic toxicity, evidenced mainly by a decrease in total leukocytes levels. (PhSe)2 protected against toxic effects induced by CPF in rats. Moreover, (PhSe)2 increased per se NPSH levels and GST activity in livers of rats. In the second experimental protocol (article 2), the effect of (PhSe)2 on metabolic disorders induced by AC in rats was investigated. (PhSe)2 (10 or 30 mg/kg; p.o.) was administered to rats 1 hour prior to AC administration (140 mg/kg; p.o.). Two hours after AC administration, rats were killed. Glucose and corticosterone levels as well as the lipid status were determined in plasma of rats. Cardiovascular risk factor and the atherogenic index were calculated. Glycogen levels as well as tyrosine aminotransferase (TAT) and glucose-6-phosphatase (G6Pase) activities were determined in livers of rats. Cerebral acetylcholinesterase (AChE) activity was assayed. AC induced an increase in glucose, corticosterone and triglycerides (TG) levels, an increase in TAT and G6Pase activities and an inhibition of AChE activity. The cardiovascular risk factor [(TG/ high density lipoprotein (HDL)] was increased in AC exposed rats. (PhSe)2 attenuated these alterations, except for the increase of corticosterone levels and AChE activity inhibition. In the third experimental protocol (article 3), the hyperglycemic and hyperlipidemic effects of CPF in rats were investigated. The mechanisms involved in hyperglycemia induced by CPF were also studied. CPF was administered once to rats at the dose of 50 mg/kg, s.c. Animals were killed at 2, 4, 8, 12 e 24 hours after CPF administration. Glucose and corticosterone levels as well as lipid status and paraoxonase-1 (PON-1) activity were determined in plasma of rats. Cardiovascular risk factors and the atherogenic index were calculated. Glycogen levels as well as TAT and G6Pase activities were determined in livers of rats. Cerebral AChE activity was assayed. CPF caused an increase in glucose, glycogen, corticosterone, TG and low density lipoprotein (LDL) levels, an increase in TAT and G6Pase activities, a decrease in HDL levels and PON-1 activity and AChE activity inhibition. The cardiovascular risk factors and atherogenic index were increased in CPF exposed rats. The results of the present study demonstrated that (PhSe)2 protected against toxic effects induced by CPF and AC in rats. CPF exposure caused hyperglycemia and hyperlipidemia in rats. The gluconeogenesis pathway activation is involved in the hyperglycemic effect caused by CPF. Considering that the crescent use of OPs worldwide has been the cause of many severe human poisoning cases, the results of the present work are of great importance, since that (PhSe)2 may represent an alternative to alleviate the OPs-induced toxicity. / Os agrotóxicos são substâncias empregadas nas áreas agrícolas e em programas de saúde pública, para o controle de pragas e vetores que transmitem doenças. Dentre os agrotóxicos, os inseticidas organofosforados (OFs) são considerados os mais tóxicos aos vertebrados. O disseleneto de difenila [(PhSe)2] é um composto orgânico de selênio para o qual já foram descritas diversas propriedades farmacológicas, entre elas a atividade antioxidante. Dessa forma, este trabalho teve como objetivos avaliar os efeitos farmacológicos do (PhSe)2 em modelos de toxicidade aguda induzida por clorpirifós (CPF) e acefato (AC) em ratos, bem como, avaliar os efeitos hiperglicêmico e hiperlipidêmico do CPF, os quais não estão descritos na literatura. No primeiro protocolo experimental (artigo 1), avaliou-se o efeito do (PhSe)2 na toxicidade hepática e hematológica induzida por CPF em ratos. Os animais foram pré-tratados com (PhSe)2 (5 mg/kg) pela via intragástrica (p.o.) uma vez ao dia durante 7 dias. No 8º e 9º dias o (PhSe)2 (5 mg/kg; p.o.) foi administrado 30 min antes da administração subcutânea (s.c.) de CPF (50 mg/kg). Os animais foram mortos vinte e quatro horas após a última administração de CPF. A atividade das enzimas aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e lactato desidrogenase (LDH) foram determinadas no plasma dos ratos. Os níveis de peroxidação lipídica, carbonilação de proteínas e tióis não-protéicos (SHNP), bem como a atividade das enzimas catalase (CAT), superóxido dismutase (SOD), glutationa peroxidase (GPx), glutationa redutase (GR) e glutationa S-transferase (GST) foram determinados no fígado dos ratos. Os parâmetros hematológicos também foram analisados. O CPF causou aumento da atividade das enzimas AST, ALT e LDH, aumento dos níveis de peroxidação lipídica e carbonilação de proteínas, diminuição dos níveis de SHNP e inibição das enzimas CAT, GPx, SOD e GST. Além disso, a exposição ao CPF causou toxicidade hematológica, evidenciada principalmente pela diminuição dos níveis de leucócitos totais. O (PhSe)2 protegeu contra os efeitos tóxicos induzidos pelo CPF em ratos. Além disso, o (PhSe)2 aumentou per se os níveis de SHNP e a atividade da GST no fígado dos ratos. No segundo protocolo experimental (artigo 2), investigou-se o efeito do (PhSe)2 nos distúrbios metabólicos induzidos por AC em ratos. O (PhSe)2 (10 ou 30 mg/kg; p.o.) foi administrado aos animais 1 hora antes da administração de AC (140 mg/kg; p.o.). Os animais foram mortos duas horas após a administração de AC. Os níveis de glicose e corticosterona bem como o perfil lipídico foram determinados no plasma dos ratos. Os fatores de risco cardiovascular e o índice aterogênico foram calculados. Os níveis de glicogênio bem como a atividade das enzimas tirosina aminotransferase (TAT) e glicose-6-fosfatase (G6Pase) foram analisados no fígado dos ratos. A atividade da acetilcolinesterase (AChE) cerebral também foi determinada. O AC causou aumento dos níveis de glicose, corticosterona e triglicerídios (TG), aumento da atividade das enzimas TAT e G6Pase e inibição da AChE. O fator de risco cardiovascular [(TG/lipoproteína de alta densidade (HDL)] aumentou nos ratos expostos ao AC. O (PhSe)2 atenuou essas alterações, exceto para o aumento dos níveis de corticosterona e para a inibição da AChE. No terceiro protocolo experimental (artigo 3), investigou-se o efeito hiperglicêmico e hiperlipidêmico do CPF em ratos. Também foram estudados os mecanismos envolvidos no efeito hiperglicêmico do CPF. O CPF foi administrado uma única vez na dose de 50 mg/kg, s.c.. Os animais foram mortos em diferentes tempos após a administração de CPF (2, 4, 8, 12 e 24 horas). Os níveis de glicose e corticosterona bem como o perfil lipídico e a atividade da paraoxonase-1 (PON-1) foram determinados no plasma dos ratos. Os fatores de risco cardiovascular e o índice aterogênico foram calculados. Os níveis de glicogênio bem como a atividade das enzimas TAT e G6Pase foram analisados no fígado dos ratos. A atividade da AChE cerebral também foi determinada. O CPF causou aumento dos níveis de glicose, glicogênio, corticosterona, TG e lipoproteína de baixa densidade (LDL), aumento da atividade das enzimas TAT e G6Pase, diminuição dos níveis de HDL e da atividade da PON-1 e inibição da atividade da AChE. Os fatores de risco cardiovascular e o índice aterogênico aumentaram nos animais expostos ao CPF. Os resultados do presente trabalho demonstraram que o (PhSe)2 protegeu contra a toxicidade induzida por CPF e AC em ratos. A exposição ao CPF causou hiperglicemia e hiperlipidemia em ratos. A ativação da via da gliconeogênese está envolvida no efeito hiperglicêmico causado pelo CPF. Considerando-se que a exposição aos OFs é cada vez mais freqüente e que é a causa de diversas doenças, os resultados deste trabalho são de grande importância, uma vez que o (PhSe)2 pode representar uma alternativa para atenuar a toxicidade causada pelos OFs.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Among various antioxidant therapeutic applications, neuroprotective action is highlighted sinceoxidative stress is recognized as one of the events involved in cell damage which occur in most of neurological disorders, including Parkinson s disease (PD). Consequently, the search for natural and/or synthetic antioxidants which may be effective in the treatment of neurological disorders has grown over the past years. In this context, several studies have shown the antioxidant potential of selenium organic compound diphenyl diselenide (DPDS) in vitro and in vivo, but there are still few studies talking about antioxidant activity of Valeriana officinalis (V. officinalis). Likewise, there is no research on the possible beneficial effects of these agents in models of neurological diseases such as PD using Drosophila melanogaster (D. melanogaster), an specie that has been used with great reliability in the reproduction of dopaminergic dysfunction models. Thus, the objective of this study was to evaluate the in vitro antioxidant activity of V. officinalis, as well as, the effect of supplementation of extract from roots of this plant and DPDS on behavioral and biochemical changes induced by pesticide rotenone exposure in D. melanogaster. As a result, we verify that: ethanolic extract from V. officinalis inhibited the generation of TBARS caused by various pro-oxidants agents in rat s brain homogenate in vitro, diminished deoxyribose degradation and generation of reactive oxygen species (ROS) caused by quinolinic acid (QA); flies exposed to rotenone were significantly lower than control group in behavioral tests of climbind and open-field (number of crossings and immobility time) and higher incidence of mortality. V. officinalis treatment was effective in reducing these effects, except against the decrease in number of crossings. Exposure to rotenone decreased in flies cell viability and non protein thiol content, but V. officinalis treatment normalized to the control levels. Rotenone increased mRNA expression on superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT) and tyrosine hydroxilase (TH) enzymes, which were restored by treatment with V. officinalis; DPDS supplementation was not effective in offering protection against locomotor and biochemical alterations induced by rotenone. In addition, DPDS per se induced an increase in ROS production and decreased survival rate of flies. In general, data showed that V. officinalis may be a promising neuroprotective agent, since it was effective in reducing the oxidative damage caused by different neurotoxic agents and toxic effects caused by rotenone exposure. Thus, the use of this plant extract may be beneficial in reducing neurological disorders associated to the oxidative stress. In relation to the use of DPDS, further studies aimed at the concentrations used are necessary, given that the concentration tested in this work did not offer protection against rotenone damage effects, DPDS potentiated the effect of this pesticide on mortality and exhibited toxic effects per se. Overall, these results contribute to the advancement of research focused on the toxicology and pharmacology of natural and synthetic products and screening for agent that provide neuroprotection and may be promising to assist in the treatment of neurodegenerative diseases, including PD. / Dentre as várias aplicações terapêuticas dos antioxidantes, destaca-se a ação neuroprotetora, uma vez que, o estresse oxidativo (EO) é reconhecido como um dos eventos envolvidos nos danos celulares que ocorrem na maioria das doenças neurológicas, incluindo a doença de Parkinson (DP). Consequentemente, a procura por antioxidantes naturais e/ou sintéticos que possam ser eficazes no tratamento de distúrbios neurológicos tem crescido muito ao longo dos últimos anos. Neste contexto, vários trabalhos têm evidenciado o potencial antioxidante do composto orgânico de selênio disseleneto de difenila (DPDS) in vitro e in vivo; mas, ainda, são escassos estudos acerca da atividade antioxidante da planta Valeriana officinalis (V. officinalis). Da mesma forma, ainda não há pesquisas sobre os possíveis efeitos benéficos desses agentes em modelos de doenças neurológicas, como a DP, utilizando a Drosophila melanogaster (D. melanogaster), uma espécie que vem sendo usada com bastante confiabilidade na reprodução de modelos de disfunção dopaminérgica. Assim, o objetivo deste trabalho foi avaliar a atividade antioxidante in vitro da V. officinalis, bem como, os efeitos oriundos da suplementação com o extrato da raiz desta planta e com DPDS sobre alterações comportamentais e bioquímicas induzidas pela exposição ao pesticida rotenona em D. melanogaster. Como resultados, verificamos que o extrato etanólico de V. officinalis inibiu a geração de TBARS causada por diferentes agentes pró-oxidantes, em homogeneizado de tecido cerebral de rato in vitro; diminuiu a degradação da desoxirribose e a geração de espécies reativas de oxigênio (ERO), causada pelo ácido quinolínico (AQ); as moscas expostas à rotenona tiveram um desempenho significativamente inferior ao grupo controle nos testes comportamentais de escalada e campo-aberto (número de cruzamentos e tempo de imobilidade), bem como, uma maior incidência de mortalidade. O tratamento com V. officinalis foi eficaz em reduzir esses efeitos, exceto frente à diminuição do número de cruzamentos. A exposição à rotenona diminui a viabilidade celular e o conteúdo de tiol protéico das moscas, que foi normalizada aos níveis do controle pelo tratamento com V. officinalis. A rotenona aumentou a expressão de mRNA das enzimas Superóxido dismutase (SOD), Catalase (CAT) e Tirosina hidroxilase (TH) quando comparado ao grupo controle e a alteração observada na expressão da SOD e CAT foi restaurada pelo tratamento com V. officinalis; a suplementação com DPDS não foi eficaz em oferecer proteção contra as alterações locomotoras e bioquímicas induzidas por rotenona. Além disso, o DPDS induziu per se um aumento na produção de ERO e uma diminuição na taxa de sobrevivência das moscas. De forma geral, os dados obtidos mostram que a V. officinalis pode ser considerada um agente neuroprotetor promissor, uma vez que foi eficaz em reduzir os danos oxidativos causados por diferentes pró-oxidantes e os efeitos tóxicos causados pela exposição à rotenona. Assim, o uso do extrato desta planta pode ser benéfico na redução de complicações neurológicas associadas ao EO. Com relação ao uso do DPDS, mais estudos voltados para as concentrações utilizadas são necessários, tendo em vista que, na concentração testada neste modelo experimental, o mesmo não ofereceu proteção contra os efeitos danosos da rotenona, potencializou o efeito do pesticida sobre a taxa de mortalidade e exibiu efeitos tóxicos per se. De forma geral, esses resultados contribuem para o avanço das pesquisas voltadas para a toxicologia e farmacologia de produtos naturais e sintéticos e para a triagem de agentes que ofereçam neuroproteção e possam ser promissores para auxiliar na terapêutica de doenças neurodegenerativas, incluindo a DP.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Seizures can occur at any age, affecting at least 1-2% of the world population, they are far more common in children than adults. Prolonged seizures in the early developmental period can cause brain damage and lead to serious consequences later in life. In the present study the potential neurotoxicity of diphenyl diselenide, as measured by the manifestation of seizures in rat pups (postnatal day, PND, 12-14) was evaluated. The results suggest that the latency for the appearance of tonic-clonic seizures, characterized by rearing and falling of rat pups body, was dependent of the dose tested. Diphenyl diselenide at high doses induced seizure episodes in rat pups. The highest dose of diphenyl diselenide (500mg/kg) increased the levels of lipid peroxidation and catalase activity as well as decreased d-ALA-D (d-aminolevulinate dehydratase) and Na+, K+-ATPase activity in brain of rat pups. Our results indicate the possible involvement of free radical oxygen injury in diphenyl diselenide-induced seizures. The data obtained with the dose of 150 mg/kg in the brain of rats that exhibiting seizures are: an increase in lipid peroxidation levels; the lack of effect on catalase activity; an inhibition of d-ALA-D activity, supporting that the enzyme activity is more sensitive than other parameters analyzed as an indicator of oxidative stress. The lowest dose of diphenyl diselenide in brain emphasizes the relationship between the appearance of seizures and the latency for the onset of the first episode. Taken together, this paper could add to our understanding of diphenyl diselenide neurotoxic effect demonstrated by the appearance of seizures which are, at least in part, related to the oxidative stress. / As convulsões podem ocorrer em todas as idades, afetando cerca de 1-2% da população mundial, sendo mais comum em crianças do que em adultos. Convulsões prolongadas no período de desenvolvimento podem levar a sérias conseqüências na idade adulta. Neste estudo o potencial neurotóxico do disseleneto de difenila foi avaliado pela manifestação de convulsões em ratos jovens (12-14 dias de vida). Os resultados sugerem que a latência para o aparecimento de convulsões tônicoclônicas, é dependente da dose testada. O disseleneto de difenila em altas doses induziu episódios convulsivos em ratos jovens. A maior dose de disseleneto de difenila (500mg/kg) aumentou os níveis de peroxidação lipídica, atividade da catalase bem como diminuiu as atividades da d-ALA-D (d-aminolevulinatodesidratase) e Na+, K+-ATPase no cérebro dos ratos jovens. Nossos resultados indicam o possível envolvimento dos danos causados pelos radicais livres nas convulsões induzidas pelo disseleneto de difenila. Os dados obtidos na dose de 150 mg/kg no cérebro dos ratos que exibiram convulsão são: um aumento nos níveis de peroxidação lipídica, atividade da catalase e inibição da atividade da d-ALA-D, suportando que a atividade desta enzima é mais sensível que os outros parâmetros analisados como um indicador do estresse oxidativo. A menor dose de disseleneto de difenila no cérebro enfatiza a relação entre o aparecimento das convulsões e a latência para o primeiro episódio convulsivo. Contudo, este trabalho pode demonstrar os efeitos neurotóxicos do disseleneto de difenila, em ratos jovens, caracterizados pelo aparecimento de convulsões, que são em parte, relacionadas ao estresse oxidativo.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / In last years, selenium organic compounds of selenium have been targets of interest in organic synthesis because of their synthetic application and their pharmacological properties. Diphenyl diselenide (PhSe)2 is an organic compound of selenium that has several pharmacological effects; however the poor water-solubility and low oral bioavailability can be a limit for its clinical utility. Polymeric nanoparticles has been an impotant model to carry drugs with advantages such as increase bioavailability, targeting to specific sites and the possibility of encapsulation of lipophilic compounds quite efficiently. In view of the quest for developing a system to control drug release and improve its oral bioavailability, this study aims to prepare nanospheres and nanocapsules of (PhSe)2 by the interfacial deposition method of preformed polymer cores using different oils (miglyol, canola oil and omega-3) as the oil core. The nanocapsules will be characterized by measuring the pH, mean particle size, polydispersity index, zeta potential, rate of association and determination of (PhSe)2. By adjusting the process parameters, the results of the optimized formulation showed a size distribution with a polydispersity index of up to 0.2, an average diameter of less than 330 nm, zeta potential was greater at -16 mV, and encapsulation rate efficiency of 99.9 % found for all formulations developed. The biological tests performed in mice with the nanocapsules of (PhSe)2 containing canola oil as the oil core, showed increased bioavailability of the (PhSe)2 compared with the (PhSe)2 free, showing a proeminent influence of nanoparticle systems for biological properties of organochalcogenium compounds. / Nos últimos anos, os compostos orgânicos de selênio têm sido alvos de interesse em síntese orgânica em virtude da descoberta de suas aplicações sintéticas e de suas propriedades farmacológicas. O disseleneto de difenila (PhSe)2 é um composto orgânico de selênio que apresenta diversos efeitos farmacológicos descritos, porém a pouca solubilidade em água e baixa biodisponibilidade oral podem ser um limite para seu uso clínico. Nanopartículas poliméricas vem sendo um importante modelo para o carreamento de fármacos, apresentando vantagens como maior biodisponibilidade, direcionamento a sítios específicos e possibilidade de encapsulamento de compostos lipofílicos de maneira bastante eficiente. Tendo em vista a busca pelo desenvolvimento de um sistema de controle da liberação de fármacos, este trabalho teve como objetivo preparar nanoesferas e nanocápsulas de (PhSe)2 através do método de deposição interfacial do polímero pré-formado utilizando diferentes óleos (miglyol, óleo de canola e ômega-3) como como núcleo oleoso. As nanocápsulas foram caracterizadas através da medida do pH, tamanho médio de partícula, índice de polidispersão, potencial zeta, taxa de associação e doseamento do (PhSe)2. Os resultados das formulações desenvolvidas apresentaram uma distribuição do tamanho de partícula com um índice de polidispersão de até 0,2; diâmetro médio inferior a 330 nm; o potencial zeta foi superior a -16 mV, onde a taxa de encapsulamento encontrada foi de 99,9% para todas as formulações desenvolvidas. Os ensaios biológicos feitos em camundongos com as nanocápsulas de (PhSe)2 contendo óleo de canola como núcleo oleoso mostraram maior biodisponibilidade das nanocápsulas de (PhSe)2 em comparação com o (PhSe)2 livre, mostrando uma proeminente influencia dos sistemas nanoparticulados nas propriedades biológicas de compostos organocalcogênio.

The hyperglycemia and oxidative stress are factors strongly involved on development of many disorders that characterize the Diabetes Mellitus. It is known that some organic and inorganic selenium compounds are potent antioxidant agents and present similar activity to the insulin in the control of hyperglycemia. Base on these data, the present study evaluated the effect of the organoselenium compound, diphenyl diselenide, on the δ-ALA-D activity and biochemical parameters of diabetic type 1 rats, induced by alloxan. The animals were treated with 6 consecutives doses of diphenyl diselenide (10 mg/kg, s.c) administrated before (pretreatment) or after (post-treatment) diabetes induction. Diphenyl diselenide presented inhibitory effect per se on hepatic and renal δ-ALA-D activity. However, this effect was not verified on other tissues. Regarding aminotransaminases, there was no difference on aminotransaminases for both diphenyl diselenide pre and post treated rats at the first week of the induction. Besides, the results suggest that diphenyl diselenide seem to possess ability to regulate the levels of plasma glucose and serum fructosamine altered in diabetic animals. Thus, diphenyl diselenide was not effective in protecting δ-ALA-D inhibition verified in this dose and protocol. However, this compound seems to possess hepatic protector effect and property of reducing the hyperglycemia. Considering that diphenyl diselenide has a simple chemistry structure and it is easily prepared, new studies could be carried out to investigate other pharmacological properties as well the mechanisms involved in diphenyl diselenide effects. / A hiperglicemia e o estresse oxidativo são fatores fortemente envolvidos no desenvolvimento de muitos distúrbios que caracterizam o Diabetes Mellitus. Sabe-se que alguns compostos orgânicos e inorgânicos de selênio são potentes agentes antioxidantes e que determinados compostos inorgânicos de selênio apresentam atividade similar à insulina no controle da hiperglicemia. Baseando-se nesses dados, o presente estudo avaliou o efeito do composto orgânico de selênio, disseleneto de difenila, na atividade da enzima δ-ALA-D e em parâmetros bioquímicos de ratos diabéticos tipo 1, induzidos com aloxano. Os animais foram tratados com 6 doses consecutivas de disseleneto de difenila (10 mg/kg, s.c) administrado antes (pré-tratamento) ou após (pós-tratamento) à indução de Diabetes. O composto em questão apresentou atividade inibitória per se sobre a atividade da enzima δ-ALA-D hepática e renal dos animais pré e pós-tratados e sacrificados 14 dias após a indução. Em contrapartida não foi verificado efeito sobre os demais tecidos. Sobre a atividade hepática, o disseleneto de difenila manteve os níveis de aminotransferases comparáveis aos níveis do controle apenas na primeira semana da indução, tanto no pré quanto no pós-tratamento. Além disso, os resultados encontrados sugerem que o disseleneto de difenila parece possuir a habilidade de regular os níveis de glicose sanguínea e frutosamina sérica que estavam alteradas nos animais diabéticos. Desta maneira, o disseleneto de difenila não foi eficaz em proteger a inibição da atividade da enzima δ-ALA-D verificada nesta dose e protocolo testados, entretanto ele parece possuir atividade hepatoprotetora e propriedade redutora do estado de hiperglicemia. Assim novos estudos poderiam ser realizados para investigar outras propriedades do disseleneto de difenila e os mecanismos envolvidos nestes efeitos farmacológicos, levando também em consideração que o mesmo possui uma estrutura química relativamente simples, que de fato representaria uma vantagem econômica.

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As fibras de madeira de eucalipto e as resinas termofixas como a uréia-formaldeído desempenham papel importantíssimo no contexto industrial. Um grande número de pesquisas e estudos se direciona a aperfeiçoar os processos de fabricação por meio do aprimoramento da matéria-prima. Muitos materiais foram desenvolvidos e adicionados tanto as fibras como as resinas sendo muito comum a busca por melhorias na resistência mecânica nas chapas MDF. A resina MDI (metileno difenil diisocianato), por exemplo, possui muitas vantagens conhecidas como a isenção de emissão de formol e a alta resistência a água, porém, outras características relacionadas à interação química com a madeira são pouco estudadas. Nesse contexto tecnológico, o presente trabalho se dedicou ao uso das técnicas termoanalíticas TG/DTG-DTA e DSC para investigar e compreender melhor a interação química entre as fibras de madeira de eucalipto e as resinas sintéticas termofixas e por fim, sugerir melhorias ao processo produtivo buscando assim, reduzir custos de fabricação. Além das técnicas termogravimétricas, a espectroscopia vibracional de absorção na região infravermelho médio com transformada de Fourier também foi usada para auxiliar na proposta reacional de polimerização e principalmente na identificação da estrutura química dos produtos gerados. Investigou-se também o processo de polimerização térmica do monômero MDI bem como sua degradação térmica seguindo as recomendações do ICTAC. As curvas TG/DTG-DTA mostraram que a polimerização foi incompleta em todas as resinas indicando a necessidade de ajustes no processo. A proposta reacional para as resinas UF e MDI está de acordo com os dados das curvas TG e espectros de MIR. A partir da polimerização da resina MDI sugeriu-se a formação de carbodiimidas como produto final. Ao final da pesquisa, algumas melhorias foram propostas como o aumento da temperatura da prensa e a diminuição da concentração de resina visto que na situação atual, a polimerização é incompleta e deixa resíduos nas chapas MDF. Comprovou-se também que as chapas fora de especificação podem ser usadas como biomassa combustível nas caldeiras em substituição ao cavaco de eucalipto, pois liberam mais calor quando estão em combustão. / The process of manufacturing MDF panels is very dynamic and at every moment technological innovations are emerging, seeking not only to optimize process costs, but to increase new characteristics or improve mechanical strength and machinability. Eucalyptus wood fibers and thermoset resins such as urea-formaldehyde play a very important role in the industrial context. A great number of researches and studies are directed at perfecting the manufacturing processes through the improvement of the raw material. Many materials have been developed and added to both fibers and resins, and the search for improvements in mechanical strength in MDF sheets is very common. MDI resin (methylene diphenyl diisocyanate), for example, has many advantages known as formaldehyde emission exemption and high water resistance, but other characteristics related to the chemical interaction with wood are little studied. In this technological context, the present work was dedicated to the use of TG / DTG-DTA and DSC thermoanalytical techniques to investigate and better understand the chemical interaction between eucalyptus wood fibers and thermosetting synthetic resins and, finally, to suggest improvements to the production process thus seeking to reduce manufacturing costs. In addition to the thermogravimetric techniques, the vibrational absorption spectroscopy in the medium infrared region with Fourier transform was also used to aid in the polymerization reaction proposal and mainly in the identification of the chemical structure of the generated products. The thermal polymerization process of the MDI monomer as well as its thermal degradation following the recommendations of the ICTAC were also investigated. The TG / DTG-DTA curves showed that the polymerization was incomplete in all resins indicating the need for process adjustments. The reaction proposal for the UF and MDI resins is in agreement with the data of the TG curves and MIR spectra. From the polymerization of MDI resin the formation of carbodiimides was suggested as the final product. At the end of the research, some improvements were proposed, such as the increase in the temperature of the press and the decrease of the resin concentration, since in the current situation the polymerization is incomplete and leaves residues in the MDF sheets. It has also been proven that non-specification sheets can be used as biomass fuel in boilers instead of eucalyptus chips, as they release more heat when they are in combustion.

Diphenyl ditelluride (PhTe)2 is an organic tellurium compound widely used as an intermediate in organic synthesis reactions and in the industry. Several studies have shown that this compound causes various toxic effects in different tissues. Particularly notable are teratogenic, genotoxic and neurotoxic effects. Although the mechanisms involved in cytotoxicity mediated by the compound are not fully understood, its pro-oxidant activity is directly related to its toxicology. Inhibition of sulfhydryl enzyme and antioxidant, thiol depletion, and lipid peroxidation are biochemical changes found in tissues such as blood, brain, liver and kidney of animals exposed to the compound. On the other hand, there are few histopathological studies showing the effects of exposure to (PhTe)2 in specific organs. Thus, the present study aimed to carry out the anatomopathological evaluation of the brain, kidney, liver and lung of mice exposed subcutaneously acutely (1 dose of 250 μmol/kg) and subchronically (doses 10 and 50 μmol/kg for 7 and 14 days) to the compound. Histological analysis showed that the hepatocytes of animals exposed subchronically to both doses of the compound developed extensive vacuolization of the cytoplasm or hydropic degeneration and hyperchromatic nuclei. Subchronic exposure to 50μmol/kg has also induced nonspecific focal hepatitis and focal necrosis. Hepatic steatosis was observed in animals acutely exposed to the compound. In the kidney, acute and/or subchronic intoxication with (PhTe)2 caused vacuolar degeneration or hydropic degeneration, atrophy and hypertrophy of renal tubules, forming hyaline casts and acute tubular necrosis. Pulmonar edema and vascular congestion were found in the lungs of animals exposed to (PhTe)2 50μmol/kg. Histological analysis of brain tissue revealed that acute and subchronic exposure to (PhTe)2 induced neurodegenerative disorders (neuropil vacuolation, status spongiosus) in the hippocampus and thalamus. The presence of neuronal nuclear pyknosis, the loss of neuronal viability and neuronal death were observed particularly in the hippocampus. Additionally, through immunohistochemistry, we identified glial reaction and loss of pre-synaptic activity in the thalamus and cortex, corresponding to areas of spongiform change. Our findings suggest that exposure to (PhTe)2, subcutaneously causes severe morphological changes in liver, kidney, lung and brain. The data obtained will contribute significantly to increase the knowledge on the toxicology of the compound (PhTe)2, since this is the first work that evaluates the histology of tissues of various organs after intoxication with the compound. / O ditelureto de difenila (PhTe)2 é um composto orgânico de telúrio amplamente usado na indústria, como na produção industrial de borracha, aço e vidro, indústria de nanopartículas, painéis solares, semicondutores bem como intermediário em reações de síntese orgânica. Vários estudos têm demonstrado que esse composto causa diversos efeitos tóxicos em diferentes tecidos. Dentre esses, destacam-se os teratogênicos, os genotóxicos e os neurotóxicos. Embora os mecanismos de ação envolvidos na citotoxicidade mediada pelo composto não se encontrem totalmente esclarecidos, sua atividade pró-oxidante está diretamente ligada a sua toxicologia. Inibição de enzimas sulfidrílicas e antioxidantes, depleção de tióis e peroxidação lipídica são alterações bioquímicas encontradas em tecidos como sangue, cérebro, fígado e rim de animais expostos ao composto. Por outro lado, são raros na literatura estudos histopatológicos mostrando os efeitos da exposição ao (PhTe)2 em órgãos específicos. Assim, o presente estudo teve como objetivo realizar a avaliação anatomopatológica de cérebro, rim, fígado e pulmão de camundongos expostos, via subcutânea, de forma aguda (1 dose de 250 μmol/kg) e subcrônica (doses de 10 e 50 μmol/kg por 7 e 14 dias) ao composto. As análises histológicas revelaram que os hepatócitos dos animais expostos subcronicamente a ambas as doses do composto desenvolveram extensa vacuolização do citoplasma ou degeneração hidrópica e núcleos hipercromáticos. A exposição subcrônica a 50 μmol/kg também induziu hepatite focal e não específica, e necrose focal. Esteatose hepática foi verificada nos animais agudamente expostos ao composto. Em rim, a intoxicação aguda e subcrônica com (PhTe)2 provocou degeneração vacuolar ou degeneração hidrópica, atrofia e hipertrofia de túbulos renais, formação de moldes (casts) hialinos e necrose tubular aguda. Edema e congestão vascular foram encontrados nos pulmões dos animais expostos a 50 μmol/kg de (PhTe)2. A análise histológica do tecido cerebral revelou que a exposição aguda e subcrônica ao (PhTe)2 induziu alterações neurodegenerativas (vacuolização do neurópilo, status spongiosus) na região do tálamo e hipocampo. A presença de picnose nuclear de neurônios, a perda de viabilidade neuronal e foram particularmente observados no na camada granular do hipocampo. Adicionalmente, através de técnica imunoistoquímica, foram identificadas reação glial e perda de atividade pré-sináptica na região do tálamo e córtex, correspondentes às áreas de alteração espongiforme. Nossos achados sugerem que a exposição ao (PhTe)2, por via subcutânea, provoca severas alterações morfológicas em fígado, rim, pulmão e cérebro. Os dados obtidos contribuirão de forma significativa para aumentar o conhecimento sobre a toxicologia do composto (PhTe)2, uma vez que, este é o primeiro trabalho que avalia a histologia de tecidos de vários órgãos após a intoxicação com o composto.

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Polybrominated diphenyl ethers belong to group of brominated flame retardants. Important property of these substances is their ability to reduce flammability or to prevent ignition of many products of daily use, such us televisions, carpets, mattresses and many others. Polybrominated diphenyl ethers however are characterized by high persistence and lipophility, leading to their accumulation in the environment. In recent years, concerns about the effects of organic halogen compounds on human health, suggesting their inclusion in the list of persistent organic pollutants in 2009. These contaminants are capable of long-range transport and accumulation in the environment. Therefore, the presence of polybrominated diphenyl ethers is systematically observed in the abiotic and biotic components of the environment worldwide. Their presence has been demonstrated in areas that are clearly very distant from sources of contamination. This thesis is focused on the use of gas chromatography to assess the level of contamination of selected components of the environment, especially of soil. For these purposes was used method of gas chromatography with electron capture detection mass spectrometry.

In recent years considerable attention is paid to problems of brominated flame retardants (BFR's – Brominated Flame retardants), which are a diverse group of organic compounds. Even in the recent past have been the most often represented group particularly polybrominated diphenyl ethers (PBDEs), which have found wide use in many industrial sectors. The reason of aplication of these substances is the ability to slow down the combustion process and reduce the risk of ignition by the excessive heating of material. On the other hand, serious concerns about the use of PBDEs was added. The most serious trouble is particular their possible to release from consumer products during their normal use, toxicity and high persistence in parts of environment. Some of these contaminants are more characterized by a high degree of accumulation in biological systems. In this work by several sub-studies the issue of assessment the level of pollution of the aquatic ecosystem of selected localities of the Czech Republic just PBDEs was addressed. One of objectives was monitored the situation of breeding ponds near the village Záhlinice in Central Moravia. Here was assessed level of contamination in fish and birds as two consecutive segments of food chain. The obtained results largely confirmed the assumption that with increasing trophic level of organisms leads to bioaccumulation and thus also higher findings. For comparison, the capture of fish and birds in other localities of the CR was also implemented. In Bartošovice and Hustopeče nad Becvou levels at the buzzard and heron were detected as comparable. The cormorants of the order higher levels of PBDEs were found. Further were also evaluated levels of PBDEs detected in individuals of bioindicator kind of chub caught in two locations on the river Svratka in spring and autumn. Findings of PBDE in muscle, skin and intestines were compared. The obtained results show that between tissues and sites wasn’t significant variability respectively and the findings of controlled substances are practically comparable. With aim to determine the dependence of the concentration of PBDEs in organisms on the length of the river was conducted monitoring of Vír and Brno water reservoirs. In both locations was main monitored kind of bream, which was completed by the other species. The results of the analysis indicate a higher total concentration at the lower part of river Svratka. Differences were also the distribution of individual congeners in both sampling locations. For monitoring of terrestrial system contamination levels of PBDEs has been selected several types of plant bioindicators. These are mainly pine needles (Scots pine, Eastern white pine, Silver fir, Blue spruce) collected from different localities of the Czech Republic. Other matrices were chosen roughages (Common wheat, Naked barley, Alfalfa wheat, Red clover) and oilseeds (Rapeseed) from the Novy Jicin, where Agriculture plant school of the University of Veterinary and Pharmaceutical Sciences Brno. Detected values of PBDE concentrations were very low, generally ranged at the detection limits of the analytical method.