Sibutramine is therapeutically classified as an anorexigen, being recommended for obesity treatment and reduction of body weight, combined with diet and exercises. Its expected activity is the weight loss through inhibiting serotonin and norepinephrine reuptakes. By dual inhibition, sibutramine reduces body weight, then reducing food ingestion through intensification of post-prandial satisfaction. The drug is commercially available as industrialized capsules and compounded capsules. There are no official monographs up to this moment, to control the quality of this drug in its pharmaceutical forms. In the present work, methods for the quantification and dissolution evaluation of the drug in industrialized capsules were developed and validated. Comparative studies among some commercially formulations were also performed. UV spectrophotometry and liquid chromatography methods were developed and validated for quantitative determination, and showed linearity, precision and accuracy. The selected conditions for the dissolution test were 500 mL of 0.1 M HCl as medium, using basket for capsules, with rotation speed of 75 rpm. The comparative study presented that products not showed quality deviations. / A Sibutramina é classificada terapeuticamente como anorexígeno, sendo indicada para tratamento da obesidade e redução do peso corpóreo, em conjunto com dieta e exercícios. Sua atividade esperada é a perda de peso, conseguida através da inibição da recaptação de serotonina e de noradrenalina. O mecanismo de ação por inibição da recaptação por duas vias resulta na diminuição do peso corporal, diminuindo a ingestão de alimentos mediante a intensificação da saciedade pós-prandial. Encontra-se comercialmente disponível na forma de cápsulas industrializadas e cápsulas manipuladas. Na literatura consultada não se encontrou, até o momento, monografias em códigos oficiais para controlar a qualidade desse fármaco e de sua forma farmacêutica. Neste trabalho foram desenvolvidos e validados métodos de quantificação e de avaliação da dissolução do fármaco em cápsulas industrializadas. Bem como, realizou-se estudo comparativo entre algumas formulações disponíveis no comércio. Os métodos desenvolvidos e validados para determinação quantitativa foram: espectrofotometria na região do ultravioleta e cromatografia líquida de alta eficiência, os quais apresentaram linearidade, precisão e exatidão. As condições selecionadas para o teste de dissolução foram 500 ml de HCl 0,1M como meio, utilizando cesta para as cápsulas, com velocidade de rotação de 75 rpm. O estudo comparativo realizado demonstrou que os produtos não apresentaram desvios da qualidade.

Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de Minas Gerais / Surface texturing can be used to improve the tribological performance of mechanical contacts, in particular in the case of lubricated systems. The purpose of this work is to improve an alternative method for surface texturing based on electrochemical machining. Electrochemical dissolution combines high speed, good reproducibility and high cost-benefit ratio, which are important factors when an industrial application of surface texturing is pursued. Since the area to be textured is not required to be masked, the technique is optimized, without the need of a pre or post treatment of each surface. Another nonconventional machining technique, Electrical Discharge Machining (EDM), was used to drill microholes in the cover of the tool that will be used in the microtexturing operations. The pattern of microholes in the tool is copied onto the workpiece through the action of electrochemical dissolution. The improvement of the electrochemical texturing technique was achieved with the design of an electronic circuit with a data acquisition system and of an electrochemical cell and with the specification of the electrolyte pumping system, which improved the surface finish of the textured workpiece, as well as with the development of tools that made possible the confection of different microtexture patterns. In the electrochemical cell, the tool material was AISI 230 ferritic stainless steel and the workpiece material was carbon steel AISI 1010o. Sodium Chloride was chosen as the electrolyte tool makes the electrical contact between the electrodes. During the electrochemical texturing tests, the effect of important parameters such as the gap between electrodes, the applied voltage and the total texturing time were evaluated, and the best values found were a gap of 100 mm, a voltage between 30V and 40V and a texturing time between 20s and 60s. Different texturing patterns were obtained with good results, including dots, trace-dots and chevrons. A tribological test showed a reduction in friction and wear of a textured surface lubricated with MoS2, when compared with a smooth surface. / A texturização superficial pode ser utilizada para melhorar o desempenho tribológico de contatos mecânicos, em particular em regimes lubrificados. O presente trabalho tem o objetivo de aprimorar uma metodologia alternativa para a texturização de superfícies baseada em princípios de usinagem eletroquímica. A dissolução eletroquímica alia rapidez, reprodutibilidade e elevado custo-benefício, que são extremamente importantes quando se visa a aplicação da microtexturização em escala industrial. O não mascaramento da área a ser texturizada otimiza a técnica, dispensando um tratamento prévio e posterior de cada superfície. Uma técnica também não convencional de usinagem, a eletroerosão, foi utilizada para a microfuração da tampa da ferramenta a ser usada na microtexturização. O padrão de microfuração da ferramenta é copiado à peça pela ação da dissolução eletroquímica. O aprimoramento da técnica de texturização eletroquímica foi acompanhado pelo projeto de um circuito eletrônico com sistema de aquisição de dados, de uma célula eletroquímica e pelo dimensionamento de um sistema para bombeamento e fluxo de eletrólito, que permitiram uma melhora no acabamento superficial das peças microtexturizadas, além do desenvolvimento de ferramentas que viabilizaram a confecção de diferentes padrões de microtexturização. Na célula de texturização eletroquímica, o material da ferramenta foi o aço inoxidável ferrítico AISI 430 e o da peça foi o aço carbono 1010. O eletrólito escolhido para promover o contato elétrico entre os eletrodos foi o NaCl. Durante a texturização eletroquímica foram avaliados parâmetros importantes como o distanciamento entre eletrodos, a tensão aplicada e o tempo total de texturização, sendo que os melhores resultados foram obtidos para um distanciamento de 100 mm, uma tensão de 30 a 40 V e um tempo de texturização entre 20 e 60 s. Foram texturizados ainda padrões com formatos de ponto, traço-ponto e V , obtendo-se bons resultados. Um teste tribológico mostrou uma redução do atrito e uma diminuição do desgaste de uma superfície texturizada lubrificada com MoS2, quando comparada com uma superfície lisa. / Mestre em Engenharia Mecânica

O carbonato de lodenafila é um inibidor da fosfodiesterase tipo 5, desenvolvido no Brasil, o qual é um dímero formado por duas moléculas de lodenafila ligadas por uma ponte carbonato. Encontra-se disponível sob a forma de comprimidos. Não existe monografia disponível para este fármaco em nenhum código oficial. Assim, o objetivo do presente estudo foi desenvolver métodos analíticos para análise qualitativa e quantitativa do carbonato de lodenafila em comprimidos, avaliação da estabilidade frente à degradação forçada, contemplando a cinética de fotodegradação, identificação e estudo de citotoxicidade in vitro dos produtos de degradação majoritários e desenvolvimento do teste de dissolução baseado em dados in vivo. A caracterização da substância química de referência foi realizada através da faixa de fusão por calorimetria exploratória diferencial, métodos espectrofotométricos na região do infravermelho (IV) e do ultravioleta (UV), assim como espectroscopia de ressonância magnética nuclear de 1H e 13C. Os métodos por cromatografia em camada delgada (CCD), espectrofotometria no UV, cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) e eletroforese capilar (EC) foram utilizados para identificar o fármaco na forma farmacêutica. Os seguintes métodos de análise quantitativa do fármaco em comprimidos foram desenvolvidos e validados: método indicativo da estabilidade por CLAE, espectrofotometria na região do UV e EC. Todos cumpriram com os parâmetros descritos pelas guias de validação e não apresentaram diferença significativa na determinação do fármaco. A cinética de fotodegradação do carbonato de lodenafila apresentou cinética de primeira ordem. Dois produtos majoritários encontrados na fotodegradação foram identificados por cromatografia líquida de ultra eficiência acoplada à espectrometria de massas (CLUE-MS/MS) como ácido 4-etoxi-3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-diidro- 1H-pirazol [4,3-d] pirimidina-5-il) benzenossulfônico e ácido 4-etoxi-3-(1-metil-7-oxo- 3-propil-6,7-diidro-1H-pirazol [4,3-d] pirimidina-5-il) benzenossulfínico. A avaliação da citotoxicidade in vitro indicou que a amostra de carbonato de lodenafila degradada não apresentou toxicidade. O teste de dissolução foi desenvolvido e validado utilizando como meio de dissolução 900 mL de HCl 0,1 M + lauril sulfato de sódio 1,5% (p/v), a 37 ± 0,5°C, pás a 25 rpm e quantificação por espectrofotometria no UV. O perfil de dissolução apresentou cinética de primeira ordem. De acordo com os resultados obtidos, todos os métodos propostos podem ser utilizados no controle de qualidade do carbonato de lodenafila. / Lodenafil carbonate is a PDE5 inhibitor developed in Brazil, which is a dimer formed by two lodenafil molecules linked by a carbonate bridge. It is currently available in tablets. There is no monograph available for this drug in any official code. Thus, the purpose of the present study was the development of analytical methods for qualitative and quantitative analysis of LC in tablets, evaluation of drug stability in forced degradation, comprising the determination of photodegradation kinetic, identification and in vitro cytotoxicity study of two major degradation products and develop a dissolution test based on in vivo data. The characterization of the reference chemical substance was performed by: melting range by differencial scanning calorimetry, infrared (IR) and ultraviolet (UV) spectrophotometry methods, as well as the 1H and 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy. The methods by thin-layer chromatography (TLC), UV spectrophotometry, high-performance liquid chromatography (LC) and capillary electrophoresis (CE) were used to identify the drug in pharmaceutical formulations. The following methods, applied to the assay of the drug in tablets were developed and validated: a stability-indicating HPLC method, UV spectrophotometry and CE. All of them met the criteria described by the validation guidelines and showed no significant statistically difference in the drug determination. The photodegradation kinetics of lodenafil carbonate showed firstorder kinetics. Two degradation products found by photodegradation were identified by ultra performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry (UPLCMS/ MS) as 4-ethoxy-3-(1-methyl-7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo [4,3- d]pyrimidin-5-yl)-benzenesulfonic acid and 4-ethoxy-3-(1-methyl-7-oxo-3-propyl-6,7- dihydro-1H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-yl) benzenesulfinic acid. The in vitro cytotoxicity evaluation indicated that the lodenafil carbonate degraded sample did not show toxicity. A dissolution test was developed and validated using 900 mL of 0.1 M HCl + 1.5% sodium lauryl sulfate (w/v), at 37 ± 0.5 °C as dissolution medium, paddle at 25 rpm and quantitation by UV spectrophotometry. The dissolution profile showed first order kinetics. According to the obtained results, all proposed methods can be used in the quality control of lodenafil carbonate.

Fosamprenavir cálcico é o estér de fosfato do inibidor de protease amprenavir, aprovado pelo FDA em 2003. Considerando que não existe monografia disponível para este fármaco em nenhum código oficial, o objetivo deste trabalho foi desenvolver métodos analíticos para o controle de qualidade do fosamprenavir em comprimidos. Após a extração e purificação do fármaco, a partir dos comprimidos, o mesmo foi caracterizado utilizando espectroscopia de ressonância magnética nuclear de 1H, 13C e 31P e espectroscopia na região do infravermelho. Métodos por cromatografia em camada delgada (CCD), espectrofotometria na região do ultravioleta (UV), cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) e eletroforese capilar (EC) foram utilizados para a análise qualitativa do fármaco no produto acabado. A determinação quantitativa foi realizada através do desenvolvimento e validação dos métodos por UV, CLAE e EC. Os métodos quantitativos e qualitativos descritos neste trabalho demonstraram ser adequados para a determinação do fosamprenavir nos comprimidos O ensaio de dissolução foi desenvolvido baseado em dados in vivo. Para esta formulação a melhor condição obtida foi: cestos a 75 rpm e 900 ml de HCl 0,01 M. Utilizando essas condições, uma correlação nível A foi estabelecida (R2= 0,984). A cinética de dissolução foi determinada utilizando métodos modelos-dependentes sendo o modelo de liberação proposto por Hixson-Crowell o mais adequado. O ensaio de dissolução foi validado e pode ser aplicado para avaliar o perfil de dissolução dos comprimidos contendo fosamprenavir. O estudo preliminar de estabilidade para os comprimidos contendo fosamprenavir frente a degradação ácida, alcalina, oxidativa, térmica e fotolítica mostrou a luz como o fator importante de degradação com uma cinética de primeira ordem. / Fosamprenavir calcium is the phosphate ester prodrug of the human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitor amprenavir. Fosamprenavir was first approved by the Food and Drug Administration (FDA) in 2003. There is no monograph available for this drug in any official code. Thus, the objective of this study was to validate analytical methods for quality control of fosamprenavir tablets. Due to the lack of fosamprenavir reference standard, it was necessary to extract the drug from the tablets. Characterization was carried out by 1H, 13C-ATP and 31P nuclear magnetic resonance (NMR) and infrared spectroscopy (IR). Methods using thin-layer chromatography, ultraviolet spectroscopy, high-performance liquid chromatography (HPLC) and capillary electrophoresis (CE) were performed for qualitative analysis. The quantitative determination was carried out through the development and validation of ultraviolet spectroscopy, HPLC and CE methods. The quantitative and qualitative methods described in this study demonstrated to be adequate to the determination of fosamprenavir in tablets. The dissolution test was developed based on in vivo data The dissolution conditions selected provided a significant linear relationship between fraction of drug absorbed versus fraction of drugs dissolved (R2= 0.984) and a level A IVIVC was established. The discriminatory power of the dissolution method was challenged. The kinetics of dissolution was determined using model-dependent methods. The dissolution profiles were better described by Hixson-Crowell model. The dissolution test was validated and can be used to evaluate the dissolution profile of fosamprenavir tablets. Forced degradation of fosamprenavir tablets after acid, alkaline, oxidative, thermal, photolytic conditions showed that light is the major concern. The photodegradation kinetics was determined, indicating a first order process.

O presente trabalho teve como objetivos produzir um extrato seco de Ilex paraguariensis por spray-drying, em escala semi-industrial, e desenvolver grânulos esferoidais a partir do extrato seco, pelo método de extrusão/esferonização, bem como caracterizar as propriedades físicas, químicas e tecnológicas e investigar a estabilidade dos principais constituintes polifenólicos de ambos produtos frente à radiação UVC e ao calor. O extrato seco apresentou partículas esféricas (tamanho médio de 19,6 μm), com superfície lisa, boas propriedades de fluxo e rendimento satisfatório (67 %). No teste de fotoestabilidade, o extrato seco se manteve estável frente à radiação UVC, por 48 h, nos diferentes materiais de acondicionamento (frascos de vidro âmbar, frascos de vidro transparente ou vidros de relógio). No teste de estabilidade acelerada (40 ºC, 75 % de umidade relativa, 4 meses), o extrato seco demonstrou ser higroscópico e sensível ao calor, especialmente quando acondicionado em frascos de polietileno, por serem permeáveis à umidade. Os grânulos esferoidais, por sua vez, apresentaram tamanho médio de 1,10 mm, forma e rendimento (78,7 %) satisfatórios, boa dissolução em água (89,44 a 100,05 %) e adequada recuperação (> 95 %) do conteúdo de polifenóis totais em relação ao extrato seco. Os grânulos esferoidais foram estáveis frente à radiação UVC quando acondicionados em frascos de vidro âmbar, entretanto, o teor de polifenóis totais foi reduzido quando as amostras foram acondicionadas em vidro de relógio ou em frascos de vidro transparente. No teste de estabilidade acelerada, os grânulos esferoidais demonstraram ser higroscópicos e sensíveis ao calor. Este efeito foi mais pronunciado quando as amostras foram acondicionadas em frascos permeáveis (de polietileno) do que em frascos impermeáveis (de vidro transparente). Os resultados apontam para a importância da redução da umidade residual tanto do extrato seco quanto dos grânulos esferoidais, bem como para a necessidade de acondicioná-los em embalagens com proteção contra a umidade e a luz, sob baixas temperaturas. / The present work was designed to produce a dry extract of Ilex paraguariensis by the spray-drying process, in semi-industrial scale, and to develop pellets from dry extract, by the extrusion/spheronization method, as well as to characterize the physical, chemical and technological properties and to investigate the stability of the main polyphenol constituents from both products against UVC radiation and heat. The dry extract presented spherical particles (mean size of 19.6 μm), with smooth surface, good flow properties and satisfactory yield (67 %). In the photo stability test, the dry extract remained stable against UVC radiation, for 48 h, in all packaging material (amber glass bottles, transparent glass bottles or open-dishes). In the accelerated stability testing (40 ºC, 75 % relative humidity, 4 months), the dry extract demonstrated to be hygroscopic and sensible to the heat, especially when conditioned in polyethylene ethyl bottles because they are permeable to the humidity. The pellets presented mean size of 1.10 mm, satisfactory shape and yield (78.7 %), good dissolution in water (89.44 to 100.05 %) and good recovery (> 95 %) of the total polyphenol content in comparison with dry extract, the pellets were stable against UVC radiation when conditioned in amber glass bottles, however, the total polyphenol content was reduced when the samples were conditioned in open-dishes or in transparent glass bottles. In the accelerated stability testing, the pellets demonstrated to be hygroscopic and sensible to the heat. This effect was more pronounced when the samples were conditioned in permeable flasks (polyethylene ethyl bottles) than in semi-permeable flasks (transparent glass bottles). These findings point to the relevance of reducing the residual moisture of both dry extract and pellets, as well as to the necessity of conditioning both into opaque humidity tight packing, at low temperatures.

O cloridrato de milnaciprana (MNC) é um inibidor da recaptação da serotonina e noradrenalina (IRSN), produzido na forma farmacêutica cápsula, Ixel, Dalcipran e Toledomin, para o tratamento da depressão, e como comprimido, sob o nome comercial Savella, indicado no manejo da fibromialgia. Levando-se em consideração que não existem métodos oficiais para o doseamento do MNC em produto acabado, faz-se necessário o desenvolvimento e validação de métodos para assegurar a qualidade da forma farmacêutica. Deste modo, o objetivo deste trabalho foi a validação de métodos analíticos para o controle de qualidade do MNC cápsulas e a realização de estudo da degradação forçada do fármaco. A identificação e caracterização do fármaco foram realizadas através da análise do ponto de fusão, DSC, rotação específica e IV. Para a quantificação foram validados, segundo normas da ICH, os métodos UV-D2, CLAE e EC. A análise estatística demonstrou equivalência entre os métodos UV-D2 e CLAE, assim como entre CLAE e EC, para doseamento do MNC cápsulas. O teste de dissolução foi desenvolvido e validado utilizando cestas (50 rpm) em HCl 0,01M como meio de dissolução. A porcentagem de fármaco dissolvido foi determinada por ambos os métodos, CLAE e UV-D2. Os parâmetros cinéticos (ED% e t80%) da dissolução foram determinados e o modelo de Hixson-Crowell é o que melhor descreve a cinética de dissolução das cápsulas. A influência das condições de armazenamento da formulação farmacêutica no perfil de dissolução também foi avaliada. No estudo de degradação forçada, o MNC foi submetido à radiação UV (254 nm) e à oxidação com peróxido de hidrogênio. A CLAE foi o método empregado na análise do teor e pureza das amostras submetidas às degradações. Os resultados demonstraram a sensibilidade do fármaco nas condições testadas, havendo redução significativa de seu teor e a formação de produtos de degradação. A fotodegradação do MNC demonstrou cinética de 1ª ordem para o fármaco no estado sólido e para a solução das cápsulas, enquanto para o fármaco em solução demonstrou cinética de ordem zero. / Milnacipran hydrochloride (MNC) is a serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor (SNRI), produced as capsules, Ixel, Dalcipran and Toledomin, for the treatment of depression, and as tablets, under the trade name Savella, indicated in the management of fibromyalgia. Considering that there are no official methods for the determination of the MNC capsules, it is necessary to develop and validate methods to ensure the quality of pharmaceutical formulation. Thus, the objective of this study was the validation of analytical methods for quality control of the MNC capsules and the forced degradation studies of the drug. The identification and characterization of the drug were performed by analyzing the melting point, DSC, specific rotation and IR. For the quantification were validated a second-derivative UV spectrophotometric (UV-D2), HPLC and a CE methods, according to ICH guide. Statistical analysis showed that the methods UV-D2 / HPLC, and HPLC / CE were equivalent to assay MNC capsules. The dissolution test was developed and validated using baskets (50 rpm) in 0.01N HCl as dissolution medium. The percentage of dissolved drug was determined by both methods (HPLC and UV-D2). The kinetic parameters (dissolution efficiency% and t80%) of drug release were determined and the Hixson-Crowell model is which best describes the dissolution kinetics of the capsules. The influence of storage conditions of the pharmaceutical formulation in the dissolution rate was also evaluated. In forced degradation study, the MNC was subjected to UV (254nm) and oxidation with hydrogen peroxide. The HPLC method was employed to analyze the assay and purity of samples subjected to degradation. The results showed levels of the drug decreased significantly and the presence of its degradation products. The photodegradation of MNC showed first order kinetics of reaction to the drug at solid state and to capsules solution, but the drug solution presented zero order kinetics.

Entacapona, inibidor da catecol-o-metiltransferase, é utilizada como terapia adjuvante à associação de levodopa + carbidopa no tratamento da doença de Parkinson. No Brasil encontra-se disponível na forma de comprimidos revestidos com o nome comercial de Comtan®. O objetivo desse trabalho foi desenvolver e validar métodos analíticos para o controle de qualidade da entacapona em comprimidos revestidos e método de dissolução, bem como, estudos preliminares de estabilidade durante o desenvolvimento do método indicativo de estabilidade por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) e na determinação da cinética de fotodegradação. Devido à falta da substância química de referência de entacapona, realizou-se a extração do fármaco a partir dos comprimidos e a caracterização qualitativa e quantitativa por calorimetria diferencial de varredura (DSC), espectrofotometria na região do infravermelho (IV), ressonância magnética nuclear (RMN) e volumetria em meio não-aquoso. Métodos utilizando cromatografia em camada delgada (CCD), espectrofotometria na região do ultravioleta (UV) e CLAE foram utilizados para análise qualitativa de entacapona. A validação dos métodos para determinação quantitativa (UV e CLAE) foi realizada de acordo os parâmetros das principais Guias Oficiais (BRASIL, 2003; ICH, 2005; USP 30, 2007). O método de dissolução foi desenvolvido e validado de acordo com a USP. Os métodos qualitativos e quantitativos descritos nesse trabalho demonstraram-se adequados para determinação de entacapona em comprimidos revestidos. Para o método de dissolução as seguintes condições foram selecionadas: solução tampão acetato pH 5,3 como meio, utilizando pás a 50 rpm. A cinética de fotodegradação em metanol, frente à luz UV indicou reação de segunda ordem. Análises por CLAE-EM/EM sugerem que o produto de fotodegradação formado seja o isômero geométrico de entacapona (Z-entacapona). / Entacapone, inhibitor of the catechol-O-methyltransferase, is used as adjunct with levodopa + carbidopa association in the treatment of Parkinson’s disease. In Brazil it is available in tablets coated with the commercial name of Comtan®. The aim of this work was to develop and validate analytical methods for the quality control of entacapona in coated tablets, as well as, preliminary studies of stability during the development of stability-indicating high-performance liquid chromatography (HPLC) method and determination of photodegradation kinetics. Due to the lack of entacapone reference standard, it was necessary to extract the drug by the tablets and the qualitative and quantitative characterization was carried out by differential scanning calorimetry (DSC), infrared spectroscopy (IR), nuclear magnetic resonance (NMR) and non-aqueous titration of weak acid. Methods using thin-layer chromatography (CCD), ultraviolet spectroscopy (UV) and HPLC were performed to entacapone qualitative analysis. The validation of the methods for quantitative determination (UV and CLAE) was accomplished of agreement the parameters of the main Official Guides (BRASIL, 2003; ICH, 2005; USP 30, 2007). The dissolution test was developed and validate in according by USP. The qualitative and quantitative methods described in this study demonstrated to be adequate to determination of entacapone in coated tablets. For dissolution test the following conditions were selected: buffer acetate pH 5,3 as medium, using paddles at 50 rpm. The photodegradation kinetics in methanol, front to UV light indicated the second-order reaction. LC-MS/MS method results suggest that the photodegration product was the geometric isomer of entacapone (Z-entacapone).

Kaletra® (lopinavir e ritonavir) é uma combinação fixa de dois inibidores da protease do vírus da imunodeficiência humana (VIH) indicada para o tratamento da infecção pelo VIH em associação com outros anti-retrovirais. Esta classe de fármacos inibe a protease do VIH evitando a clivagem da poliproteina gag-pol, levando à produção de vírus imaturos, incapazes de infectar outras células. Este trabalho teve como objetivo estabelecer o perfil de dissolução in vitro baseado nos dados in vivo, avaliar a estabilidade térmica do lopinavir e do ritonavir cápsulas, determinar a cinética de reação, isolar e identificar os principais produtos de degradação do ritonavir. Método por CLAE indicativo de estabilidade foi desenvolvido e validado para a quantificação do lopinavir e do ritonavir cápsulas. Método alternativo por espectrometria derivada também foi desenvolvido. Os resultados demonstraram uma correlação nível A entre o perfil de dissolução in vitro e a absorção in vivo nas condições propostas. O método por CLAE para a quantificação desta associação demonstrou ser específico, linear exato, preciso e robusto. O teste t demonstrou que houve diferença significativa entre o método CLAE e UV derivada. Os estudos de estabilidade térmica demonstraram que o lopinavir foi estável nas condições testadas enquanto que o ritonavir foi sensível ao calor, seguindo uma cinética de degradação de primeira ordem. De acordo com os resultados da RMN os principais produtos de degradação do ritonavir são os compostos de fórmula molecular C33H45N5O5S e C25H33N3O6. / Kaletra® (lopinavir and ritonavir) is a combination of two human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors indicated as part of a multi drug therapy along with other antiretroviral agents. This class of drugs inhibits the HIV protease preventing cleavage of the gag-pol polyprotein, reducing the probability of viral particles reaching a mature, infectious state. The objective of this work was: to establish the in vitro dissolution profile based on in vivo data; to determine their thermal stability in the dosage form; to determine their kinetics of degradation and to isolate and identify their major products of degradation. A stability indicating method was developed and validated for simultaneous quantitation of both drugs in Kaletra®, using liquid chromatography. An alternative method using UV-derivative spectrometry was also proposed. The result showed a level A correlation between the in vitro dissolution profile and in vivo absorption under the proposed conditions. The LC method was fully validated and have shown to be stability indicating. The UV-derivative method showed not to be equivalent (t-test) to the LC method. Thermal stability studies have shown that lopinavir was very stable under the conditions tested while ritonavir was sensitive to heat, following a first order degradation kinetic. According to NMR results ritonavir the main degradation products have the molecular formula C33H45N5O5S and C25H33N3O6.

Neste trabalho foram desenvolvidos ensaios para a análise qualitativa do citalopram utilizando espectrofotometria na região do ultravioleta, cromatografia em camada delgada e cromatografia líquida (CL); caracterização da SQR do citalopram por espectrometria na região do infravermelho, espectrofotometria na região do ultravioleta e determinação do ponto de fusão. Foram validados métodos para determinação quantitativa do citalopram em comprimidos por espectrofotometria no UV e CL. No método espectrofotométrico o fármaco foi dissolvido em ácido clorídrico 0,1 M e sua concentração foi avaliada em 239 nm. O sistema por CL foi conduzido isocraticamente com coluna com fase reversa C18 (250 x 4,6 mm), usando fase móvel composta de solução de trietilamina 0,3%:acetonitrila (55:45, v/v), pH 6,60, com fluxo de 1,0 ml/min e detecção em 239 nm. Não houve diferença significativa entre os métodos. Desenvolveu-se e validou-se, também, teste de dissolução do fármaco em comprimido, utilizando como meio de dissolução 900 ml de ácido clorídrico 0,1 M a 37 ± 0,5 °C, aparato 1, rotação de 50 rpm e quantificação por CL. Os métodos apresentaram especificidade, linearidade, exatidão, precisão e robustez adequadas. A comparação dos perfis de dissolução com algumas formulações disponíveis no mercado evidenciaram que os produtos não apresentam perfis de dissolução semelhante ao medicamento de referência. Desenvolveu-se método de separação enantiomérica para o citalopram utilizando-se a coluna Chiral - AGPTM® e fase móvel contendo tampão acetato de amônio 100 mM:trietilamina 4 mM, pH 5,47, fluxo de 0,8 ml/min e detecção em 239 nm. Este sistema permitiu a separação dos enantiômeros com seletividade e especificidade. A cinética de fotodegradação, utilizando a lâmpada de UV em 254 nm, para os comprimidos de citalopram em solução aquosa pH 1,85, pode ser descrita como uma reação de ordem zero. / In this work were developed analitycal methods for qualitative analysis of citalopram by ultraviolet spectrophotometry, thin layer chromatography and liquid chromatography (LC). Citalopram reference standard was characterized by infrared spectrophotometry, determination of melting point and ultraviolet spectrophotometry. Quantitative Methodologies for determination of citalopram in tablets were validated by: ultraviolet spectrophotometry and LC. In the spectrophotometry method the drug was extracted in 0.1 M hydrochloric acid and its concentration was measured at 239 nm. The LC system was operated isocratically in reverse phase C18 (250 x 4.6 mm), using a mobile phase composed of triethylamine solution 0.3%:acetonitrile (55:45, v/v), pH 6.60, at a flow rate of 1.0 ml.min-1 and detection at 239 nm. No significant difference between the results obtained by the two methods. Moreover, a method for the dissolution test of citalopram in tablets was developed and validated. Dissolution studies were conducted by basket method at 37 ± 0.5 °C in 900 ml of 0.1 M hydrochloric acid at 50 rpm and the quantification was achieved by LC. These three methods showed good specificity, linearity, accuracy, precision and robustness. The dissolution profile comparison with some available commercial formulations evidenced that the profiles were not similar to the reference product. The enantiomeric separation of citalopram was developed using a Chiral - AGPTM® column and a mobile phase composed of 100 mM ammonium acetate buffer and 4 mM triethylamine, pH 5.47, at a flow rate of 0.8 ml.min-1 and detection at 239 nm. This system showed good enantiomeric separation with selectivity and specificity. The kinetics of photodegradation under UV light at 254 nm to citalopram in water pH 1.85 solution, can be described by zero-order kinetics.

Made available in DSpace on 2014-07-29T15:29:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tese Rodinelli resumo.pdf: 19418 bytes, checksum: 1be52e77b9ebe222b50b13d4efcfa7a5 (MD5) Previous issue date: 2010-02-08 / Ketoprofen is a nonsteroid anti-inflammatory drug (NSAID) which is used in rheumatic disorders and in mild to moderate pain. Ketoprofen has a short biological half life and the commercially available conventional release formulations require dosages to be administered at least 2-3 times a day. Due to these characteristics, ketoprofen is a good candidate for the preparation of controlled release formulations. In this work, a multiparticulate sustained release dosage form containing ketoprofen in a carnauba wax matrix was developed. Particles were prepared by emulsion congealing technique, spray drying, fluidized bed and conventional granulation. Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) and carnauba wax were used in the formulations as the main ingredients to promote sustained release. Particles were evaluated for their rheological properties, morphology and drug release characteristics. For the emulsion congealing technique, system variables were optimized using fractional factorial and response surface experimental design in order to obtain spherical particles with high drug load and sustained drug release profile. The optimized particles had an average diameter of approximately 200 μm, 50% (w/w) drug load, good flow properties and a prolonged release profile (up to 24 hours) for ketoprofen. Particles prepared with HPMC 2208 by spray drying, fluidized bed and conventional granulation did not exhibit prolonged release of the ketoprofen after the dispersion of the drug dosage for in the dissolution medium. Due to their good flowability and capability in prolonging ketoprofen release, carnauba wax pellets prepared by emulsion congealing were submitted to permeation studies through Wistar rats intestinal segments. Results demonstrated that carnauba wax microparticles were able to promote continuous and sustained ketoprofen release, leading to high apparent permeability coefficient in the upper small intestine. Carnauba wax microspheres prepared in this work represent a new multiparticulate sustained release system for the NSAID ketoprofen, exhibiting good potential for application in further pharmaceutical processes. In addition, the microspheres can be prepared without incorporating the drug and used as an excipient in direct compression processes. / O cetoprofeno é um antiinflamatório não-esteróide usado em doenças reumáticas e dores leves a moderadas. Apresenta meia-vida curta e as formulações convencionais de liberação imediata são administradas de 2 a 3 vezes ao dia. Essas características de farmacocinética e posologia, além do aparecimento de efeitos colaterais relacionados à administração de altas doses do fármaco, diminuem o seu uso clínico. O presente trabalho propõe o desenvolvimento de sistemas multiparticulados de liberação prolongada para o antiinflamatório cetoprofeno. As partículas foram preparadas pela técnica de emulsão congelante, spray drying, leito fluidizado e granulação convencional. Nas formulações foram utilizados hidroxipropilmetilcelulose e cera de carnaúba como os principais agentes promotores de liberação prolongada. As partículas foram avaliadas principalmente quanto às suas propriedades reológicas, morfologia e perfil de dissolução do fármaco. A otimização da técnica de emulsão congelante permitiu a preparação de partículas esféricas de cera de carnaúba com carga do cetoprofeno em torno de 50 %, diâmetro próximo de 200 μm e liberação do fármaco de forma contínua por período maior do que 24 h. As partículas constituídas por hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) 2208, preparadas pelas técnicas de spray drying, leito fluidizado e granulação convencional, não resultaram em liberação prolongada após a dispersão da forma farmacêutica em meio de dissolução, como ocorre para as partículas de cera de carnaúba preparadas por emulsão congelante. Os pellets de cera de carnaúba, por apresentarem melhores propriedades de fluxo, alta dispersibilidade e liberação contínua e prolongada, foram utilizados para estudo de permeação em diferentes segmentos intestinais de ratos Wistar. Este estudo demonstrou que as partículas de cera de carnaúba disponibilizaram o cetoprofeno de forma lenta e gradual e proporcionaram alto coeficiente de permeabilidade aparente no intestino delgado superior. Em virtude das suas propriedades, os pellets de cera de carnaúba preparados no presente trabalho podem ser perfeitamente utilizados nos processos farmacêuticos e representam um novo sistema multiparticulado para a liberação prolongada do fármaco cetoprofeno. Além disso, as partículas podem ser preparadas sem a incorporação do fármaco e utilizadas como excipiente nos processos de compressão direta.