Made available in DSpace on 2015-12-06T23:04:51Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2004 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Introdução: A distonia de torção primária (DTP) de início precoce é uma doença de herança autossômica dominante, com penetrância estimada entre 30 e 40 por cento, sendo que a maioria dos casos se inicia na primeira década de vida. Caracteristicamente, inicia-se em um dos membros e tende a generalizar-se. A deleção GAG no DYT1 é a única mutação até hoje identificada nestes casos. Estima-se que a mesma seja encontrada em cerca de dois terços dos casos de DTP com fenótipo clássico, mas existe um certo grau de heterogeneidade genética, onde mutações neste gene não são encontradas. Entre judeus asquenazitas, cerca de 90 por cento dos casos advêm de um único evento mutagênico ocorrido há cerca de 350 anos, uma mutação fundadora. A mesma mutação já foi descrita em pacientes das mais variadas etnias, mas na literatura não há dados suficientes que nos permitam afirmar se estas mutações são frutos de eventos independentes, o que seria um indício de que este sítio do DYT1 é particularmente propenso a mutações. No Brasil ainda não há relatos publicados que confirmem a presença desta mutação entre pacientes com DTP de início precoce. Objetivos: investigar a presença da deleção GAG no DM em pacientes brasileiros com DTP de início precoce e, através da análise de haplótipos ligados à mutação em pacientes de origens diferentes, verificar se este sítio no DM é propenso a mutações. Pacientes e métodos: 14 probandos brasileiros com DTP de início precoce foram investigados para a deleção GAG no DM através de cromatografia desnaturante de alta performance. Quando disponíveis, familiares destes pacientes também foram investigados. Para a pesquisa de haplótipos relacionados à mutação, fizemos genotipagem utilizando marcadores polimórficos próximos do gene. Foram avaliados vinte e oito indivíduos positivos para a mutação, de famílias diferentes e origens étnicas diversas. Resultados: dentre os 14 probandos brasileiros, 1 foi positivo para a mutação e a investigação de familiares revelou mais dois membros positivos para a mesma. A análise dos haplótipos de 28 pacientes revelou pelo menos 12 tipos diferentes. alguns compartilhados por indivíduos de mesma origem étnica, outros compartilhados por indivíduos de etnias diferentes. A análise dos haplótipos nos permitiu identificar uma mutação nova na família de brasileiros. Conclusões: a deleção GAG no DYT1 é encontrada entre brasileiros com DTP de início precoce. Em nosso meio também existe heterogeneidade genética, onde casos com fenótipo típico não apresentam esta mutação. A análise dos haplótipos identificou uma mutação nova e pelo menos 12 haplótipos diferentes num grupo de 28 pacientes, sugerindo que este sítio no DYT1 é particularmente propenso a mutações. / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Distonia é o terceiro distúrbio do movimento mais comum. Caracteriza-se por contrações musculares sustentadas ou intermitentes que podem gerar posturas anormais. Nos últimos anos, muitos estudos tentaram relacionar a presença de sintomas não motores como parte da manifestação clínica dessa patologia; no entanto, os resultados ainda são controversos. Objetivo: Avaliar a prevalência de sintomas não motores em pacientes com distonia focal ou segmentar idiopática e seu impacto na qualidade de vida. Métodos: Foram avaliados 80 pacientes e 80 controles sem patologias neurológicas pareados para sexo, idade e anos de estudo. Os pacientes foram questionados quanto ao tempo e gravidade de doença. Dados demográficos, comorbidades e medicações em uso foram coletados de ambos os grupos. Os sintomas não motores foram avaliados por meio de escalas validadas para a população brasileira. Foram avaliados sintomas de depressão, ansiedade, fobia social, apatia, sonolência diurna, qualidade do sono, cognição e dor, assim como qualidade de vida. Resultados: 80 pacientes foram avaliados: 28 com diagnóstico de blefaroespasmo ou distonia de Meige, 28 com distonia cervical ou orocervical e 24 com distonia de membro, em sua maioria, distonia tarefa-específica da escrita (cãibra do escrivão). Os pacientes apresentaram mais sintomas de depressão, ansiedade e apatia do que os controles, assim como uma pior qualidade do sono e mais queixas de dor. Ao avaliarmos pelo tipo de distonia, os pacientes com blefaroespasmo foram os mais sintomáticos com relação a esses sintomas. Qualidade de vida foi pior nos pacientes que nos controles. Conclusões: Pacientes com distonia, principalmente com blefaroespasmo, apresentaram maior prevalência de sintomas de depressão, de ansiedade, de apatia, pior qualidade do sono e dor. Esses sintomas causaram impacto negativo na qualidade de vida desses pacientes / Dystonia is the third most common movement disorder. It´s characterized by sustained or intermittent muscle contractions causing abnormal postures. In recent years many studies have sought to relate the presence of non-motor symptoms as part of clinical manifestation of this disease, however, results are still controversial. Objective: To assess prevalence of non-motor symptoms in patients with idiopathic focal or segmental dystonia and its impact in life quality. Methods: We evaluated 80 patients and 80 healthy controls matched for sex, age and years of schooling. Questions about the time at onset and severity of illness were asked to patients. Clinical and demographic data were noted in both groups. Non-motor symptoms were assessed using validated scales for Brazilian population. We assessed symptoms of depression, anxiety, social phobia, apathy, daytime sleepiness, sleep quality, cognition and pain, as well as quality of life. Results: We evaluated 80 patients: 28 with blepharospasm or Meige syndrome, 28 with cervical or orocervical dystonia and 24 with limb dystonia, mostly with specific writing task dystonia (writer´s cramp). Patients had more symptoms of depression, anxiety and apathy than controls, as well as worse quality of sleep and more pain complaints. Analysing by type of dystonia, patients with blepharospasm were the most symptomatic group in relation to these symptoms. Quality of life was worse in dystonic patients. Conclusions: Patients with dystonia, mainly those with blepharospasm, had a higher prevalence of symptoms of depression, anxiety, apathy, worse quality of sleep and pain. These symptoms had a negative impact on these patients\' quality of life

Distonia é o terceiro distúrbio do movimento mais comum. Caracteriza-se por contrações musculares sustentadas ou intermitentes que podem gerar posturas anormais. Nos últimos anos, muitos estudos tentaram relacionar a presença de sintomas não motores como parte da manifestação clínica dessa patologia; no entanto, os resultados ainda são controversos. Objetivo: Avaliar a prevalência de sintomas não motores em pacientes com distonia focal ou segmentar idiopática e seu impacto na qualidade de vida. Métodos: Foram avaliados 80 pacientes e 80 controles sem patologias neurológicas pareados para sexo, idade e anos de estudo. Os pacientes foram questionados quanto ao tempo e gravidade de doença. Dados demográficos, comorbidades e medicações em uso foram coletados de ambos os grupos. Os sintomas não motores foram avaliados por meio de escalas validadas para a população brasileira. Foram avaliados sintomas de depressão, ansiedade, fobia social, apatia, sonolência diurna, qualidade do sono, cognição e dor, assim como qualidade de vida. Resultados: 80 pacientes foram avaliados: 28 com diagnóstico de blefaroespasmo ou distonia de Meige, 28 com distonia cervical ou orocervical e 24 com distonia de membro, em sua maioria, distonia tarefa-específica da escrita (cãibra do escrivão). Os pacientes apresentaram mais sintomas de depressão, ansiedade e apatia do que os controles, assim como uma pior qualidade do sono e mais queixas de dor. Ao avaliarmos pelo tipo de distonia, os pacientes com blefaroespasmo foram os mais sintomáticos com relação a esses sintomas. Qualidade de vida foi pior nos pacientes que nos controles. Conclusões: Pacientes com distonia, principalmente com blefaroespasmo, apresentaram maior prevalência de sintomas de depressão, de ansiedade, de apatia, pior qualidade do sono e dor. Esses sintomas causaram impacto negativo na qualidade de vida desses pacientes / Dystonia is the third most common movement disorder. It´s characterized by sustained or intermittent muscle contractions causing abnormal postures. In recent years many studies have sought to relate the presence of non-motor symptoms as part of clinical manifestation of this disease, however, results are still controversial. Objective: To assess prevalence of non-motor symptoms in patients with idiopathic focal or segmental dystonia and its impact in life quality. Methods: We evaluated 80 patients and 80 healthy controls matched for sex, age and years of schooling. Questions about the time at onset and severity of illness were asked to patients. Clinical and demographic data were noted in both groups. Non-motor symptoms were assessed using validated scales for Brazilian population. We assessed symptoms of depression, anxiety, social phobia, apathy, daytime sleepiness, sleep quality, cognition and pain, as well as quality of life. Results: We evaluated 80 patients: 28 with blepharospasm or Meige syndrome, 28 with cervical or orocervical dystonia and 24 with limb dystonia, mostly with specific writing task dystonia (writer´s cramp). Patients had more symptoms of depression, anxiety and apathy than controls, as well as worse quality of sleep and more pain complaints. Analysing by type of dystonia, patients with blepharospasm were the most symptomatic group in relation to these symptoms. Quality of life was worse in dystonic patients. Conclusions: Patients with dystonia, mainly those with blepharospasm, had a higher prevalence of symptoms of depression, anxiety, apathy, worse quality of sleep and pain. These symptoms had a negative impact on these patients\' quality of life

Orientadora : Profª. Drª. Cristiane Benincá / Coorientador : Prof. Dr. Ricardo L. R. Souza / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Genética. Defesa: Curitiba, 29/09/2017 / Inclui referências : f. 40-44 / Resumo: As doenças neurodegenerativas de início na infância podem ser de difícil diagnóstico, já que é comum apresentarem heterogeneidade de sintomas, quadro clinico com evolução tardia e bioquímica inconsistente. Uma das ferramentas moleculares que auxilia no diagnóstico dessas doenças é o sequenciamento completo do exoma, capaz de investigar e identificar mutações pontuais, pequenas inserções e deleções em genes codificadores de proteínas que possam estar envolvidas nas patologias pesquisadas. Resultados negativos em exomas nem sempre se devem à ausência de alterações patológicas no DNA. Desta forma, a reanálise é fundamental em casos em que exista uma desconfiança para certa patologia de origem genética. O caso clínico apresentado neste estudo não possui um diagnóstico definido e o exoma foi realizado na tentativa de esclarecer a causa dos sintomas e buscar um tratamento adequado. Durante a reanálise do exoma algumas mutações pontuais foram encontradas e destas, duas alterações no gene SQSTM1 (rs201239306 e rs370874635), responsável por codificar a proteína p62, foram selecionadas para uma investigação mais aprofundada, haja visto que ambas mutações apresentam baixa frequência populacional e poderiam alterar a função proteica. A proteína p62 atua em diversos processos celulares, entre eles a autofagia. Esta é responsável pela remoção de proteínas e organelas em processo de envelhecimento ou disfunção. Erros nesta via de degradação são fontes de uma grande variedade de doenças, incluindo as neurodegenerativas. A análise da variante rs201239306 (A426V), de herança paterna, demonstra uma grande possibilidade de causar deficiências na sua via de sinalização, uma vez que se encontra em domínio conservado em diversas espécies biológicas (UBA) e várias linhas de análise bioinformática suportam essa hipótese. A quantificação da proteína p62 revelou, em primeira análise, uma pequena diminuição da sua expressão na amostra da paciente, o que poderia indicar uma redução na sua tradução devido a alteração estar localizada na região 5'UTR. A quantificação de LC3 demonstrou, inicialmente, que a paciente possui um acúmulo desta proteína, indicando que a via autofágica está sendo afetada de alguma maneira. São necessários alguns testes complementares para concluir a base genética do caso clínico apresentado. Podemos sugerir, não obstante, segundo as análises apresentadas, uma disfunção na via de p62 como a causa da síndrome estudada. Palavras-chave: autofagia, exoma, sequestosome1, neurodegeneração, p62 / Abstract: Early childhood neurodegenerative diseases may be difficult to diagnose, as they can present heterogeneity of symptoms, late evolution on clinical picture and inconsistent biochemistry. Exome sequencing is one of the available molecular tools to help in the diagnosis of these diseases as it is capable to identify point mutations, small insertions and deletions in genes encoding for proteins that may be involved in the pathologies under research. Negative results in exomes are not always due to the absence of pathological changes in DNA. Therefore, the reanalysis is fundamental in cases where there is a suspicion for a certain pathology of genetic origin. The clinical case presented in this study lacks a welldefined diagnosis and the exome was conducted to clarify the cause of the symptoms and search for an appropriate treatment. During this re-analysis, some specific mutations were found and two point mutations in the SQSTM1 gene (rs201239306 e rs370874635), that encodes the p62 protein, were selected for further investigation since they both present low allelic frequency and also can alter the protein function. p62 protein acts on several cellular processes including autophagy. Autophagy is the cellular process responsible for the removal of dysfunctional proteins and organelles in normal homeostasis or during aging. Errors in this pathway of degradation are sources of a wide variety of diseases including neurodegenerative diseases. The analysis of the variant rs201239306 (A426V) presented with a paternal inheritance, showed possibilities of causing deficiencies in its signaling pathway, as it changes a well conserved aminoacid in several biological species (UBA domain). The bioinformatics analysis supported this hypothesis either. The quantification of p62 protein levels showed, a small decrease in the first analysis, and could indicate a decrease in its translation due to the alteration in the 5'UTR region. LC3 quantification initially demonstrated that the patient has an accumulation of this protein, indicating that the autophagic pathway is being affected in some way. Complementary tests are needed to conclude the genetic basis of this clinical case. We can suggest, however, according to the reported analysis, a dysfunction in the p62 pathway as the cause of the studied syndrome. Key-words: autophagy, exome, sequestosome1, neurodegeneration, p62

Orientador: Prof. Dr. Hélio Afonso Ghizoni Teive / Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Medicina Interna. Defesa : Curitiba, 13/12/2016 / Inclui referências : f. 112-123 / Resumo: Introdução: A distonia cervical (DC) é um distúrbio do movimento caracterizado por contrações musculares sustentadas ou intermitentes que podem ocasionar posturas e movimentos anormais, sendo exacerbados pelo movimento voluntário ou aumento de tônus. Considerando a escassez de dados relativos às repercussões do tempo de evolução da DC sobre o nível de impacto e repercussão, a funcionalidade e os parâmetros posturais da cabeça e tronco no plano coronal e sua importância para o estabelecimento de estratégias terapêuticas que visem assistir estes pacientes, optou-se por este tema. Objetivo: Analisar o tempo de evolução, o nível de impacto da doença e as características funcionais e posturais da cabeça e tronco no plano coronal de sujeitos com distonia cervical assisitidos no ambulatório de distúrbios do movimento do Hospital das Clínicas da Universidade Federal do Paraná (HC-UFPR). Casuística e Métodos: O desenho metodológico do estudo foi do tipo seccional, descritivo e retrospectivo, aprovado pelo comitê de ética do HC, sob parecer n°27572 e realizado com 69 pacientes sob acompanhamento no ambulatório de distúrbios do movimento do HC-UFPR. Foram coletados os dados clínicos, a partir dos prontuários médicos e por ficha complementar, o nível de impacto e repercussão da distonia pelo Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS), a funcionalidade foi avaliada por meio da Medida de Independência Funcional (MIF) e as medidas posturais avaliadas com auxílio do Software de Análise Postural (SAPO®). A estatística consistiu na normalização das variáveis, seguida da análise de componentes principais (ACP), após verificação da qualidade dos dados pelo método Kaiser-Meyer-Olkin (KMO test). A avaliação da correlação entre as matrizes de variáveis foi avaliada por meio do teste de esferecidade de Bartlett e a definição do número de componentes principais foi estabelecida por meio do critério de Broken-Stick. Com a ACP foi possível determinar as variáveis explicativas para cada variável avaliada, sendo estas definidas a priori em função do tempo de diagnóstico da doença (1 a 5 anos; 6 a 10 anos; 11 a 15 anos; > 15 anos). Resultados: A correlação entre o tempo de diagnóstico e as funções da MIF demonstrou que quanto menor o tempo de diagnóstico, maior a independência para alimentar-se, fazer a higiene pessoal, vestir-se, usar o vaso sanitário, usar o chuveiro, marcha, subir e descer escadas e resolver problemas. Quando correlacionados os escores do nível de impacto e repercussão da DC, a MIF e as medidas posturais, verificou-se que quanto maior o nível de gravidade e repercussão da DC, maiores os ângulos entre os acrômios, entre os tragos e acrômios, entre os acrômios e as espinhas ilíacas e entre os tragos e espinhas ilíacas e menor a independência para se deslocar do leito-cadeira e para o uso do vaso sanitário. Entretanto, o nível de impacto foi menor em sujeitos mais jovens, embora a dor e o movimento repetitivo tenha sido um fator de incômodo durante a execução das atividades de vida diária. Conclusão: O tempo de evolução da doença, o impacto da DC correlacionam-se com a funcionalidade e as caracteristicas posturais destes pacientes. Palavras-chave: Distonia. Torcicolo. Postura. / Abstract: Introduction: Cervical dystonia (CD) is a movement disorder, characterized by sustained or intermittent muscle contractions or intermittent which can cause abnormal movements and postures, being exacerbated by voluntary movement or increased tone. Given the scarcity of data on the DC time course of effect on the clinical features, the functionality and postural parameters of the head and trunk in the coronal plane and its importance for the development of therapeutic strategies to assist these patients, it was decided by this theme. Objective: Analyze time of desease, level of impact of the illness, functionality and posture of the head and trunk in the coronal plane of patients with cervical dystonia. Methods: The methodological design of the study was sectional, descriptive and retrospective type approved by the HC ethics committee, under protocol n ° 27572 and cond ucted with 69 patients on treatment in the clinic of HC-UFPR movement disorders. Clinical data were collected from medical records and complementary form, the level of impact and repercussions of dystonia by the Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS), the functionality was assessed by the Functional Independence Measure (FIM) and postural measures assessed with the aid of postural Analysis Software (SAPO®). The statistic was the normalization of variables, and then analyzed using principal component analysis (PCA), after verification of data quality by the Kaiser-Meyer-Olkin method (KMO test). The evaluation of the correlation matrix between variables was evaluated through the esferecity Bartlett's test and setting the number of principal components was established through the Broken-stick test. With the ACP was possible to determine the explanatory variables for each variable evaluated, these being defined a priori as a function of time of diagnosis of disease (1-5 years, 6-10 years, 11-15 years,> 15 years). Results: The correlation between time of diagnosis and functions of MIF showed that the shorter the time of diagnosis, the greater independence to feed themselves, do personal hygiene, getting dressed, use the toilet, use the shower, walking up and down stairs and solve problems. When correlated the scores level impact and repercussions of CD, FIM and postural measures, it was found that the higher the level of severity and impact of the CD, the larger angles between acromions, between gulps and acromions among acromions and the iliac spines and between gulps and iliac spines and less independence to move the bed-chair and using the toilet. However, the level of impact was lower in younger subjects, although the pain and repetitive motion has been a nuisance factor for the performance of activities of daily living. Conclusion: The progression of the disease and the impact of CD were correlated with the functionality and the postural characteristics of these patients. Keywords: Dystonia. Torticollis. Posture.

Orientador: Prof. Dr. Helio Afonso G. Teive / Anexo cd-rom / Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Medicina Interna. Defesa : Curitiba, 09/11/2013 / Inclui referências / Resumo: A distonia é um distúrbio do movimento caracterizado por contrações musculares sustentadas ou intermitentes, causando posturas, movimentos, ou posturas e movimentos, anormais e frequentemente repetitivos. A apresentação mais comum é a distonia cervical (DC), que afeta a musculatura do pescoço de forma localizada ou associada a outras partes do corpo. O presente estudo tem como objetivos identificar os aspectos clínicos dos pacientes com DC, comparando-se os casos esporádicos aos casos com história familiar de distonia, e as suas correlações com mutações nos genes DYT1 e DYT6. Foram selecionados 88 pacientes com DC nos ambulatórios de Toxina Botulínica e Distúrbios do Movimento do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná (HC-UFPR), entre maio de 2008 e agosto de 2009, e submetidos à avaliação clínica, laboratorial, neuroimagem e genética. O DNA foi extraído do sangue periférico e análises para mutações nos genes DYT1 e DYT6 foram realizadas por PCR, conforme protocolos previamente estabelecidos. A relação masculino:feminino foi de 1:1,75. A média de idade de início dos sintomas de pacientes com distonia focal (41,05±16,87 anos) e distonia segmentar (35±23,14 anos) foram maiores que a encontrada em pacientes com distonia generalizada, 12,36±9,10 anos (p<0,001). Houve uma tendência linear de diminuição da incidência de casos de distonia generalizada com o aumento da idade. Vinte e três pacientes apresentaram história familiar de distonia. Nos casos com história familiar, houve maior prevalência de distonia generalizada que distonia focal (relação 2,2:1), ocorrendo relação inversa nos casos esporádicos (1:1,83). Os casos de distonia focal em pacientes com história familiar foram menos graves (p<0,05) e menos dolorosos (p<0,05) que os casos esporádicos. Os casos esporádicos de distonia generalizada referiram menos dor que os pacientes com distonia generalizada e história familiar de distonia. Dois pacientes com história familiar de distonia, distonia generalizada, iniciada nos membros inferiores (MMII), com idade de 6 e 12 anos, apresentaram a mutação c.907GAGdel no gene DYT1. Três pacientes apresentaram a inédita mutação nonsense c.289A>G (p.Gln97X) no gene DYT6. Um paciente não tinha história familiar de distonia e teve seus sintomas iniciados pelos membros superiores (MMSS) aos 22 anos, com posterior generalização. As duas outras pacientes com a mutação eram de uma mesma família. Uma apresentou quadro iniciado aos 18 anos no MSD, permanecendo com distonia segmentar (crânio-cervical e MMSS). A outra paciente apresentava também a mutação missense c.506G>A (p.Arg169Gln). Ela iniciou com os sintomas aos 6 anos e evolui com generalização associada a alterações de fala. Esses achados estão em conformidade com os relatos de baixa penetrância à grande variabilidade fenotípica dos pacientes com distonia DYT6, independente da mutação encontrada. Em relação à associação com outros distúrbios do movimento, não foram encontradas alterações nos genes DYT1 e DYT6 de quatro pacientes com mioclonias e três com parkinsonismo. Podemos afirmar, em concordância com estudos prévios, que a análise para mutações no gene DYT1 em pacientes com distonia cervical deve ser realizada nos pacientes com quadros generalizados e com história familiar de distonia. Também em conformidade com estudos anteriores, a análise para o gene DYT6 pode ser realizada em pacientes com distonia cervical independentemente da distribuição, ou da história familiar. Palavras-chaves: Distonia. Distonia cervical. Genética. DYT1. DYT6. / Abstract: Dystonia is a movement disorder characterized by sustained or intermittent muscle contraction causing abnormal, often repetitive, movements, postures, or both. Cervical dystonia (CD) affects the musculature of the neck in a focal way or associated to other parts of the body. CD is the most common form of dystonia. The present study objectives to obtain clinical and genetic information of patients with CD. Eighty-eight patients with CD were recruited in Botulinum Toxin Clinic and Movement Disorders Clinic of Hospital de Clinicas of the Federal University of Paraná (HC-UFPR) between May of 2008 and August of 2009. They were submitted the clinical, laboratorial, neuro-imaging and genetic evaluation. DNA was extracted from periferic blood and submitted at analysis to DYT1 and DYT6 mutations by PCR according to standard protocols. The male:female ratio was 1:1.75. The average ages at onset for focal dystonia (41.05±16.87 years) and for segmental dystonia (35±23.14 years) were larger than generalized dystonia (12.36±9.10 years). There was a direct decreased of incidence of generalized dystonia with the age. Twenty-three patients had cases of CD in the family. In these cases there were more prevalence of generalized dystonia than focal dystonia (ratio 2.2:1), in opposition of sporadic cases (ratio 1:1.83). The focal dystonia in patients with familiar history of dystonia was less severe and less painful than sporadic cases (p<0.05). The generalized sporadic cases complained less painful than familiar generalized cases. Two patients, with familiar and generalized dystonia beginning in legs with 6 and 12 years old, had c.907GAGdel mutation on DYT6 gene. Three patients had the unprecedent c.289 (p.Gln97X) DYT6 gene nonsense mutation. One of them had no familiar history of dystonia. This patient started his symptoms by arms at 22 years old, and he had secondary generalization. The other two patients were from the same family. The first opened the symptoms at 18 years old by right arm keeping segmental dystonia (cranial-cervical and arms). The second had the c.506G>A (p.Arg169Gln) missense mutation plus. She has started the symptoms at 6 years old and sprayed the dystonia for generalizations associated with speech disorders. These findings are in line with the low penetrance and great phenotypic variability related in DYT6 patients, independent of mutation found. Regarding the association with other movement disorders, DYT1 and DYT6 mutations were not found in four patients with myoclonic movements and in three patients with Parkinsonism. We can state, in agreement with previous studies, that analysis for DYT1 mutations in patients with cervical dystonia should be performed in patients with generalized and familiar dystonia. The DYT6 analysis can be performed in patients with cervical dystonia regardless the distribution or the familiar history. Key words: Dystonia. Cervical dystonia. Genetic. DYT1. DYT6.

Orientadores: Anelyssa Cysne Frota D'Abreu, Fernando Cendes / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-27T01:17:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Pinheiro_GiordannaLuizaSelingardi_M.pdf: 1372164 bytes, checksum: e02f4b5ec43afe35e676ab843e98cda0 (MD5) Previous issue date: 2015 / Resumo: A distonia é uma síndrome caracterizada por espasmos e contrações musculares, prolongados e involuntários, causando movimentos de torção e posturas anormais, frequentemente dolorosos. A distonia craniocervical (DCC) ocorre quando há contração das musculaturas da cabeça, face e pescoço; podendo ser focal ou segmentar. Estas são as distonias mais frequentes em indivíduos adultos. O tratamento com a toxina botulínica é o mais indicado para a DCC, mas seu efeito é temporário. Disfunção ou lesão dos gânglios da base sempre foi considerado o componente central na sua fisiopatologia, porém estudos mais recentes mostram o envolvimento de diversas outras regiões cerebrais como o córtex sensorio-motor e cerebelo. O presente estudo avaliou as alterações estruturais da substância branca em 40 pacientes comparando-os a 40 controles saudáveis. Secundariamente os mesmos pacientes foram divididos em 4 grupos: blefarospasmo, blefarospasmo + oromandibular, blefarospasmo + oromandibular + cervical e cervical. Todos passaram por uma avaliação clínica detalhada, envolvendo revisão do histórico, exame neurológico e exame de ressonância magnética. As análises da técnica de imagem por tensor de difusão (DTI) foram feitas através do software Trato baseado em estatística espacial (TBSS), onde foram avaliados anisotropia fracional (FA) e difusividade média (MD). Também foram realizadas técnicas baseada em região de interesse (ROI) e tractografia nesses pacientes. Não encontramos diferenças significativas no FA e MD nas análises realizadas, sugerindo que a microestrutura da substância branca dos pacientes com DCC encontra-se preservada. Futuros estudos utilizando análises funcionais podem desvendar um acometimento funcional dos circuitos cerebrais, sem que haja necessariamente acometimento estrutural da substância branca / Abstract: Dystonia is a syndrome characterized by involuntary muscle contractions, causing twisting movements and abnormal postures, which are often painful. Craniocervical dystonia (CCD) involves the contraction of the head and neck muscles. It is the most frequent dystonia in adults, and it can be focal or segmental. Botulinum toxin is the best treatment for CCD, although the effect is temporary. Classically considered secondary to a dysfunction or lesion in the basal ganglia circuit, recent studies have shown the involvement of the sensorimotor areas and the cerebellum. In the present study, we evaluated the structural brain changes in 40 patients comparing them to 40 healthy controls. Secondarily, we divided the patients into 4 groups based on dystonia localization: blepharospasm, blepharospasm + oromandibular, blepharospasm + oromandibular + cervical and cervical. Patients and controls underwent the same MRI acquisition protocol in a 3T Philips Achieva MRI scanner. All patients were assessed by an experienced neurologist specialized in Movement Disorders. We performed DTI analyzes with Tract-Based Spatial Statistics (TBSS) and we evaluated the fractional anisotropy and the mean diffusivity. We performed two confirmatory analyses using a ROI based approach and tractography. There were no microstructural alterations neither in the primary nor the secondary analysis. We did not find microstructure changes in the white matter of subjects with craniocervical dystonia. Further studies should evaluate the presence of functional and connectivity abnormalities in these subjects / Mestrado / Fisiopatologia Médica / Mestra em Ciências

INTRODUÇÃO: A distonia é caracterizada por contrações musculares sustentadas, frequentemente gerando movimentos de torção, repetitivos ou posturas anormais. A classificação de distonia é baseada em três eixos: idade de início, distribuição e etiologia. A definição criada pelo Comitê da Fundação de Pesquisa Médica em Distonia, em 1984, ainda está em uso atualmente. Questionamentos têm sido feitos para uma nova proposta de classificação de distonia. MATERIAIS E MÉTODOS: Trata-se de um estudo transversal descritivo de uma série de pacientes com diagnóstico de distonia primária e distonia-plus acompanhados em uma clínica brasileira especializada em distúrbios do movimento, no período de março de 2015 até fevereiro de 2016. Foi realizada a coleta de dados demográficos, clínicos e da gravidade da distonia. Os pacientes foram reavaliados e reclassificados segundo a nova proposta de classificação para as distonias. Utilizamos métodos descritivos para apresentarmos as características da amostra, o teste de Shapiro-Wilk para distribuição normal, o teste de Kruskal-Wallis para comparar grupos independentes e variáveis sem distribuição normal e o teste do X2 para comparar variáveis nominais. RESULTADOS: Dos 289 pacientes, foram 235 pacientes avaliados segundo a distribuição corporal, sendo blefaroespasmo 60 pacientes (26%), distonia cervical 51 pacientes (22%), distonia de membro 28 pacientes (12%), distonia laríngea 10 pacientes (4%), distonia oromandibular 3 pacientes (1%), distonia segmentar 46 pacientes (20%), distonia multifocal 23 pacientes (9%) e distonia generalizada 14 pacientes (6%). Foram 227/235 (97%) pacientes com distonia primária e 8 (3%) pacientes com distonia-plus. Houve maior prevalência no sexo feminino com 144 pacientes. Os pacientes com distonia generalizada, multifocal, distonia dopa-responsiva e distonia-parkinsonismo tiveram a idade de início da distonia inferior a todos os demais grupos (p=0,0001). Os pacientes com distonia do membro superior e distonia tarefa-específica tiveram a idade de início da distonia inferior às outras distonias focais e distonias segmentares (p=0,0001). Os pacientes com distonia tarefa-específica e distonia focal do membro superior têm escolaridade superior aos demais grupos (p=0,0001). Em média, foram 5±7,8 anos para o diagnóstico definitivo de distonia e 2±1,5 médicos até que o diagnóstico de distonia fosse confirmado. O truque sensorial foi mais frequente na distonia cervical 30/51 (59%) pacientes. Segundo a nova classificação, encontramos apenas mudança de resultados na distonia multifocal com 21/235 (9%) pacientes e na distonia generalizada com 16/235 (6%) pacientes. Foram 164/235 (70%) pacientes na faixa etária maior que 40 anos. Todos os pacientes tiveram curso da doença com padrão estático e a maioria com variabilidade persistente em 186/235 (79%) pacientes. Foram 227/235 (97%) pacientes com distonia isolada. Nenhum paciente apresentou lesão adquirida ou degenerativa. Foram 211/235 (90%) pacientes que apresentaram diagnóstico etiológico idiopático esporádico. CONCLUSÃO: A nova classificação de distonia não apresentou novos benefícios na prática clínica diária, comparada com classificações anteriores. O benefício maior foi uma reorganização e formação de novas definições e critérios para atividade de pesquisas científicas e identificação de casos mais raros. / INTRODUCTION: Dystonia is characterized by sustained muscle contractions, frequently causing twisting movements, repetitive or abnormal postures. Dystonia rating is based on three axes: age of onset, distribution and etiology. The definition established by the Committee of the Medical Research Foundation in dystonia in 1984, is still in use today. Claims have been made for a new proposal for dystonia rating. MATERIALS AND METHODS: This is a descriptive cross-sectional study of a number of patients with primary dystonia and dystonia-plus assisted in a Brazilian clinic specializing in movement disorders, from March 2015 to February 2016 data collection was performed demographic, clinical and severity of dystonia. The patients were re-evaluated and reclassified according to the new proposed classification for dystonia. We used descriptive methods to present the characteristics of the sample, the Shapiro-Wilk test for normal distribution, the Kruskal-Wallis test to compare independent groups and variables without normal distribution and the X2 test to compare nominal variables. RESULTS: Of the 289 patients, there were 235 patients evaluated according to body distribution, with blepharospasm 60 patients (26%), cervical dystonia 51 patients (22%), a member of dystonia 28 patients (12%), laryngeal dystonia 10 patients (4%), oromandibular dystonia 3 patients (1%), segmental dystonia 46 patients (20%), dystonia multifocal 23 patients (9%) and generalized dystonia 14 patients (6%). Were 227/235 (97%) patients with primary dystonia and 8 (3%) patients with dystonia-plus. There was a higher prevalence in females with 144 patients. Patients with generalized dystonia, multifocal, dopa-responsive dystonia and dystonia-parkinsonism had the age of onset of dystonia lower than all other groups (p = 0.0001). Patients with dystonia of the upper limb and task-specific dystonia had the early age of less dystonia other focal dystonias and segmental dystonia (p=0.0001). Patients with task-specific dystonia and focal upper limb dystonia have higher education to other groups (p=0.0001). On average, there were 5 ± 7.8 years for the definitive diagnosis of dystonia and 2 ± 1.5 doctors until the diagnosis of dystonia were confirmed. The sensory trick was more frequent in cervical dystonia 30/51 (59%) patients. According to the new classification, we found only change results in multifocal dystonia with 21/235 (9%) patients and generalized dystonia with 16/235 (6%) patients. Were 164/235 (70%) patients aged greater than 40 years. All patients had disease course with static standard and most with persistent variability in 186/235 (79%) patients. Were 227/235 (97%) patients with dystonia isolated. No patient had acquired or degenerative injury. Were 211/235 (90%) patients with sporadic idiopathic etiologic diagnosis. CONCLUSION: The new dystonia rating showed no new benefits in clinical practice compared with previous ratings. The greatest benefit was a reorganization and training of new definitions and criteria for scientific research activity and identification of rare cases.

Introdução: A cãibra do escrivão (CE) é uma distonia focal com contração sustentada e involuntária das mãos, dedos e/ou braços durante a escrita. Poucos estudos avaliaram desempenho motor e cognição na CE a partir de testes neuropsicológicos. Os achados do estudo podem colaborar na reabilitação da doença. Objetivo: Avaliar os desempenhos motor e cognitivo dos pacientes com CE. Métodos: Foram avaliados 21 pacientes e 21 controles pareados por sexo e idade. Dados clínicos foram colhidos e combinados com avaliação da presença de sintomas de depressão, ansiedade e apatia por meio, respectivamente, dos Inventários de Depressão e Ansiedade de Beck e da Escala de Apatia. A gravidade da distonia foi quantificada pelas escalas Writer\'s Cramp Rating Scale e The Arm Dystonia Disabiliity Scale. O desempenho motor foi avaliado pelo Purdue Pegboard Test (PPT). Demais testes neuropsicológicos aplicados foram: Mini Exame do Estado Mental (MEEM), Frontal Assessment Battery (FAB), Symbol Digit Modalities Test (SDMT), Stroop Test (ST) e Trail Making Test (TMT). Resultados: Pacientes com CE apresentaram desempenho inferior aos controles nos testes: MEEM, FAB e ST parte \"W\". Após correção para anos de estudo, variável demográfica com diferença estatística significativa entre os grupos, manteve-se diferença significativa apenas na FAB. Pacientes apresentaram desempenho inferior aos controles nas tarefas com a mão dominante, com ambas as mãos e no teste de montagem do PPT. Após correção para variável anos de estudo, não houve diferença significativa, apenas tendência estatística à performance inferior de pacientes na tarefa montagem do PPT. O desempenho da tarefa montagem do PPT em pacientes com CE teve forte correlação positiva com testes neuropsicológicos, e não com gravidade motora da distonia. Conclusões: O estudo sugere que pacientes com CE apresentem disfunção executiva. As aterações motoras encontradas na tarefa montagem do PPT dos pacientes com CE estão possivelmente relacionadas ao déficit no funcionamento executivo destes indivíduos. / Introduction: The writer\'s cramp (WC) is a focal dystonia with sustained and involuntary contraction of the hands, fingers and/or arms during writing. Few studies have evaluated motor performance and cognition of these patients using neuropsychological tests. The findings may contribute to rehabilitation of this disease. Objective: evaluate motor and cognitive performance of patients with WC. Methods: Twenty-one patients and 21 matched controls by sex and age were evaluated. Clinical data were collected, with assessment of symptoms of depression, anxiety, and apathy using the respective clinical scales: Beck Depression Inventory, Beck Anxiety Inventory and Apathy Scale. Severity of dystonia was quantified by Writer\'s Cramp Rating Scale and The Arm Dystonia Disability Scale. Motor performance was assessed by Purdue Pegboard Test (PPT). Other neuropsychological tests applied were: Mini Mental State Examination (MMSE), Frontal Assessment Battery (FAB), Symbol Digit Modalities Test (SDMT), Stroop Test (ST) and Trail Making Test (TMT). Results: Patients with WC had inferior performance to the controls in MMSE, FAB and ST part \"W\". After correction for years of study, a demographic variable with significant statistical difference between the groups, a significant difference was maintained only in FAB. Patients had inferior performance to the controls in these tasks of PPT: task with the dominant hand, with both hands and in PPT assembly. After correction for the variable \'years of study\', there was no significant difference, only statistical tendency to inferior performance of patients in PPT assembly. The performance of PPT assembly task in patients with WC had a strong positive correlation with neuropsychological tests, and not with motor severity of dystonia. Conclusions: The study suggests that patients with WC have executive dysfunction. The motor alterations in patients with WC is possibly related to deficit in executive functioning

INTRODUÇÃO: A distonia é caracterizada por contrações musculares sustentadas, frequentemente gerando movimentos de torção, repetitivos ou posturas anormais. A classificação de distonia é baseada em três eixos: idade de início, distribuição e etiologia. A definição criada pelo Comitê da Fundação de Pesquisa Médica em Distonia, em 1984, ainda está em uso atualmente. Questionamentos têm sido feitos para uma nova proposta de classificação de distonia. MATERIAIS E MÉTODOS: Trata-se de um estudo transversal descritivo de uma série de pacientes com diagnóstico de distonia primária e distonia-plus acompanhados em uma clínica brasileira especializada em distúrbios do movimento, no período de março de 2015 até fevereiro de 2016. Foi realizada a coleta de dados demográficos, clínicos e da gravidade da distonia. Os pacientes foram reavaliados e reclassificados segundo a nova proposta de classificação para as distonias. Utilizamos métodos descritivos para apresentarmos as características da amostra, o teste de Shapiro-Wilk para distribuição normal, o teste de Kruskal-Wallis para comparar grupos independentes e variáveis sem distribuição normal e o teste do X2 para comparar variáveis nominais. RESULTADOS: Dos 289 pacientes, foram 235 pacientes avaliados segundo a distribuição corporal, sendo blefaroespasmo 60 pacientes (26%), distonia cervical 51 pacientes (22%), distonia de membro 28 pacientes (12%), distonia laríngea 10 pacientes (4%), distonia oromandibular 3 pacientes (1%), distonia segmentar 46 pacientes (20%), distonia multifocal 23 pacientes (9%) e distonia generalizada 14 pacientes (6%). Foram 227/235 (97%) pacientes com distonia primária e 8 (3%) pacientes com distonia-plus. Houve maior prevalência no sexo feminino com 144 pacientes. Os pacientes com distonia generalizada, multifocal, distonia dopa-responsiva e distonia-parkinsonismo tiveram a idade de início da distonia inferior a todos os demais grupos (p=0,0001). Os pacientes com distonia do membro superior e distonia tarefa-específica tiveram a idade de início da distonia inferior às outras distonias focais e distonias segmentares (p=0,0001). Os pacientes com distonia tarefa-específica e distonia focal do membro superior têm escolaridade superior aos demais grupos (p=0,0001). Em média, foram 5±7,8 anos para o diagnóstico definitivo de distonia e 2±1,5 médicos até que o diagnóstico de distonia fosse confirmado. O truque sensorial foi mais frequente na distonia cervical 30/51 (59%) pacientes. Segundo a nova classificação, encontramos apenas mudança de resultados na distonia multifocal com 21/235 (9%) pacientes e na distonia generalizada com 16/235 (6%) pacientes. Foram 164/235 (70%) pacientes na faixa etária maior que 40 anos. Todos os pacientes tiveram curso da doença com padrão estático e a maioria com variabilidade persistente em 186/235 (79%) pacientes. Foram 227/235 (97%) pacientes com distonia isolada. Nenhum paciente apresentou lesão adquirida ou degenerativa. Foram 211/235 (90%) pacientes que apresentaram diagnóstico etiológico idiopático esporádico. CONCLUSÃO: A nova classificação de distonia não apresentou novos benefícios na prática clínica diária, comparada com classificações anteriores. O benefício maior foi uma reorganização e formação de novas definições e critérios para atividade de pesquisas científicas e identificação de casos mais raros. / INTRODUCTION: Dystonia is characterized by sustained muscle contractions, frequently causing twisting movements, repetitive or abnormal postures. Dystonia rating is based on three axes: age of onset, distribution and etiology. The definition established by the Committee of the Medical Research Foundation in dystonia in 1984, is still in use today. Claims have been made for a new proposal for dystonia rating. MATERIALS AND METHODS: This is a descriptive cross-sectional study of a number of patients with primary dystonia and dystonia-plus assisted in a Brazilian clinic specializing in movement disorders, from March 2015 to February 2016 data collection was performed demographic, clinical and severity of dystonia. The patients were re-evaluated and reclassified according to the new proposed classification for dystonia. We used descriptive methods to present the characteristics of the sample, the Shapiro-Wilk test for normal distribution, the Kruskal-Wallis test to compare independent groups and variables without normal distribution and the X2 test to compare nominal variables. RESULTS: Of the 289 patients, there were 235 patients evaluated according to body distribution, with blepharospasm 60 patients (26%), cervical dystonia 51 patients (22%), a member of dystonia 28 patients (12%), laryngeal dystonia 10 patients (4%), oromandibular dystonia 3 patients (1%), segmental dystonia 46 patients (20%), dystonia multifocal 23 patients (9%) and generalized dystonia 14 patients (6%). Were 227/235 (97%) patients with primary dystonia and 8 (3%) patients with dystonia-plus. There was a higher prevalence in females with 144 patients. Patients with generalized dystonia, multifocal, dopa-responsive dystonia and dystonia-parkinsonism had the age of onset of dystonia lower than all other groups (p = 0.0001). Patients with dystonia of the upper limb and task-specific dystonia had the early age of less dystonia other focal dystonias and segmental dystonia (p=0.0001). Patients with task-specific dystonia and focal upper limb dystonia have higher education to other groups (p=0.0001). On average, there were 5 ± 7.8 years for the definitive diagnosis of dystonia and 2 ± 1.5 doctors until the diagnosis of dystonia were confirmed. The sensory trick was more frequent in cervical dystonia 30/51 (59%) patients. According to the new classification, we found only change results in multifocal dystonia with 21/235 (9%) patients and generalized dystonia with 16/235 (6%) patients. Were 164/235 (70%) patients aged greater than 40 years. All patients had disease course with static standard and most with persistent variability in 186/235 (79%) patients. Were 227/235 (97%) patients with dystonia isolated. No patient had acquired or degenerative injury. Were 211/235 (90%) patients with sporadic idiopathic etiologic diagnosis. CONCLUSION: The new dystonia rating showed no new benefits in clinical practice compared with previous ratings. The greatest benefit was a reorganization and training of new definitions and criteria for scientific research activity and identification of rare cases.