Les opiacés demeurent des molécules incontournables dans le traitement des douleurs moyennes à sévères. Si leur efficacité dans le traitement de la douleur aiguë est incontestable, leur utilisation chronique est responsable de nombreux effets indésirables comprenant une hypersensibilité à la douleur et une tolérance à leurs effets analgésiques. Une partie de ces effets secondaires résulteraient de l’activation de systèmes anti-opioïdes endogènes, comme les neuropeptides RF-amide, dont des études précédentes suggèrent une complémentarité de fonctionnement dans la modulation de la douleur. Le premier axe de travail de cette thèse fut de développer les outils moléculaires afin d’étudier la possibilité d’interactions fonctionnelles et d’hétérodimérisation de ces récepteurs, en particulier GPR103 et NPFF1R. Nous avons ainsi pu générer et caractériser des lignées cellulaires exprimant les différents récepteurs à peptide RF-amide avec un fluorophore fusionné à leur extrémité amino-terminale. En parallèle, nous avons pu développer au cours d’une collaboration fructueuse avec deux équipes de chimistes un ligand à dualité d’action, agoniste opioïdergique et antagoniste des récepteurs NPFF1R et NPFF2R. Chez la souris, nous avons montré que l’administration sous-cutanée de ce composé produit une analgésie longue durée, qui n’est pas atténuée par le développement de tolérance analgésique ou d’hyperalgésie après une semaine d’administration quotidienne. Le syndrome de sevrage, précipité par la naltrexone est plus faible après l’administration chronique de ce composé qu’avec l’agoniste opioïdergique de référence. De plus, grâce à ses caractéristiques d’agoniste biaisé sur le récepteur MOR, cette molécule induit une plus faible dépression respiratoire chez la souris. / Opioid analgesics continue to be the cornerstones for treating moderate to severe pain. However, upon chronic administration, their efficiency is limited because of prominent side effects, such as tolerance and dependence. One hypothesis for the occurrence of these side effects is that the chronic stimulation of the opioid system may trigger its endogenous counterparts, anti-opioid systems, producing hyperalgesia and analgesic tolerance. Previous data from our lab and others suggest that RF-amide peptide receptors can modulate pain signalling through cross-interactions. We developed cell lines expressing fluorescent RF-amide receptors for the study of functional crosstalk and heterodimerization between RF-amide peptide receptors, i.e. GPR103 and NPFF1R. Through a productive collaboration with two teams of chemists, we identified and characterized multitarget peptidomimetic compounds that combined G protein-biased agonism and NPFFR antagonism. In accordance with in vitro results, we observed that acute subcutaneous administration of this compound produced long-lasting antinociceptive effects with less respiratory depression in mice. No hypersensitivity nor analgesic tolerance developed after chronic administration. Altogether, this molecule showed potent antinociceptive effect with limited side effects upon acute and chronic administration.

L'existence d'une contre-irritation dyspnée-douleur, c'est-à-dire l'inhibition d'une sensation douloureuse par une sensation de dyspnée, permet d'établie une analogie forte dyspnée - douleur. La dyspnée de type " effort inspiratoire excessif " inhibe le réflexe spinal de flexion, ce qui indique qu'elle est au moins en partie médiée par des fibres C. Cette thèse approfondit les connaissances dans ce domaine. Elle montre que la dyspnée de type soif d'air possède des propriétés analgésiques procédant de mécanismes centraux puisqu'elle interagit avec les potentiels évoqués laser qui sont le reflet des mécanismes corticaux mis en jeu au cours de stimulation douloureuse. Elle évalue l'effet d'un antalgique non opioïde de pallier 1, le nefopam, sur une dyspnée expérimentale de type " effort inspiratoire excessif " sans mettre en évidence d'interaction du nefopam avec la contre-irritation dyspnée douleur. / Dyspnea – pain counter – irritation, namely the inhibition of nociceptive sensation by dyspneic sensation, indicates that dyspnea and pain share some mechanisms. Dyspnea of the work/effort type inhibits the spinal flexion reflex, meaning that it involves C-Fibers. This thesis aims at improving knowledge in this field. It shows that dyspnea of the air hunger type has analgesics properties proceeding from central mechanisms: “air hunger” indeed inhibits laser evoked potentials that depends on the pain-related activation of cortical networks. It also evaluates the effect of a non-opioid first step analgesic, nefopam, on an experimental dyspnea of the “work-effort” type, and shows that although nefopam acts on C-fibers, it does not attenuate dyspnea and does not modify dyspnea-pain counter-irritation as evaluated by laser-evoked potentials. Finally, the thesis brings the first evidence of dyspnea-pain interactions in the clinical setting, by showing that ALS patients treated by non-invasive ventilation exhibit heightened pain sensitivity concomitant to the relief of dyspnea. These data advance the current understanding of dyspnea mechanisms and open new perspectives for treatment evaluation.

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La douleur est un problème de santé publique majeur qui réduit la qualité de vie des patients et engendre un coût élevé pour la société. Malgré les efforts fournis pour développer de nouveaux analgésiques, les opiacés restent le moyen le plus efficace pour réduire la douleur moyenne à intense. Cependant, leur utilisation prolongée est responsable du développement d’une tolérance à leurs effets analgésiques et d’une hypersensibilité à la douleur (hyperalgésie). Il a été proposé que ces phénomènes pourraient résulter de l'activation d’un système anti-opioïde tel que celui des récepteurs RF-amide, mais leurs mécanismes d’action sont encore mal compris. L'objectif de ce projet a ainsi été d'étudier l'implication des récepteurs RF-amide NPFFR1, NPFFR2 et GPR103a dans le développement de l'hyperalgésie induite par les opiacés. Allant du niveau cellulaire, en s’intéressant à l’expression des ARNm, à la modulation de l’activité neuronale induite par le 26RFa, jusqu’à un niveau plus intégré via une approche in vivo et l’étude des seuils nociceptifs et de la douleur chez la souris ; ce travail a permis d’avoir une vision globale des effets du système RF-amide et principalement de GPR103a. En abordant la question des effets secondaires associés aux traitements chroniques opiacés, ce projet pourrait conduire à l'élaboration de stratégies de traitement de la douleur prometteuses. / Pain is a major health problem that reduces quality of life and imparts high social and economic costs. Despite efforts to develop new analgesics, opiates remain the most effective way to reduce severe pain. However, their prolonged use is associated with the development of analgesic tolerance and hypersensitivity to pain (hyperalgesia). It has been proposed that these phenomena would result from the activation of anti-opioid system like RF-amide receptors system, but their mechanism of action is still poorly understood. The objective of this project was to study the involvement of NPFFR1, NPFFR2 and GPR103a receptors in the development of opioidinduced hyperalgesia. This work gave an overall view of the effects of the RF-amide system and mainly of GPR103a, ranging from the cellular level, to the expression of mRNAs, to the modulation of the 26RFa-induced neuronal activity, up to an integrated level via an in vivo approach and the study of nociceptive thresholds and pain in mice. By addressing the issue of side effects associated with opioid chronic treatments, this project may lead to the development of promising strategies for pain treatment.

Published in 1985, Marguerite Duras' La Douleur is a collection of six autobiographical and semi-autobiographical short stories written during and just after the German Occupation. Echoing the French national sentiment of the 1970s and 1980s, these stories examine Duras' own capacity for good and evil, for forgetting, repressing, and remembering. The first of these narratives, the eponymous "La douleur," is the only story in the collection to take the form of a diary, and it is this narrative, along with a posthumously published earlier draft of the same text, that will be the focus of this thesis. In both versions, Duras recounts her last tortuous months of waiting for her husband, Robert Antelme, to return from a German concentration camp after he was arrested and deported for his participation in the French Resistance. Though Duras claims in her 1985 preface to "La douleur" that she has no memory of having written this diary and that it has "nothing to do with literature," when it is compared to the original version it becomes clear that substantial changes in style and tone were made to the 1985 version before publication. Though many of Duras' peers disregarded this rewritten version of "La douleur" as a shameful distortion of the truth, it is my contention that historical accuracy was never Duras' primary goal. Instead, what manifests in these two versions of the same story is Duras' path toward understanding and closure in the wake of a traumatic event. Using a combination of psychoanalytic and post-structuralist theory, I will show that Truth and History are essentially incompatible when narrating trauma. Instead what is central to these two texts is their emotional accuracy: the manner in which the feelings and impressions associated with a traumatic event are accurately portrayed.

La spasticité et la douleur neuropathique sont deux symptômes apparaissant fréquemment après une lésion médullaire. La spasticité est définie comme une augmentation du tonus musculaire qui provoque des contractures, tandis que la douleur neuropathique se caractérise par des sensations douloureuses survenant suite à une lésion du système nerveux.Ces deux symptômes résultent en partie d’une désinhibition des réseaux neuronaux sous-lésionnels lié à une diminution de l’expression du cotransporteur potassium-chlorure type 2 (KCC2). Pour être efficace,l’inhibition nécessite l’action de cette protéine qui extrait les ions chlorure des neurones.L’objectif de la présente thèse est donc d’identifier des médicaments capables d’activer KCC2 afin de restaurer l’inhibition dans le but de traiter la spasticité et la douleur neuropathique.Dans un premier temps, nos résultats ont montré que l’activation de récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A avec le TCB-2 rétablit l’expression de KCC2 dans la corne dorsale après une lésion médullaire ou névrectomie. Or le TCB-2 réduit seulement la douleur neuropathique après la lésion spinale.Par la suite, nous avons identifié la prochlorperazine comme une molécule augmentant l’activité de KCC2. Si la prochlorperazine est efficace contre la spasticité, elle a néanmoins un effet plus modeste envers l’allodynie mécanique suite à une lésion médullaire.Enfin, nous avons démontré que la diminution de KCC2,ainsi que l’hyperexcitabilité des motoneurones suite à la lésion, dépendent de l’activation des calpaïnes.Cette thèse valide KCC2 comme une cible thérapeutique dans le traitement de la spasticité et la douleur neuropathique suite à une lésion médullaire. / Spasticity and neuropathic pain are two symptoms that arise frequently after a spinal cord injury. Spasticity is defined as an increase of the muscle tone contributing to cramps, whereas neuropathic pain consists of painful responses caused by a damaged nervous system. Both symptoms arise, in part, due to a loss of inhibition in the sublesional neural networks, linked to a downregulation of the expression of potassium-chloride cotransporter type 2 (KCC2). For inhibition to be efficient, the action of this protein, which extrudes chloride ions from neurons, is needed.The objective of this thesis is, therefore, to identify drugs capable of activating KCC2 to recover inhibition with the objective of treating spasticity and neuropathic pain.First, our results have proven that the activation of serotonin receptors 5-HT2A with TCB-2 restores KCC2 expression in the dorsal horn after a spinal cord or peripheral nerve injury. However, TCB-2 reduces neuropathic pain after a spinal cord injury exclusively.In the next stage of the work, we have identified prochlorperazine as an enhancer of KCC2 activity. Prochlorperazine is efficient against spasticity, although it only showed a modest reduction of mechanical hyperalgesia in animals with a spinal cord injury.Lastly, we have proven that KCC2 downregulation and motoneuron hyperexcitability after a spinal cord injury depend on the overactivation of calpains.This thesis validates KCC2 as a druggable target to treat spasticity and neuropathic pain after spinal cord injury.

Les récepteurs opioïde delta (DORs) sont des récepteurs couplés aux protéines G et sont fortement exprimés au niveau du bulbe olfactif, du cortex, du striatum, du noyau basolateral de l'amygdala et des noyaux du pons (Mansour et al., 1995; Le Merrer et al., 2009). Les souris mutantes de première génération (souris knockout, délétion totale du gène) ont déjà permis de démontrer que DOR joue un rôle critique dans le contrôle de la douleur chronique (Gavériaux-Ruff et al., 2011), la régulation de l’activité motrice et des réponses émotionnelles (Filliol et al ., 2000) et l’association drogue-contexte (Le Merrer et al., 2011). Le but de notre étude est d’identifier les circuits neuronaux dans lesquels les DORs contrôlent les processus émotionnels et cognitifs. Nous avons développé une lignée de souris de deuxième génération, dans laquelle les récepteurs sont supprimés spécifiquement dans les neurones GABAergiques du cerveau antérieur. Nous avons ensuite étudié le rôle des DORs exprimés par ces neurones dans les réponses émotionnelles, locomotrices et la sensibilité aux crises épileptiques. / Delta opioid receptors (DORs) are G-protein coupled receptors belonging to the opioid system, which play a central role in chronic pain and emotional responses. DORs are strongly expressed in olfactory bulb, cortex, striatum, basolateral nucleus of the amygdala and pons nuclei. Using constitutive gene knockout, we have previously demonstrated the role of DORs in reducingchronic pain (Gaveriaux-Ruff, Nozaki et al. 2011), anxiety-related behaviors and impulsivity(Olmstead,Ouagazzal et al. 2009), regulating locomotor activity (Filliol, Ghozland et al. 2000) and facilitating context learning (Le Merrer, Faget et al. 2012; Le Merrer, Rezai et al. 2013), Although these functions are well-established, neuronal networks and mechanisms underlying DOR-regulated behaviors remain poorly understood. The aim of this thesis work was to identify neuronal populations and brain circuits that support DOR functions. Recent evidence showed that DOR is highly expressed in GABAergic neurons (Scherrer et al.. 2006;Erbs et al., 2012; Rezai et al.. 2012). We therefore developed a conditional knockout mouse line (Dlx-DOR)by breeding floxed DOR gene (Oprd1) with a transgenic Dlx-5/6-Cre mouse line (Monorv et al., 2006) in order to produce a specific deletion of DOR in GABAergic neurons of the forebrain. We first determined brain distribution of delta receptors in Dlx-DOR at mRNA and protein levels. Then, behavioral analysis were performed to assess whether DORs expressed in forebrain GABAergic neurons contribute to the regulation of emotional contrai, locomotor activity as well as epileptogenic effect of SNC80, the prototypal DOR agonist. Finally, we initiated a project focused on DORs detected at the level of BLA.

L’être humain est un être social amené à comprendre les comportements moteurs d’autrui. Selon la littérature, nous disposons de mécanismes cognitifs spécifiques, d’une part à la perception d’un corps humain (qu’il soit statique ou en mouvement), et d’autre part à la perception des expressions faciales émotionnelles. Ce travail de thèse vise à comprendre dans quelle mesure l'émotion véhiculée par le visage d'une personne, peut moduler notre perception de son action motrice. Les résultats de l’étude 1 ont montré que l’estimation de l’équilibre statique d’autrui pouvait être modulée par l’expression faciale émotionnelle (de sourire ou de crispation) exprimée par celui-ci. L’étude 2, a porté sur l’estimation de l’effort physique développé par une personne uniquement à partir de son expression faciale de douleur. Les résultats ont montré que les participants, dans ce type de tâche, utilisent deux mécanismes perceptifs automatiques. Le premier, mis en évidence par mesure fonctionnelle, facilite l’estimation de l’intensité de douleur à l’effort ressentie par autrui. Le second, démontré par la mesure d’un biais de mémorisation, entraîne une anticipation automatique de la suite de l’évolution de l’expression faciale de douleur à l’effort présentée. L’étude 3 a montré que l’estimation de l’effort physique développé par une personne atteinte de paraplégie réalisant un mouvement de transfert, est modulée par deux comportements de douleur (l’auto-protection et l’expression faciale de douleur). Toutefois, cette modulation diffère selon la familiarité des participants avec le monde médical et la paraplégie. En conclusion, ce travail de recherche propose que la modulation émotionnelle de la perception de l’action motrice d’autrui est en premier lieu sous-tendue par un processus automatique et implicite de contagion émotionnelle (bottom-up). Toutefois, cette dernière peut être inhibée par un processus explicite (top-down) qui dépendrait d’une part du type d’inférence à effectuer sur autrui (estimer l’équilibre postural ou l’effort physique développé), et d’autre part de la familiarité de l’observateur avec l’action motrice et les expressions faciales présentées. / Understanding others’ motor behaviour is part and parcel of Humans’ social experience. According to scientific literature, we rely on specific mechanisms for perceiving human bodies (whether static or moving) on the one hand, and processing emotional facial expressions on the other hand. This thesis aims to understand to what extent the emotion conveyed by a person’s face can modulate one’s perception of her/his motor action. Results of study 1 showed that our estimation of an individual’s static equilibrium is modulated by the observed individual’s emotional facial expression (smiling or tensed). Study 2 focused on perceptual estimation of the physical effort developed by a person on the basis of his facial expression of pain alone. Results revealed that participants adopt two automatic perceptual mechanisms. The first, highlighted via functional measurement, facilitates estimating the intensity of effort pain felt by others. The second, evidenced by measuring memory bias, leads to an automatic anticipation of the subsequent changes in the intensity of pain-related facial expressions. Study 3 showed that the estimation of physical effort developed by a paraplegic individual performing a transfer movement is modulated by two pain behaviours (guarding and facial expression of pain). Interestingly, this modulation varies with participants’ familiarity with both the medical domain and paraplegia. The conclusion of this research suggests that the modulation of emotional perception related to others’ motor action is primarily subtended by an automatic (bottom-up) process and an implicit emotional contagion. However, the latter can be inhibited by an explicit (top-down) process which may depend on (1) the type of inference made on others (estimating postural balance or physical effort developed in others), and (2) the familiarity of the observer with motor action and facial expressions.

La question du rôle du cortex dans la modulation des afférences somesthésiques inhérente à l'intégration sensorimotrice et au contrôle moteur reste l'objet de recherches cliniques et fondamentales. Si le cortex moteur primaire (M1) occupe un rôle central dans le contrôle du mouvement en participant activement à l'élaboration du plan moteur et à son exécution, il semble réciproquement influencé par les afférences somesthésiques générées par le mouvement. Il est probable que réciproquement il soit capable de moduler ces afférences somesthésiques. L'objectif principal de ce travail de thèse était d'apporter des arguments en faveur de cette modulation potentielle des afférences somesthésiques par le cortex moteur. Nous nous sommes, dans ce contexte, intéressés à la stimulation électrique chronique du cortex moteur (SCM) utilisée dans la prise en charge de certaines douleurs neuropathiques et dont les mécanismes de l'effet analgésique demeurent mal connus. Afin de mettre en évidence une possible neuromodulation induite par la SCM nous avons étudié son influence sur les rythmes corticaux liés au mouvement, particulièrement la synchronisation du rythme béta suivant le mouvement (SLE β) sachant qu'il existe des arguments en faveur d'une relation entre SLE β et le traitement cortical des afférences somesthésiques liées au mouvement. La première partie du travail a consisté à conforter cette probable influence des afférences somesthésiques corticales sur la SLE β. Nous avons pour ce faire étudié les profils de SLE β en enregistrement électroencéphalographique (EEG) 128 voies chez des patients présentant, dans un contexte de douleurs neuropathiques, une déafférentation sensitive d'origine centrale ou périphérique, documentée par une altération des potentiels évoqués somesthésiques (PES). Nous avons pu constater que la déafférentation sensitive provoquait une destructuration du profil de SLE β en comparaison à une population de volontaires sains. En effet, les patients présentaient une SLE β dont la distribution spatiale était restreinte et volontiers ipsilatérale au mouvement du côté douloureux contrairement à la distribution spatiale physiologique de la SLE β volontiers bilatérale à prédominance controlatérale au mouvement. Nous avons donc conclu au terme de cette première partie que la SLE β pouvait être considérée comme un reflet des afférences somesthésiques au niveau cortical et un bon outil de l'étude de l'intégration sensori-motrice. La deuxième partie du travail a consisté à étudier les effets de la SCM sur les modifications de la SLE β en condition de déafférentation sensitive. Nous avons exploré les profils de SLE β chez des patients éligibles à une SCM pour la prise en charge de leurs douleurs neuropathiques. Ces explorations ont eu lieu avant et durant la réalisation de la SCM. Nous avons pu constater une modulation significative de la SLE β par la SCM avec une restauration d'une distribution spatiale plus physiologique. Compte tenu du rôle du thalamus dans la génèse des oscillations corticales, des connexions réciproques du cortex moteur et du thalamus et de l'influence des afférences somesthésiques sur la SLE β, nous avons supposé que la SCM facilitait les afférences somesthésiques thalamo-corticales liées au mouvement. Dès lors, nous nous sommes intéressés dans une troisième partie aux effets de la SCM sur les PES de ces patients. Nous avons constaté chez certains d'entre eux une augmentation de l'amplitude des potentiels N20/P25, et ce de façon corrélée à l'effet analgésique de la SCM. Notre travail semble apporter des arguments en faveur d'une capacité du cortex moteur à moduler les afférences somesthésiques tout au moins en condition non physiologique d'une stimulation électrique. Ces résultats sont concordants avec des données cliniques et fondamentales antérieurement rapportées dans la littérature.

Premier relais des informations sensorielles et nociceptives périphériques, la moelle épinière est le siège de traitements dynamiques complexes. L'objectif de ce travail est de caractériser la transformation subie par le signal (sa fonction de transfert) et de quantifier l'impact des différents paramètres du réseau. Pour cela, nous avons utilisé une approche multidisciplinaire mêlant théorie et expérimentation au travers du développement d'une nouvelle plateforme d'expérimentation hybride, basée sur le logiciel NEURON. Nous avons construit un modèle réaliste du réseau de la corne dorsale et développé des outils théoriques de quantification du signal et de sa transformation, provenant de la théorie de l'information. Nous avons pu ainsi pu mettre en évidence l'importance des propriétés régénératives cellulaires ainsi que du contrôle inhibiteur sur le transfert de l'information nociceptive. Nous aboutissons ainsi à une approche novatrice de pharmacologie virtuelle pour l'étude de la douleur.