La mémoire de reconnaissance visuelle (MRV) est atteinte précocement dans la maladie d'Alzheimer (MA). Or, elle reposerait sur deux processus: la familiarité (simple sentiment d'avoir déjà rencontré un item) et la recollection (récupération de détails associés à l'item lors de son encodage). Si la recollection est clairement atteinte au début de la MA, les résultats concernant la familiarité sont à ce jour contradictoires. Supposée plus rapide que la recollection, la familiarité devrait pouvoir être évaluée directement par une approche temporelle. Son atteinte dans la MA pourrait alors être mieux comprise. Pour tester ces hypthèses, la procédure comportementale SAB (Speed and Accuracy Boosting) a été créée. Permettant d'étudier les propriétés de la MRV (sa vitesse-limite, (Articles 1 et 2, ou sa nature "bottom-up", Article 3) ainsi que l'hypothèse que la familiarité serait plus rapide que la recollection, cette méthode s'est montrée évaluer majoritairement la familiarité (Article 1). Chez des patients à risque de MA, une dissociation inattendue au sein de la familiarité a alors pu être révélée, avec une atteinte des signaux tardifs de familiarité (utilisés lors d'un jugement classique), mais une préservation des premiers signaux (supportant la détection rapide évaluée en SAB) (Article 4). En outre, la segmentation manuelle d'images IRM du lobe temporal interne (premières régions cérébrales touchées dans la MA, et clés pour la MRV) a été appliquée à la problématique connexe de l'effet de l'âge au début de la MA (Article 5). Indépendamment, ces méthodes ont permis de mieux comprendre la MRV et son atteinte au début de la MA ; leur combinaison s'annonce très prometteuse.

La schizophrénie est une maladie psychiatrique grave qui affecte approximativement 1 % de la population. Il est clairement établi que la maladie possède une composante génétique très importante, mais jusqu’à présent, les études ont été limitées au niveau de l’identification de facteurs génétiques spécifiquement liés à la maladie. Avec l’avènement des nouvelles avancées technologiques dans le domaine du séquençage de l’ADN, il est maintenant possible d’effectuer des études sur un type de variation génétique jusqu’à présent laissé pour compte : les mutations de novo, c.-à-d. les nouvelles mutations non transmises de manière mendélienne par les parents. Ces mutations peuvent avoir deux origines distinctes : une origine germinale au niveau des gamètes chez les parents ou une origine somatique, donc au niveau embryonnaire directement chez l’individu. L’objectif général de la présente recherche est de mieux caractériser les mutations de novo dans la schizophrénie. Comme le rôle de ces variations est peu connu, il sera également nécessaire de les étudier dans un contexte global au niveau de la population humaine. La première partie du projet consiste en une analyse exhaustive des mutations de novo dans la partie codante (exome) de patients atteints de schizophrénie. Nous avons pu constater que non seulement le taux de mutations était plus élevé qu’attendu, mais nous avons également été en mesure de relever un nombre anormalement élevé de mutations non-sens, ce qui suggère un profil pathogénique. Ainsi, nous avons pu fortement suggérer que les mutations de novo sont des actrices importantes dans le mécanisme génétique de la schizophrénie. La deuxième partie du projet porte directement sur les gènes identifiés lors de la première partie. Nous avons séquencé ces gènes dans une plus grande cohorte de cas et de contrôles afin d’établir le profil des variations rares pour ces gènes. Nous avons ainsi conclu que l’ensemble des gènes identifiés par les études de mutations de novo possède un profil pathogénique, ce qui permet d’établir que la plupart de ces gènes ont un rôle réel dans la maladie et ne sont pas des artéfacts expérimentaux. De plus, nous avons pu établir une association directe avec quelques gènes qui montrent un profil aberrant de variations rares. La troisième partie du projet se concentre sur l’effet de l’âge paternel sur le taux de mutations de novo. En effet, pour la schizophrénie, il est démontré que l’âge du père est un facteur de risque important. Ainsi, nous avons tenté de caractériser l’effet de l’âge du père chez des patients en santé. Nous avons observé une grande corrélation entre l’âge du père et le taux de mutations germinales et nous avons ainsi pu répertorier certaines zones avec un grand nombre de mutations de novo, ce qui suggère l’existence de zone chaude pour les mutations. Nos résultats ont été parmi les premiers impliquant directement les mutations de novo dans le mécanisme génétique de la schizophrénie. Ils permettent de jeter un nouveau regard sur les réseaux biologiques à l’origine de la schizophrénie en mettant sous les projecteurs un type de variations génétiques longtemps laissé pour compte. / Schizophrenia is a severe psychiatric disorder that affects roughly 1% of the general population. It has been clearly demonstrated that the disease possesses a strong genetic component, but thus far, studies have had limited success in identifying key schizophrenia genes. With the advent of new DNA sequencing technologies it is now possible to study a type of genetic variation that has been previously looked over: de novo mutations (new mutations not transmitted by parents) The main aim of the present thesis is to better characterize de novo mutations in schizophrenia. As the role of these variations is not very well known, it was also necessary to study them in a global context in the human population. The first part of our project was to do a comprehensive study of de novo mutations found in the coding section (exome) of patients affected with schizophrenia. We found that the mutation rate was higher than expected. We also observed an aberrant number of nonsense mutations, which suggests a pathogenic profile of mutations. Thus, we strongly suggested that de novo mutations are key players in the genetic mechanism of schizophrenia. The second part of the work builds on the genes bearing mutations identified in the exome sequencing analysis. We sequenced these genes in a larger cohort of cases and controls in order to establish the profile of rare variants for these genes. We were able to conclude that the global mutational profile of the genes identified during de novo mutation studies are indeed pathogenic, which confirms that some of those genes are really involved in the disease and are not sequencing artefacts. Additionally, we were also able to identify some genes that had an aberrant rare variation profile. The third part of the work aimed to characterize the paternal age effect on the de novo mutation rate. Indeed, in schizophrenia, it has been shown numerous times that paternal age is a risk factor for the disease. Thus, we have chosen to characterize this effect in a cohort of healthy subjects. We were able to observe a high correlation between paternal age and an elevated germline mutation rate. We were also able to confirm the existence of genomic regions that present an elevated number of de novo mutations, supporting the notion of mutational hotspots. Our results were amongst the first to be published on the scientific area to directly involve de novo mutations in the genetic mechanism of schizophrenia. Those results bring new clues on the biological networks underlying schizophrenia by investigating a genetic variation type long overlooked.

La schizophrénie est une maladie psychiatrique grave qui affecte approximativement 1 % de la population. Il est clairement établi que la maladie possède une composante génétique très importante, mais jusqu’à présent, les études ont été limitées au niveau de l’identification de facteurs génétiques spécifiquement liés à la maladie. Avec l’avènement des nouvelles avancées technologiques dans le domaine du séquençage de l’ADN, il est maintenant possible d’effectuer des études sur un type de variation génétique jusqu’à présent laissé pour compte : les mutations de novo, c.-à-d. les nouvelles mutations non transmises de manière mendélienne par les parents. Ces mutations peuvent avoir deux origines distinctes : une origine germinale au niveau des gamètes chez les parents ou une origine somatique, donc au niveau embryonnaire directement chez l’individu. L’objectif général de la présente recherche est de mieux caractériser les mutations de novo dans la schizophrénie. Comme le rôle de ces variations est peu connu, il sera également nécessaire de les étudier dans un contexte global au niveau de la population humaine. La première partie du projet consiste en une analyse exhaustive des mutations de novo dans la partie codante (exome) de patients atteints de schizophrénie. Nous avons pu constater que non seulement le taux de mutations était plus élevé qu’attendu, mais nous avons également été en mesure de relever un nombre anormalement élevé de mutations non-sens, ce qui suggère un profil pathogénique. Ainsi, nous avons pu fortement suggérer que les mutations de novo sont des actrices importantes dans le mécanisme génétique de la schizophrénie. La deuxième partie du projet porte directement sur les gènes identifiés lors de la première partie. Nous avons séquencé ces gènes dans une plus grande cohorte de cas et de contrôles afin d’établir le profil des variations rares pour ces gènes. Nous avons ainsi conclu que l’ensemble des gènes identifiés par les études de mutations de novo possède un profil pathogénique, ce qui permet d’établir que la plupart de ces gènes ont un rôle réel dans la maladie et ne sont pas des artéfacts expérimentaux. De plus, nous avons pu établir une association directe avec quelques gènes qui montrent un profil aberrant de variations rares. La troisième partie du projet se concentre sur l’effet de l’âge paternel sur le taux de mutations de novo. En effet, pour la schizophrénie, il est démontré que l’âge du père est un facteur de risque important. Ainsi, nous avons tenté de caractériser l’effet de l’âge du père chez des patients en santé. Nous avons observé une grande corrélation entre l’âge du père et le taux de mutations germinales et nous avons ainsi pu répertorier certaines zones avec un grand nombre de mutations de novo, ce qui suggère l’existence de zone chaude pour les mutations. Nos résultats ont été parmi les premiers impliquant directement les mutations de novo dans le mécanisme génétique de la schizophrénie. Ils permettent de jeter un nouveau regard sur les réseaux biologiques à l’origine de la schizophrénie en mettant sous les projecteurs un type de variations génétiques longtemps laissé pour compte. / Schizophrenia is a severe psychiatric disorder that affects roughly 1% of the general population. It has been clearly demonstrated that the disease possesses a strong genetic component, but thus far, studies have had limited success in identifying key schizophrenia genes. With the advent of new DNA sequencing technologies it is now possible to study a type of genetic variation that has been previously looked over: de novo mutations (new mutations not transmitted by parents) The main aim of the present thesis is to better characterize de novo mutations in schizophrenia. As the role of these variations is not very well known, it was also necessary to study them in a global context in the human population. The first part of our project was to do a comprehensive study of de novo mutations found in the coding section (exome) of patients affected with schizophrenia. We found that the mutation rate was higher than expected. We also observed an aberrant number of nonsense mutations, which suggests a pathogenic profile of mutations. Thus, we strongly suggested that de novo mutations are key players in the genetic mechanism of schizophrenia. The second part of the work builds on the genes bearing mutations identified in the exome sequencing analysis. We sequenced these genes in a larger cohort of cases and controls in order to establish the profile of rare variants for these genes. We were able to conclude that the global mutational profile of the genes identified during de novo mutation studies are indeed pathogenic, which confirms that some of those genes are really involved in the disease and are not sequencing artefacts. Additionally, we were also able to identify some genes that had an aberrant rare variation profile. The third part of the work aimed to characterize the paternal age effect on the de novo mutation rate. Indeed, in schizophrenia, it has been shown numerous times that paternal age is a risk factor for the disease. Thus, we have chosen to characterize this effect in a cohort of healthy subjects. We were able to observe a high correlation between paternal age and an elevated germline mutation rate. We were also able to confirm the existence of genomic regions that present an elevated number of de novo mutations, supporting the notion of mutational hotspots. Our results were amongst the first to be published on the scientific area to directly involve de novo mutations in the genetic mechanism of schizophrenia. Those results bring new clues on the biological networks underlying schizophrenia by investigating a genetic variation type long overlooked.

Depuis de nombreuses années, la recherche dans le domaine du vieillissement s'attache à comprendre ce phénomène complexe et à identifier des solutions aux problématiques médicales, psychologiques, économiques ou sociologiques qui en découlent. Dans ce cadre, le présent travail rend compte des résultats obtenus dans l'identification des facteurs d'utilisation des jeux vidéo comme support de la stimulation cognitive. Afin de répondre à cette question, deux études ont été mises en place : une première expérience s'est attachée à explorer la jouabilité de la console Wii de Nintendo, tandis qu'une seconde visait à déterminer les facteurs d'acceptabilité des jeux vidéo par les seniors. Les travaux portant sur la Wii se sont focalisés sur le critère d'apprenabilité, en s’appuyant sur le cadre théorique de l'utilisabilité dans les Interfaces Homme-Machine. L'objectif était donc d'analyser les données recueillies au terme d'une observation comportementale, afin d'évaluer l'évolution de la maîtrise de l'interaction entre le joueur et le jeu. Les deux jeux retenus étaient le Bowling et le Tennis, auxquels les participants devaient jouer lors de 4 séances comprenant chacune deux parties de chaque jeu. Trois groupes de participants ont été ainsi constitués, comprenant des sujets jeunes, des seniors sans troubles cognitifs, et des seniors souffrant d'un MCI. Trois patients souffrant de la Maladie D'Alzheimer ont également participé à cette étude. Les résultats confirment un effet de l'âge, modéré par l'effet d'apprentissage ; l'effet du profil cognitif s'est avéré plus discret, et l'étude individuelle des trois volontaires souffrant de démence nous encourage à postuler la préservation d'un apprentissage moteur implicite, mais aussi à la présence obligatoire d'un médiateur humain. L'investigation des représentations de nos aînés sur un divertissement « réservé aux jeunes » a été opérationnalisée grâce à la constitution de deux focus groupes. L'objectif était de proposer une prise en main de différents jeux modernes, et d'explorer l'univers des jeux vidéo sous différents aspects, incluant le gameplay, les questions éthiques ou l'investissement financier. Les différentes thématiques étaient abordées de manière à susciter un libre échange entre les participants. Le matériel recueilli a par la suite été soumis à une analyse de contenu thématique : les différents extraits des échanges recueillis lors des deux focus groupes ont été étiquetés au moyen de mots clé, et les étiquettes ainsi obtenues ont permis de construire un arbre thématique. Les résultats de cette étude nous ont permis de mettre en évidence un intérêt très variable pour les jeux vidéo, mais un souci prégnant de préserver ses facultés cognitives. L'amusement est possible mais semble répondre à des critères très hétérogènes ; un consensus sur des jeux impliquant de la réflexion, de la créativité et l'acquisition de nouvelles connaissances s'est néanmoins dégagé. D'un point de vue plus pragmatique, il existe un refus clair d'investir financièrement dans du matériel spécifique (consoles) ou dans les jeux eux-mêmes. Enfin, les jeux de type First Person Shooter, mis en avant pour la sollicitation du réseau visuo-attentionnel, sont massivement rejetés en raison de la violence associée au gameplay. Dans la dernière partie de ce travail, ces résultats sont d'abord mis en relation avec les données de la littérature afin de dégager les apports réalisés et les limites expérimentales des études décrites. Notre réflexion se termine sur une synthèse des recommandations sur l'implémentation du jeu comme support d'entrainement ou de réhabilitation cognitive, mais aussi sur les questions de recherche et les problématiques identifiées au terme de ce cheminement intellectuel et humain. / For many years, research in the field of aging has focused on understanding this complex phenomenon and identifying solutions to medical, economic, psychological or sociological issues linked to it. In this context, the aim of this thesis was to identify factors that facilitate the use of video games as a medium for cognitive stimulation in older adults. To answer this question, two studies were carried out: the first one focused on exploring the gameplay of the Nintendo Wii, and the second one aimed at determining the factors of acceptability for video game in older adults. The work on the Wii was focused on the criterion of learnability, based on the theoretical framework of usability in Human Machine Interfaces. The objective was to analyze the data collected throughout a behavioral experimentation in order to assess the process by which the older adults were able to master the game (either bowling or tennis). Participants had to play four sessions and each session encompassed two sets of each game. Three groups of participants were implemented: younger patients, older adults without cognitive impairment and suffering from Mild Cognitive Impairment respectively. Three patients suffering from Alzheimer's disease also participated in this study. The results confirm an effect of age, which is moderated by the learning effect. The effect of the cognitive profile was more subtle. The analysis of the data for each volunteer with dementia showed that positive results in the games were probably due to the preservation of implicit motor learning, but also required the mandatory presence of a human mediator. The investigation on older adults' representations of entertainments "dedicated to young people" was carried out in two focus groups. The aim was to let older adults play with different modern games, and explore the world of video games from different angles, including gameplay, ethical issues or financial investment. Different themes were brought up in order to encourage free discussion between participants. The collected material was subsequently subjected to thematic content analysis: the different items of material collected during the two focus groups were labeled with key words, and then the tags that we obtained were used to build a theme tree. The results of this study showed that older adults had various interests in video games, but a strong desire to preserve their cognitive functions. For older adults, fun is possible when playing videogames but seems to be linked to very heterogeneous criteria. However, our results showed a consensus among older adults on criteria for appropriate games such as stimulating thinking, creativity and new knowledge. From a more pragmatic point of view, there is a clear refusal to invest in specific equipment for games. Finally, games like First Person Shooter, put forward because of their potential benefit on visual and attentional functions, were rejected because of the violence associated with the gameplay. In the last part of this work, we compared our results with those of the literature in order to identify our contributions as well as the experimental limits of our studies. Then our reflection focused on a summary of guidelines for the implementation of games aiming at supporting cognitive training or rehabilitation. We also analyzed the research questions and issues identified at the end of this intellectual and human process.

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Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal