Ce travail explore certains mécanismes moléculaires impliqués dans la genèse des dyskinésies induites par la dopa thérapie. Nos travaux ont été effectués sur des échantillons de cerveaux de singes parkinsoniens ayant développé des complications motrices suite au traitement à la Lévodopa. Nos résultats montrent l'absence de corrélation entre les niveaux striataux de l'ARNm de la préprotachykinine et la survenue des dyskinésies et l'existence d'un lien de causalité entre l'augmentation des niveaux striataux des ARNm de la préproenképhaline et de la préprodynorphine ainsi que l'augmentation de la densité des récepteurs GABA-A au niveau des noyaux gris centraux et la physiopathologie de ces dyskinésies. Les traitements adjuvants avec le Ro 61-8048 , l'acide docosahéxaénoïque et le CI-I041 en association avec la Lévodopa, permettent de corriger certains paramètres biochimiques impliqués , dans la genèse de ces complications motrices et de prévenir ces dyskinésies sur le plan comportemental contrairement au Naltrexone qui les a exacerbées.

Résumé : Les méthodes de détection de similarités de sites de liaison servent entre autres à la prédiction de fonction et à la prédiction de cibles croisées. Ces méthodes peuvent aider à prévenir les effets secondaires, suggérer le repositionnement de médicament existants, identifier des cibles polypharmacologiques et des remplacements bio-isostériques. La plupart des méthodes utilisent des représentations basées sur les atomes, même si les champs d’interaction moléculaire (MIFs) représentent plus directement ce qui cherche à être identifié. Nous avons développé une méthode bio-informatique, IsoMif, qui détecte les similarités de MIF entre différents sites de liaisons et qui ne nécessite aucun alignement de séquence ou de structure. Sa performance a été comparée à d’autres méthodes avec des bancs d’essais, ce qui n’a jamais été fait pour une méthode basée sur les MIFs. IsoMif performe mieux en moyenne et est plus robuste. Nous avons noté des limites intrinsèques à la méthodologie et d’autres qui proviennent de la nature. L’impact de choix de conception sur la performance est discuté. Nous avons développé une interface en ligne qui permet la détection de similarités entre une protéine et différents ensembles de MIFs précalculés ou à des MIFs choisis par l’utilisateur. Des sessions PyMOL peuvent être téléchargées afin de visualiser les similarités identifiées pour différentes interactions intermoléculaires. Nous avons appliqué IsoMif pour identifier des cibles croisées potentielles de drogues lors d’une analyse à large échelle (5,6 millions de comparaisons). Des simulations d’arrimage moléculaire ont également été effectuées pour les prédictions significatives. L’objectif est de générer des hypothèses de repositionnement et de mécanismes d’effets secondaires observés. Plusieurs exemples sont présentés à cet égard. / Abstract : Methods that detect binding site similarities between proteins serve for the prediction of function and the identification of potential off-targets. These methods can help prevent side-effects, suggest drug repurposing and polypharmacological strategies and suggest bioisosteric replacements. Most methods use atom-based representations despite the fact that molecular interaction fields (MIFs) represents more closely the nature of what is meant to be identified. We developped a computational algorithm, IsoMif, that detects MIF similarities between binding sites. We benchmark IsoMif to other methods which has not been previously done for a MIF-based method. IsoMif performed best in average and more consistently accross datasets. We highlight limitations intrinsic to the methodology or to nature. The impact of design choices on performance is discussed. We built a freely available web interface that allows the detection of similarities between a protein and pre-calculated MIFs or user defined MIFs. PyMOL sessions can be downloaded to visualize similarities for the different intermolecular interactions. IsoMif was applied for a large-scale analysis (5,6 millions of comparisons) to predict offtargets of drugs. Docking simulations of the drugs in the binding site of their top hits were performed. The primary objective is to generate hypotheses that can be further investigated and validated regarding drug repurposing opportunities and side-effect mechanisms.

Les antipsychotiques atypiques sont des options de traitement de première ligne pour la schizophrénie. Cependant, la prise d’antipsychotiques atypiques, comme l’olanzapine, est associée à des effets secondaires métaboliques : l’augmentation du poids, la dyslipidémie et l’intolérance au glucose. Les mécanismes en lien avec ces effets secondaires sont à ce jour peu connus. Ce mémoire étudie l’évolution de différents paramètres, tant au niveau biométrique (poids, IMC, circonférence abdominale), qu’au niveau sérique (bilan lipidique, glycémie à jeun, insuline, leptine, ghreline) et clinique (mesures des symptômes positifs, négatifs et généraux de la schizophrénie, de même que des comportements alimentaires) chez des sujets schizophrènes, traités pendant 16 semaines avec l’olanzapine. Des examens de résonance magnétique, structurale et fonctionnelle, ont été effectués au début et à la fin du traitement d’olanzapine chez les sujets schizophrènes et chez un groupe de sujets contrôles afin d’identifier les régions cérébrales dont les volumes ou les activations pourraient être associés aux mécanismes d’effets secondaires métaboliques. Nos résultats confirment l’émergence de multiples effets secondaires métaboliques, associés à des modifications des comportements alimentaires, en lien avec la prise d’olanzapine auprès de notre échantillon. Des associations ont été retrouvées entre les changements métaboliques et les volumes de plusieurs régions cérébrales, notamment les hippocampes, les précunei et le gyrus orbitofrontal droit. De plus, des différences en terme d’activations cérébrales entre les sujets contrôles et les patients schizophrènes, qui ont été accentuées par le traitement d’olanzapine, ont aussi été décrites notamment au niveau amygdalien, cérébelleux et des insulas, suggérant l’implication de mécanismes neuronaux dans l’apparition des troubles métaboliques associés aux antipsychotiques atypiques. / Atypical antipsychotics are first line treatment options for schizophrenia. Nevertheless atypical antipsychotics, such as olanzapine, are associated with metabolic adverse effects: weight gain, dyslipidemia and glucose intolerance. Mechanisms underlying these side effects are still poorly understood. This thesis represents a study of the evolution of biometric (body weight, BMI, abdominal circumference), biological (lipid profile, fasting glucose, insulin, leptin, ghrelin) and clinical parameters (positive, negative and general symptoms of schizophrenia as well as eating behavior measures) in schizophrenia patients treated with olanzapine during 16 weeks. Healthy subjects and schizophrenia patients passed structural and functional magnetic resonance examinations (one examination for healthy controls and two examinations for schizophrenia patients, one at the beginning and one after 16 weeks of olanzapine treatment) in order to identify cerebral regions where grey matter volumes or activations could be associated with metabolic side effects mechanisms. Our results confirm that various metabolic adverse effects emerged in our sample of patients during the 16 weeks olanzapine treatment. Eating behavior changes have also been associated with specific metabolic changes. Many associations have been found between cerebral volumes (e.g. bilateral hippocampi and précunei and right orbitofrontal cortex) and metabolic changes. Moreover, cerebral activations differences between healthy controls and schizophrenia patients, that were increased following olanzapine treatment, were also described in the amygdala, cerebellum and insulas, suggesting that neuronal mechanisms were involved in the development of metabolic disorders associated with atypical antipsychotics.

Les effets indésirables médicamenteux (EIM) ont des répercussions considérables tant sur la santé que sur l'économie. De 1,9% à 2,3% des patients hospitalisés en sont victimes, et leur coût a récemment été estimé aux alentours de 400 millions d'euros pour la seule Allemagne. De plus, les EIM sont fréquemment la cause du retrait d'un médicament du marché, conduisant à des pertes pour l'industrie pharmaceutique se chiffrant parfois en millions d'euros.De multiples études suggèrent que des facteurs génétiques jouent un rôle non négligeable dans la réponse des patients à leur traitement. Cette réponse comprend non seulement les effets thérapeutiques attendus, mais aussi les effets secondaires potentiels. C'est un phénomène complexe, et nous nous tournons vers l'apprentissage statistique pour proposer de nouveaux outils permettant de mieux le comprendre.Nous étudions différents problèmes liés à la prédiction de la réponse d'un patient à son traitement à partir de son profil génétique. Pour ce faire, nous nous plaçons dans le cadre de l'apprentissage statistique multitâche, qui consiste à combiner les données disponibles pour plusieurs problèmes liés afin de les résoudre simultanément.Nous proposons un nouveau modèle linéaire de prédiction multitâche qui s'appuie sur des descripteurs des tâches pour sélectionner les variables pertinentes et améliorer les prédictions obtenues par les algorithmes de l'état de l'art. Enfin, nous étudions comment améliorer la stabilité des variables sélectionnées, afin d'obtenir des modèles interprétables. / Adverse drug reaction (ADR) is a serious concern that has important health and economical repercussions. Between 1.9%-2.3% of the hospitalized patients suffer from ADR, and the annual cost of ADR have been estimated to be of 400 million euros in Germany alone. Furthermore, ADRs can cause the withdrawal of a drug from the market, which can cause up to millions of dollars of losses to the pharmaceutical industry.Multiple studies suggest that genetic factors may play a role in the response of the patients to their treatment. This covers not only the response in terms of the intended main effect, but also % according toin terms of potential side effects. The complexity of predicting drug response suggests that machine learning could bring new tools and techniques for understanding ADR.In this doctoral thesis, we study different problems related to drug response prediction, based on the genetic characteristics of patients.We frame them through multitask machine learning frameworks, which combine all data available for related problems in order to solve them at the same time.We propose a novel model for multitask linear prediction that uses task descriptors to select relevant features and make predictions with better performance as state-of-the-art algorithms. Finally, we study strategies for increasing the stability of the selected features, in order to improve interpretability for biological applications.

Lors de la liaison d’un glucocorticoïde (GC) naturel ou synthétique (par exemple, la Dexaméthasone) au récepteur des glucocorticoïdes (GR), les GCs régulent l’expression de gènes cibles soit par (i) transactivation par liaison ‘’directe’’ à un élément de liaison à l’ADN de type ‘’(+)GRE’’, (ii) transrépression ‘’directe’’ par liaison à un élément de type ‘’nGRE’’ ou (iii) transrépression ‘’indirecte’’ par interaction physique directe avec des facteurs de transcription pro-inflammatoires tels que AP-1 et NF-κB. Les effets anti-inflammatoires bénéfiques des GCs sont généralement attribués à la transrépression indirecte, alors que nombre de leurs effets secondaires pathologiques indésirables paraissent liés à la transactivation et/ou à la transrépression directe. Notre laboratoire a récemment découvert qu’un composé non-stéroïdien dénommé CpdX ainsi que ses dérivés deutérés, ne présentent ni la fonction de transactivation, ni celle de transrépression directe du GR, tout en stimulant son activité bénéfique de transrépression indirecte. Notre projet a consisté à caractériser un composé non-stéroïdien dit CpdX, ainsi que ses dérivés, quant à leurs activités thérapeutiques et à démontrer qu’elles sont semblables à celles des glucocorticoïdes anti-inflammatoires, couramment utilisés, tout en étant débarrassés de leurs effets pathologiques secondaires, tels que l’ostéoporose, l’atrophie cutanée et le syndrome métabolique. Pour atteindre nos objectifs, nous avons utilisés des modèles de souris présentant soit les affections cutanées (dermatites de contact ou atopique, psoriasis), l'asthme, l’arthrite rhumatismale, la colite ulcérative ou la conjonctivite allergique, associés à des études d’immunologie et de biologie moléculaire et cellulaire. Mon travail de thèse a démontré que CpdX, et certains de ses dérivés deutérés, présentent une activité anti-inflammatoire dans le traitement de ces modèles ‘’souris’’ (Partie I). Nous avons aussi montré que le traitement par CpdX et ses dérivés n’induit pas les effets secondaires pathologiques des glucocorticoïdes (Partie II), ouvrait ainsi la vue à une nouvelle ère dans le traitement à long-terme de maladies inflammatoires, sans provoquer les effets pathologiques indésirables des traitements actuels aux glucocorticoïdes. / Upon binding of natural or synthetic glucocorticoids (GCs) (e.g. Dexamethasone) to their glucocorticoid receptor (GR), GCs regulate the expression of target genes either by (i) direct transactivation through direct binding to “(+)GRE” DNA binding sites (DBS), (ii) direct transrepression through binding to “IR nGRE” DBSs or (iii) tethered indirect transrepression mediated through interaction with transactivators, such as NFkB, AP1, or STAT3 bound to their cognate DBSs. The beneficial anti-inflammatory effects of GCs have been generally ascribed to tethered transrepression, whereas many of their long-term undesirable side-effects could be due to transactivation and/or direct transrepression. Our laboratory recently reported that a non-steroidal compound, named CpdX, selectively lacks both direct transactivation and direct transrepression functions, while still exerting an indirect transrepression activity. The goal of our project was to characterize CpdX and some of its derivatives as effective anti-inflammatory drugs similar to glucocorticoids, but lacking their main deleterious side-effects, e.g. osteoporosis, skin atrophy and metabolic disorders. To this end, we have used experimental mouse model for skin disorders (atopic dermatitis, contact dermatitis, and psoriasis), asthma, rheumatoid arthritis, ulcerative colitis and allergic conjunctivitis, combined with immunology, molecular and cellular biology. My thesis studies have demonstrated that in mouse models, CpdX and its derivatives exhibit anti-inflammatory activities, which are similar to those of glucocorticoids (Part I). Importantly, we further show that CpdX and its derivatives do not exhibit the long-term debilitating side-effects of glucocorticoids (Part II). Thereby paving the way to a new era in the long-term therapy of major inflammatory diseases.

Les antipsychotiques atypiques sont des options de traitement de première ligne pour la schizophrénie. Cependant, la prise d’antipsychotiques atypiques, comme l’olanzapine, est associée à des effets secondaires métaboliques : l’augmentation du poids, la dyslipidémie et l’intolérance au glucose. Les mécanismes en lien avec ces effets secondaires sont à ce jour peu connus. Ce mémoire étudie l’évolution de différents paramètres, tant au niveau biométrique (poids, IMC, circonférence abdominale), qu’au niveau sérique (bilan lipidique, glycémie à jeun, insuline, leptine, ghreline) et clinique (mesures des symptômes positifs, négatifs et généraux de la schizophrénie, de même que des comportements alimentaires) chez des sujets schizophrènes, traités pendant 16 semaines avec l’olanzapine. Des examens de résonance magnétique, structurale et fonctionnelle, ont été effectués au début et à la fin du traitement d’olanzapine chez les sujets schizophrènes et chez un groupe de sujets contrôles afin d’identifier les régions cérébrales dont les volumes ou les activations pourraient être associés aux mécanismes d’effets secondaires métaboliques. Nos résultats confirment l’émergence de multiples effets secondaires métaboliques, associés à des modifications des comportements alimentaires, en lien avec la prise d’olanzapine auprès de notre échantillon. Des associations ont été retrouvées entre les changements métaboliques et les volumes de plusieurs régions cérébrales, notamment les hippocampes, les précunei et le gyrus orbitofrontal droit. De plus, des différences en terme d’activations cérébrales entre les sujets contrôles et les patients schizophrènes, qui ont été accentuées par le traitement d’olanzapine, ont aussi été décrites notamment au niveau amygdalien, cérébelleux et des insulas, suggérant l’implication de mécanismes neuronaux dans l’apparition des troubles métaboliques associés aux antipsychotiques atypiques. / Atypical antipsychotics are first line treatment options for schizophrenia. Nevertheless atypical antipsychotics, such as olanzapine, are associated with metabolic adverse effects: weight gain, dyslipidemia and glucose intolerance. Mechanisms underlying these side effects are still poorly understood. This thesis represents a study of the evolution of biometric (body weight, BMI, abdominal circumference), biological (lipid profile, fasting glucose, insulin, leptin, ghrelin) and clinical parameters (positive, negative and general symptoms of schizophrenia as well as eating behavior measures) in schizophrenia patients treated with olanzapine during 16 weeks. Healthy subjects and schizophrenia patients passed structural and functional magnetic resonance examinations (one examination for healthy controls and two examinations for schizophrenia patients, one at the beginning and one after 16 weeks of olanzapine treatment) in order to identify cerebral regions where grey matter volumes or activations could be associated with metabolic side effects mechanisms. Our results confirm that various metabolic adverse effects emerged in our sample of patients during the 16 weeks olanzapine treatment. Eating behavior changes have also been associated with specific metabolic changes. Many associations have been found between cerebral volumes (e.g. bilateral hippocampi and précunei and right orbitofrontal cortex) and metabolic changes. Moreover, cerebral activations differences between healthy controls and schizophrenia patients, that were increased following olanzapine treatment, were also described in the amygdala, cerebellum and insulas, suggesting that neuronal mechanisms were involved in the development of metabolic disorders associated with atypical antipsychotics.

La radiothérapie externe (EBRT en anglais pour External Beam Radiotherapy) est l'un des traitements référence du cancer de prostate. Les objectifs de la radiothérapie sont, premièrement, de délivrer une haute dose de radiations dans la cible tumorale (prostate et vésicules séminales) afin d'assurer un contrôle local de la maladie et, deuxièmement, d'épargner les organes à risque voisins (principalement le rectum et la vessie) afin de limiter les effets secondaires. Des modèles de probabilité de complication des tissus sains (NTCP en anglais pour Normal Tissue Complication Probability) sont nécessaires pour estimer sur les risques de présenter des effets secondaires au traitement. Dans le contexte de la radiothérapie externe, les objectifs de cette thèse étaient d'identifier des paramètres prédictifs de complications rectales et vésicales secondaires au traitement; de développer de nouveaux modèles NTCP permettant l'intégration de paramètres dosimétriques et de paramètres propres aux patients; de comparer les capacités prédictives de ces nouveaux modèles à celles des modèles classiques et de développer de nouvelles méthodologies d'identification de motifs de dose corrélés à l'apparition de complications. Une importante base de données de patients traités par radiothérapie conformationnelle, construite à partir de plusieurs études cliniques prospectives françaises, a été utilisée pour ces travaux. Dans un premier temps, la fréquence des symptômes gastro-Intestinaux et génito-Urinaires a été décrite par une estimation non paramétrique de Kaplan-Meier. Des prédicteurs de complications gastro-Intestinales et génito-Urinaires ont été identifiés via une autre approche classique : la régression logistique. Les modèles de régression logistique ont ensuite été utilisés dans la construction de nomogrammes, outils graphiques permettant aux cliniciens d'évaluer rapidement le risque de complication associé à un traitement et d'informer les patients. Nous avons proposé l'utilisation de la méthode d'apprentissage de machine des forêts aléatoires (RF en anglais pour Random Forests) pour estimer le risque de complications. Les performances de ce modèle incluant des paramètres cliniques et patients, surpassent celles des modèle NTCP de Lyman-Kutcher-Burman (LKB) et de la régression logistique. Enfin, la dose 3D a été étudiée. Une méthode de décomposition en valeurs populationnelles (PVD en anglais pour Population Value Decomposition) en 2D a été généralisée au cas tensoriel et appliquée à l'analyse d'image 3D. L'application de cette méthode à une analyse de population a été menée afin d'extraire un motif de dose corrélée à l'apparition de complication après EBRT. Nous avons également développé un modèle non paramétrique d'effets mixtes spatio-Temporels pour l'analyse de population d'images tridimensionnelles afin d'identifier une région anatomique dans laquelle la dose pourrait être corrélée à l'apparition d'effets secondaires. / External beam radiotherapy (EBRT) is one of the cornerstones of prostate cancer treatment. The objectives of radiotherapy are, firstly, to deliver a high dose of radiation to the tumor (prostate and seminal vesicles) in order to achieve a maximal local control and, secondly, to spare the neighboring organs (mainly the rectum and the bladder) to avoid normal tissue complications. Normal tissue complication probability (NTCP) models are then needed to assess the feasibility of the treatment and inform the patient about the risk of side effects, to derive dose-Volume constraints and to compare different treatments. In the context of EBRT, the objectives of this thesis were to find predictors of bladder and rectal complications following treatment; to develop new NTCP models that allow for the integration of both dosimetric and patient parameters; to compare the predictive capabilities of these new models to the classic NTCP models and to develop new methodologies to identify dose patterns correlated to normal complications following EBRT for prostate cancer treatment. A large cohort of patient treated by conformal EBRT for prostate caner under several prospective French clinical trials was used for the study. In a first step, the incidence of the main genitourinary and gastrointestinal symptoms have been described. With another classical approach, namely logistic regression, some predictors of genitourinary and gastrointestinal complications were identified. The logistic regression models were then graphically represented to obtain nomograms, a graphical tool that enables clinicians to rapidly assess the complication risks associated with a treatment and to inform patients. This information can be used by patients and clinicians to select a treatment among several options (e.g. EBRT or radical prostatectomy). In a second step, we proposed the use of random forest, a machine-Learning technique, to predict the risk of complications following EBRT for prostate cancer. The superiority of the random forest NTCP, assessed by the area under the curve (AUC) of the receiving operative characteristic (ROC) curve, was established. In a third step, the 3D dose distribution was studied. A 2D population value decomposition (PVD) technique was extended to a tensorial framework to be applied on 3D volume image analysis. Using this tensorial PVD, a population analysis was carried out to find a pattern of dose possibly correlated to a normal tissue complication following EBRT. Also in the context of 3D image population analysis, a spatio-Temporal nonparametric mixed-Effects model was developed. This model was applied to find an anatomical region where the dose could be correlated to a normal tissue complication following EBRT.

L’électroconvulsivothérapie (ECT), anciennement connue sous le nom «d’électrochoc», est utilisée dans le traitement de plusieurs pathologies psychiatriques, notamment la dépression majeure réfractaire au traitement. La crainte d’effets secondaires cognitifs en limite l’utilisation, malgré les nombreuses améliorations qui ont eu lieu depuis son invention en 1938. Le choix des tests cognitifs à inclure dans le suivi clinique demeure sujet de discussion, peu de données étant disponibles sur les impacts cognitifs des techniques modernes d’ECT. La présente étude a donc pour but de faire une revue systématique des effets secondaires cognitifs des pratiques modernes de l’ECT, et de faire la revue des tests cognitifs utilisés dans le suivi clinique. En ce sens, 91 études ont été sélectionnées selon les standards PRISMA et incluses pour méta-analyse, pour un total de 3762 patients; les tests cognitifs ont été séparés en 11 différents domaines; les résultats aux tests cognitifs pré-ECT ont été comparés aux résultats post-ECT à 3 différents temps, soit immédiatement post-ECT (moins de 24h), court terme (moins d’un mois) et long terme (plus d’un mois). Malgré une hétérogénéité élevée, les données montrent un impact à court terme négatif léger à modéré, surtout sur la mémoire autobiographique, la mémoire verbale et la fluidité verbale; au contraire, les fonctions exécutives sont améliorées rapidement après l’ECT. On observe à long terme une amélioration sur presque tous les domaines cognitifs. Certaines populations sont davantage à risque d’effets secondaires, montrant par exemple une atteinte de la fluidité verbale inversement proportionnelle à l’âge. Le Mini-Mental (MMSE), bien qu’il soit le plus utilisé dans la littérature, semble limité pour le suivi des effets secondaires cognitifs de l’ECT. / Electroconvulsive therapy (ECT) remains one of the most effective treatments for major depressive disorder but remains highly stigmatised. Fear of cognitive side effects limit its use, even after numerous improvements of the ECT techniques since its discovery in 1938. Uncertainties persist regarding the best cognitive tests to be included in ECT clinical follow-up, as there are only few systematised data of the cognitive impact of modern ECT techniques. The current study is a systematic review of the most frequent cognitive side effects following ECT and a review of the cognitive tests used in clinical follow up. A total of 91 studies published from 2000, with an aggregated sample of 3762 individuals were included. Standardized cognitive tests were separated into 10 different cognitive domains for analysis. Comparisons between cognitive measures included pre-ECT baseline with post-ECT cognitive measures at three times: immediate effects (within 24h post-ECT), subacute (within one month post-ECT), and long-term (more than one month post-ECT). Although studies showed high heterogeneity, Hedges’ g revealed small to medium effect sizes for short-term effects post-ECT, with individuals presenting a decrease in autobiographical memory, verbal fluency, and verbal memory. The impact on verbal fluency showed an inverse correlation with age, being significantly greater in younger adults. Conversely, executive functions improved significantly post-ECT. Long-term effects showed an improvement on almost all cognitive domains. According to the literature, the Mini-Mental State Examination is the most common screening test used in ECT, but its clinical utility is extremely limited to track post-ECT cognitive changes.

Depuis la dernière décennie, un nombre croissant de parents consultent divers praticiens en médecine complémentaire et alternative pour des troubles reliés à la santé de leurs bébés ou enfants. Les thérapies manuelles, incluant les mobilisations et manipulations vertébrales, sont des modalités thérapeutiques couramment utilisées dans ce domaine alternatif et malgré la popularité de ces thérapies, peu de littérature existe quant à la sécurité de celles-ci. La majorité des effets secondaires rapportés dans la littérature suite aux thérapies manuelles sont légers et transitoires (ex. : pleurs et raideur), mais certains plus graves (ex. : décès) ont déjà été rapportés. L’objectif de l’article présenté dans ce mémoire était d’évaluer les effets secondaires immédiats et différés (48h) associés aux thérapies manuelles chez les enfants de 5 ans et moins et de présenter des données préliminaires. L’obtention des données chez 73 participants-enfants fut réalisée par l’entremise d’un questionnaire en ligne complété par le tuteur légal. Les résultats de cette étude clinique pragmatique démontrent des effets secondaires bénins et transitoires (ex : irritabilité/pleurs, fatigue/somnolence) chez 30% des enfants ayant reçu des thérapies manuelles. La réalisation de ce projet a permis de confirmer la portion faisabilité auprès de chiropraticiens-participants dans leurs pratiques privées respectives. La limite principale de cette étude est la taille de l’échantillon, qui fut trop petite pour obtenir une puissance statistique permettant de tirer des conclusions sur la fréquence et la nature des effets secondaires. Les retombées de ce projet de recherche incluent un apport quant aux connaissances concernant les effets secondaires suite aux thérapies manuelles pédiatriques et surtout permettent de démontrer qu’il est faisable de réaliser un tel projet au sein des diverses professions pratiquant les thérapies manuelles comme la physiothérapie ou la chiropratique. / Over the past decade, a growing number of parents have been consulting various complementary and alternative medicine practitioners for health-related problems concerning their babies or children. Manual therapies, including spinal mobilizations and spinal manipulation, are one of the therapeutic modalities commonly used in this alternative field and despite the popularity of these therapies, little literature exists on their safety. The majority of adverse events reported in the literature following manual therapies are mild and transient (e.g. crying and stiffness), but some more serious (e.g. death) have already been reported. The objective of the article presented in this thesis was to evaluate immediate and delayed side effects associated with manual therapies in children 5 years of age and under and to present preliminary data. Those data was obtained from 73 child participant through an online questionnaire completed by the legal guardian. The results of this pragmatic clinical study demonstrate mild and transient adverse events (e.g. irritability/crying, fatigue/drowsiness) in 30% of children who received manual therapies. The realization of this project made it possible to confirm the feasibility portion with participating chiropractors in their private practices and the main limitation of it was the sample size, too small to obtain a statistical power allowing to draw conclusions on the frequency and nature of side effects. The benefits of this research project include a contribution to knowledge concerning adverse events following pediatric manual therapies and above all make it possible to demonstrate that it is feasible to carry out such a project within the various professions practicing manual therapies such as physiotherapy or chiropractic.

La prolongation de l'intervalle QT par les médicaments est un des effets indésirables les plus redoutés par l'industrie pharmaceutique. Ce retard de repolarisation ventriculaire cardiaque peut être précurseur d'arythmies ventriculaires potentiellement mortelles, particulièrement les torsades de pointes (TdP). Plusieurs médicaments de diverses classes pharmacologiques ont été impliqués dans le déclenchement d'arythmies ventriculaires malignes. Afin d'éviter ces effets indésirables des médicaments, il est essentiel de bien comprendre les mécanismes électrophysiologiques et pharmacologiques en cause. Les effets de la palipéridone, de la galantamine, de la tizanidine, de la rosuvastatine et du bupropion sur les courants potassiques rectifiants retardés (IKT et IKS) ainsi que sur la repolarisation ventriculaire cardiaque, ont été évalués à l'aide de trois modèles expérimentaux; la technique de patch-clamp en configuration cellule entière, la rétroperfusion de Langendorff et la télémétrie cardiaque sans fil. De plus, les effets du bupropion sur le courant sodique ont aussi été évalués à l'aide de la technique de patch-clamp en configuration cellule entière puis les effets sur les jonctions communicantes de cette même molécule ont été caractérisés par la technique de redistribution de fluorescence après photoblanchiment (FRAP). Cette étude démontre que l'inhibition du courant potassique rectifiant retardé par la palipéridone, la galantamine, la tizanidine et la rosuvastatine contribue à la prolongation de la repolarisation cardiaque. Elle met aussi en évidence que le bupropion retarde la conduction de l'impulsion d'une cellule cardiaque à l'autre en réduisant le couplage intercellulaire.