Introdução: Alterações nos eixos Hipotálamo-Hipófise-Adrenal (HHA) e Hipotálamo-Hipófise-Tireóide (HHT) estão associados a depressão. Objetivo: Avaliar a associação entre depressão e alterações nos eixos HHA, HHT e o estresse precoce (EP) em deprimidos. Metodologia: Foram avaliados 52 deprimidos e 52 voluntários com idade entre 18 e 45 anos. O diagnóstico de depressão foi baseado no DSM-IV e MINI. A gravidade da depressão foi avaliada pela HAM-D-17 e pelo IDB. Foram aplicados o CTQ buscando avaliar eventos estressantes na infância, além de questionário sócio-demográfico e clínico. Voluntários foram pareados segundo sexo, idade, IMC e submetidos aos mesmos questionários. Foram realizadas dosagem de TSH, T4 livre, anticorpos anti TPO e ATG, Cortisol plasmático, ACTH, DHEA-s, lipidograma, glicemia de jejum e cortisol salivar em 05 tempos. Resultados: Todos os deprimidos apresentaram história de EP. Houve concentrações maiores de TSH, anti TPO, anti TG, cortisol plasmático e salivar, ACTH, colesterol total, LDL, VLDL, triglicérides, AUC 8-23 e AUC0-30-60, além de concentrações menores de DHEA-s e HDL em casos do que controles, considerando a primeira e segunda coleta de dados e conforme a amostra estudada. Houve correlações entre as variáveis estudadas. Conclusão: O EP foi um dos fatores de risco para depressão. Achados desse estudo confirmam a literatura quando se compara deprimidos com controles e se relaciona depressão com os eixos HHT, HHA e o EP. Esse foi o primeiro estudo em que se comparou todas as variáveis supracitadas em pessoas CEP e SEP, gerando resultados positivos, além de revelar diferenças de gênero conforme o resultado. / Introduction: Changes in the axis hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) and hypothalamic-pituitary-thyroid (HPT) are associated with depression. Objective: Evaluating the association among depression and changes in the HPA, HPT axes and early stress (ES) in depressed. Methodology: A total of 52 depressed and 52 volunteers aged between 18 and 45 years were evaluated. Depression diagnosis was based on DSM-IV and MINI. The severity of depression was assessed by HAM-D-17 and BDI. The CTQ were applied for assessing stressful events in childhood, as well as socio-demographic and clinical questionnaire. Volunteers were paired by gender, age, BMI, and underwent the same questionnaires. TSH measurement was performed, free T4, anti TPO and ATG antibodies, plasma cortisol, ACTH, DHEA-s, lipid profile, fasting glucose and salivary cortisol in 05 times. Results: All depressed had history of ES. There were higher concentrations of TSH, anti TPO, anti TG, plasma and salivary cortisol, ACTH, total cholesterol, LDL, VLDL, triglycerides, AUC 8-23 and AUC0-30-60 and lower concentrations of DHEA-s and HDL in cases than controls, taking into account the first and second data collection and according to the studied sample. There were correlations between variables. Conclusion: The ES was one of the risk factors for depression. Findings of this study confirm the literature when compared depressed with controls and associated depression with HPT, HPA axes and ES. This was the first study in which we compared all the above variables in people WES and WOES, generating positive results and revealed gender differences according to result.

Este trabalho, que se vincula ao Projeto Temático História do Português Paulista (USP/FAPESP), tem o objetivo de apresentar os resultados da pesquisa sobre a história social dos imigrantes japoneses em São Paulo e aspectos do português paulista da primeira metade do século XX. Durante a pesquisa, realizou-se à constituição do corpus, ao estudo da história social que seria de fundo para a produção escrita que se refere à proibição de estrangerismo em território nacional e à identificação dos gêneros textuais que integram os dossiês. O pano de fundo desta dissertação começa com a adesão do Brasil à Segunda Guerra Mundial, pois a preocupação com os estrangeiros, principalmente com alemães, italianos e japoneses, aumentou. Neste sentido, em primeiro de outubro de 1942, foi decretada a lei federal que definia os crimes contra a segurança do Estado para os tempos de guerra (Decreto nº 4.766), o que deu início a investigações sobre imigrantes. A partir dos dossiês derivados dessas investigações, constituí um corpus de 394 dossiês gerados pelo DEOPS e DOPS/SP selecionados pelo critério da nacionalidade do investigado, qual seja, japonesa. Os súditos do eixo, forma pejorativa pelo qual os policiais tratavam os cidadãos japoneses, passaram a ser investigados com muito mais rigor. Durante essa época, os japoneses eram detidos pelos policias pelo simples fato de se comunicarem japonês. Além disso, as investigações mencionadas nos documentos são relativas à proibição do ensino da língua japonesa, pois todas as escolas estrangeiras foram fechadas e também as associações onde esses estrangeiros se reuniam para lazer e atividades festivas. O fato mais triste será verificado com os conflitos entre os próprios japoneses na colônia paulista. Surgiu uma facção chamada Shindô-renmei, cujos membros foram indiciados como sabotadores de plantações de menta e do cultivo do bicho da seda, que contribuíam com a grandeza da economia brasileira. Esse é o recorte expositivo deste trabalho: apresentar a história social que fundou a necessidade de se organizarem dossiês a respeito de japoneses e, a reboque disso, identificar o material de pesquisa para o estudo do português culto paulista organizado por gêneros textuais. No aspecto linguístico, recolhem-se qualificadores relativos a japoneses como forma de reconhecer algum tipo de preconceito sobre esses imigrantes. Ainda, nesse quesito linguístico, abordam-se questões relativas à ortografia, que se mostrava, então, muito instável, já que uma última mudança ortográfica fora imposta em 1943, período de produção dos documentos analisados. / This work, which is linked to the Thematic Project History of the Portuguese Language from São Paulo (USP/FAPESP), aims to present the results of research about the social history of Japanese immigrants in São Paulo and Portuguese Language aspects on the first half-century XX. During the research, there was the formation of the corpus, the study of social history which would be responsible for producing writing that refers to the prohibition of foreigness and the identification of genres that make up the dossiers. The background of this thesis begins with the adhesion of Brazil on the Second World War, since a concern with the foreigners, mainly German, Italian and Japanese people, has increased. In this sense, the first of October 1942, was enacted federal law defining crimes against state security on the times of war (Law Decree No. 4766), which initiated investigations on immigrants. The files derived from such research constitutes a corpus of 394 files generated by DEOPS and DOPS / SP selected by the criterion of nationality of the investigated people, namely, Japanese. The súditos do eixo, a pejorative way by which the police treated the Japanese citizens, began to be investigated more thoroughly. During this time, the Japanese were detained by police for the simple fact of communicating Japanese. In addition, investigations are mentioned in documents relating to the prohibition of teaching the Japanese language, so all foreign schools were also closed and associations where these foreigners gathered for leisure and festive activities. The saddest fact is verified with the conflicts between the Japanese themselves in the \'colony\' of São Paulo. The Shindo-Renmei had appeared and its members were called saboteurs because they were exterminating plantations and cultivation of the silkworm, products which contributed to the greatness of the Brazilian economy. This is the objective of this dissertation: to present the social history from documents about Japanese people and also identify the informations about the Standard Portuguese language of São Paulo. In the linguistic aspect, the qualifiers and the ortographic used in the documents, since a recent change of correct writting was imposed on 1943, during the production of documents reviewed.

Introdução: Alterações nos eixos Hipotálamo-Hipófise-Adrenal (HHA) e Hipotálamo-Hipófise-Tireóide (HHT) estão associados a depressão. Objetivo: Avaliar a associação entre depressão e alterações nos eixos HHA, HHT e o estresse precoce (EP) em deprimidos. Metodologia: Foram avaliados 52 deprimidos e 52 voluntários com idade entre 18 e 45 anos. O diagnóstico de depressão foi baseado no DSM-IV e MINI. A gravidade da depressão foi avaliada pela HAM-D-17 e pelo IDB. Foram aplicados o CTQ buscando avaliar eventos estressantes na infância, além de questionário sócio-demográfico e clínico. Voluntários foram pareados segundo sexo, idade, IMC e submetidos aos mesmos questionários. Foram realizadas dosagem de TSH, T4 livre, anticorpos anti TPO e ATG, Cortisol plasmático, ACTH, DHEA-s, lipidograma, glicemia de jejum e cortisol salivar em 05 tempos. Resultados: Todos os deprimidos apresentaram história de EP. Houve concentrações maiores de TSH, anti TPO, anti TG, cortisol plasmático e salivar, ACTH, colesterol total, LDL, VLDL, triglicérides, AUC 8-23 e AUC0-30-60, além de concentrações menores de DHEA-s e HDL em casos do que controles, considerando a primeira e segunda coleta de dados e conforme a amostra estudada. Houve correlações entre as variáveis estudadas. Conclusão: O EP foi um dos fatores de risco para depressão. Achados desse estudo confirmam a literatura quando se compara deprimidos com controles e se relaciona depressão com os eixos HHT, HHA e o EP. Esse foi o primeiro estudo em que se comparou todas as variáveis supracitadas em pessoas CEP e SEP, gerando resultados positivos, além de revelar diferenças de gênero conforme o resultado. / Introduction: Changes in the axis hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) and hypothalamic-pituitary-thyroid (HPT) are associated with depression. Objective: Evaluating the association among depression and changes in the HPA, HPT axes and early stress (ES) in depressed. Methodology: A total of 52 depressed and 52 volunteers aged between 18 and 45 years were evaluated. Depression diagnosis was based on DSM-IV and MINI. The severity of depression was assessed by HAM-D-17 and BDI. The CTQ were applied for assessing stressful events in childhood, as well as socio-demographic and clinical questionnaire. Volunteers were paired by gender, age, BMI, and underwent the same questionnaires. TSH measurement was performed, free T4, anti TPO and ATG antibodies, plasma cortisol, ACTH, DHEA-s, lipid profile, fasting glucose and salivary cortisol in 05 times. Results: All depressed had history of ES. There were higher concentrations of TSH, anti TPO, anti TG, plasma and salivary cortisol, ACTH, total cholesterol, LDL, VLDL, triglycerides, AUC 8-23 and AUC0-30-60 and lower concentrations of DHEA-s and HDL in cases than controls, taking into account the first and second data collection and according to the studied sample. There were correlations between variables. Conclusion: The ES was one of the risk factors for depression. Findings of this study confirm the literature when compared depressed with controls and associated depression with HPT, HPA axes and ES. This was the first study in which we compared all the above variables in people WES and WOES, generating positive results and revealed gender differences according to result.

The proposed research in this dissertation has the following question problem: “what were the conditions of emergence of Popfuzz colletive, the dynamics of its operation and its role in the formation of performance circuits of artists and rock bands from Maceió?” Thus, from a sociological perspective, it is tried to constitute a study of the relations that condition a rock band circuit held in the network in the state of Alagoas, focusing on the Popfuzz Collective and its performance throughout its events performed, especially as a part of the Fora do Eixo circuit. This work can provides an overview of how the components agents from the network of artists in Alagoas has organized and dealt with the impacts of changes in the context of the music field, particularly in light of cultural policies that dialogue with organization of artistic performances and the searching of a sustainable market for the genre of alternative music. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A pesquisa proposta para esta dissertação tem como problema a seguinte questão: “quais foram as condições de surgimento do coletivo Popfuzz, as dinâmicas de seu funcionamento, e seu papel na formação de circuitos de apresentações de artistas e bandas de rock em Maceió?” Dessa forma, a partir de uma perspectiva sociológica, buscar-se-á constituir um estudo sobre as relações que condicionam um circuito de bandas de rock realizada em rede no estado de Alagoas, tendo como foco o Coletivo Popfuzz e sua atuação ao longo de seus eventos realizados, sobretudo enquanto parte do Circuito Fora do Eixo. O trabalho poderá oferecer um panorama de como os agentes componentes da rede de artistas em Alagoas tem se organizado e lidado com os impactos das transformações no campo da música, sobretudo diante de políticas culturais que dialogam com a organização de performances artísticas, além da busca por um mercado viável para o gênero da música alternativa.

Este trabalho, que se vincula ao Projeto Temático História do Português Paulista (USP/FAPESP), tem o objetivo de apresentar os resultados da pesquisa sobre a história social dos imigrantes japoneses em São Paulo e aspectos do português paulista da primeira metade do século XX. Durante a pesquisa, realizou-se à constituição do corpus, ao estudo da história social que seria de fundo para a produção escrita que se refere à proibição de estrangerismo em território nacional e à identificação dos gêneros textuais que integram os dossiês. O pano de fundo desta dissertação começa com a adesão do Brasil à Segunda Guerra Mundial, pois a preocupação com os estrangeiros, principalmente com alemães, italianos e japoneses, aumentou. Neste sentido, em primeiro de outubro de 1942, foi decretada a lei federal que definia os crimes contra a segurança do Estado para os tempos de guerra (Decreto nº 4.766), o que deu início a investigações sobre imigrantes. A partir dos dossiês derivados dessas investigações, constituí um corpus de 394 dossiês gerados pelo DEOPS e DOPS/SP selecionados pelo critério da nacionalidade do investigado, qual seja, japonesa. Os súditos do eixo, forma pejorativa pelo qual os policiais tratavam os cidadãos japoneses, passaram a ser investigados com muito mais rigor. Durante essa época, os japoneses eram detidos pelos policias pelo simples fato de se comunicarem japonês. Além disso, as investigações mencionadas nos documentos são relativas à proibição do ensino da língua japonesa, pois todas as escolas estrangeiras foram fechadas e também as associações onde esses estrangeiros se reuniam para lazer e atividades festivas. O fato mais triste será verificado com os conflitos entre os próprios japoneses na colônia paulista. Surgiu uma facção chamada Shindô-renmei, cujos membros foram indiciados como sabotadores de plantações de menta e do cultivo do bicho da seda, que contribuíam com a grandeza da economia brasileira. Esse é o recorte expositivo deste trabalho: apresentar a história social que fundou a necessidade de se organizarem dossiês a respeito de japoneses e, a reboque disso, identificar o material de pesquisa para o estudo do português culto paulista organizado por gêneros textuais. No aspecto linguístico, recolhem-se qualificadores relativos a japoneses como forma de reconhecer algum tipo de preconceito sobre esses imigrantes. Ainda, nesse quesito linguístico, abordam-se questões relativas à ortografia, que se mostrava, então, muito instável, já que uma última mudança ortográfica fora imposta em 1943, período de produção dos documentos analisados. / This work, which is linked to the Thematic Project History of the Portuguese Language from São Paulo (USP/FAPESP), aims to present the results of research about the social history of Japanese immigrants in São Paulo and Portuguese Language aspects on the first half-century XX. During the research, there was the formation of the corpus, the study of social history which would be responsible for producing writing that refers to the prohibition of foreigness and the identification of genres that make up the dossiers. The background of this thesis begins with the adhesion of Brazil on the Second World War, since a concern with the foreigners, mainly German, Italian and Japanese people, has increased. In this sense, the first of October 1942, was enacted federal law defining crimes against state security on the times of war (Law Decree No. 4766), which initiated investigations on immigrants. The files derived from such research constitutes a corpus of 394 files generated by DEOPS and DOPS / SP selected by the criterion of nationality of the investigated people, namely, Japanese. The súditos do eixo, a pejorative way by which the police treated the Japanese citizens, began to be investigated more thoroughly. During this time, the Japanese were detained by police for the simple fact of communicating Japanese. In addition, investigations are mentioned in documents relating to the prohibition of teaching the Japanese language, so all foreign schools were also closed and associations where these foreigners gathered for leisure and festive activities. The saddest fact is verified with the conflicts between the Japanese themselves in the \'colony\' of São Paulo. The Shindo-Renmei had appeared and its members were called saboteurs because they were exterminating plantations and cultivation of the silkworm, products which contributed to the greatness of the Brazilian economy. This is the objective of this dissertation: to present the social history from documents about Japanese people and also identify the informations about the Standard Portuguese language of São Paulo. In the linguistic aspect, the qualifiers and the ortographic used in the documents, since a recent change of correct writting was imposed on 1943, during the production of documents reviewed.

[pt] O eixo medial é uma descrição compacta de um objeto que preserva sua topologia e induz naturalmente uma discretização da sua forma como união de bolas. O estudo de união de bolas possui aplicações em diversas áreas da Matemática, em particular na Geometria Computacional onde se usa, por exemplo, para reconstrução de curvas e superfícies. Este trabalho pretende utilizar união de bolas para simular deformações a partir do eixo medial, apresentando conceitos e teoremas a fim de construir algoritmos para a extração do eixo medial em R3. A deformação será, então, definida por movimentos locais das bolas ao longo das direções do eixo medial. Este trabalho contém resultados com movimentos simples, em um programa que utiliza a biblioteca CGAL / [en] The medial axis is a compact description of an object that preserves its topology and naturally induces a discretisation of its forma in terms of union of balls. The study of union of balls has applications in various areas of Mathematics, in particular in Computational Geometry where it is used for curve and surface reconstruction. This work pretends to use union of balls in order to simulate deformations described on the medial axis. It introduces concepts and theorems in order to setup algorithms for medial axis extraction in R3. The deformation will thus be defined by local ball moves along the medial axis directions. This work contains results with simple movements, in a program that uses the CGAL library

A inflamação é um processo fisiológico que promove o reconhecimento e retirada de um agente agressor e restauração de tecidos lesados. Em casos onde a resposta imune é mal regulada, como no caso do choque séptico, ela própria torna-se lesiva, comprometendo diversos órgãos e sistemas e podendo levar ao óbito. Estes quadros podem ser mimetizados experimentalmente com a utilização de lipopolissacarídeos (LPS) induzindo o chamado choque endotoxêmico. Dentre os eixos de regulação da resposta imune, temos a ativação do Eixo Imune-Pineal que atuando desde a montagem do processo inflamatório até sua resolução, vem sendo atualmente considerado como uma peça chave na regulação entre os sistemas neuroendócrino e imunológico. Processos inflamatórios mal regulados podem estar associados com uma disfunção na ativação do sistema melatonérgico, mas pouco se sabe sobre as diferenças no seu padrão de ativação durante quadros endotóxicos letais e não letais. O presente trabalho avalia a ativação do Eixo Imune-Pineal frente desafios endotóxicos letal e não letal induzido por LPS. Além disso, os efeitos do tratamento com eletroacupuntura e os efeitos da utilização de fármaco que atua diretamente sobre os receptores de melatonina também foram avaliados. Foi possível observar que o sistema melatonérgico está alterado em um quadro de choque endotoxêmico em relação a uma situação em que o sistema imune está bem regulado. Esta alteração se reflete na produção tanto da melatonina central como na produzida por células imunocompetentes periféricas e em diferentes padrões de expressão dos receptores de melatonina MT1 e MT2. O estímulo neuroimune causado pela eletroacupuntura em ratos que receberam dose letal de LPS alterou os níveis de melatonina, corticosterona e citocinas circulantes sem, no entanto, alterar a letalidade do choque endotóxico. Por fim, a injeção de 5-HEAT, um agonista MT1 e antagonista MT2 alterou a concentração de citocinas em ratos que receberam dose letal LPS e reduziu a mortalidade dos animais. Demonstramos assim que a ativação doe Eixo Imune Pineal está alterada em situação de choque endotóxico e que a modulação adequada dos receptores de melatonina pode ser considerada no tratamento de quadros similares / Inflammation is a physiological process that promotes the recognition and removal of an aggressive agent and restoration of injured tissues. In cases that the immune response is poorly regulated, as in the case of septic shock it becomes harmful itself increasing lethality. This framework can be experimentally mimicked with lipopolysaccharides (LPS) inducing an endotoxemic shock. Among the axes of regulation of the immune response, we have the activation of the Pineal Immune Axis, which has been acting since the assembly of the inflammatory process until its resolution, and is currently considered a key part in the regulation between the neuroendocrine and immunological systems. Poorly regulated inflammatory processes may be associated with a dysfunction in the activation of the melatonergic system, but little is known about the differences in their pattern of activation during lethal and non-lethal endotoxic conditions. The present work evaluates the activation of the Pineal-Immune Axis against lethal and non-lethal endotoxic challenges induced by LPS. In addition, the effects of treatment with electroacupuncture and the effects of the use of drug that acts directly on the melatonin receptors were also evaluated. It has been observed that the melatonergic system is altered in an endotoxemic shock in relation to a situation in which the immune system is well regulated. This change is reflected in the production of both central melatonin and that produced by peripheral immunocompetent cells and in different patterns of MT1 and MT2 melatonin receptor expression. The neuroimmune stimulus caused by electroacupuncture in rats given lethal dose of LPS altered levels of melatonin, corticosterone and circulating cytokines without altering the lethality of the endotoxic shock. Finally, the injection of 5-HEAT, an MT1 agonist and MT2 antagonist altered the concentration of cytokines in rats receiving lethal dose LPS and reduced mortality of the animals. We thus demonstrated that the activation of the Pineal Immune Axis is altered in a situation of endotoxic shock and that the appropriate modulation of the melatonin receptors can be considered in the treatment of similar conditions

A ampliação da infraestrutura dos transportes assume um papel de importância e destaque nos planejamentos estatais na América do Sul a partir do século XX. Nesse âmbito, o olhar cada vez maior aos recursos da Amazônia, assim como à sua posição estratégica para a maior integração regional torna essa área como uma das principais fronteiras de desenvolvimento do mundo. Neste trabalho resgataremos importantes estudos geopolíticos e econômicos argumentando desde o primeiro capítulo sobre a importância da integração física através da intermodalidade de transportes para o desenvolvimento intrarregional da região amazônica, a qual configura o objetivo central desta pesquisa. Para cumprirmos este objetivo desenvolvemos um texto de cinco capítulos com o primeiro apresentando ao leitor o embasamento teórico geopolítico que nos ajuda a compreender as dinâmicas de integração física territorial, enfatizando a geopolítica do Brasil, Colômbia, Equador e Peru. Da mesma forma, o segundo capítulo contextualiza o leitor à temática infraestrutural para a Amazônia, apresentando valiosas contribuições de Bertha Becker e outros autores que avançam na temática transportes e desenvolvimento nessa região. Já o terceiro capítulo apresenta os principais panoramas que relacionam a ampliação da infraestrutura de transportes ao desenvolvimento, explicitando as iniciativas regionais recentes de integração física: a IIRSA e o COSIPLAN. O quarto capítulo apresenta então o Eixo Amazonas de Integração e seus projetos estruturantes, configurando nosso objeto de estudo. No último capítulo avançamos em sua caracterização, no intuito de demonstrar no período recente as principais relações econômicas e fluxos comerciais entre os países do Eixo Amazonas, além também de especificar os modais de transporte utilizados e os aspectos demográficos dessa região. Assim, analisando dados recentes relacionados a esses aspectos conjuntamente ao embasamento teórico apresentado, este trabalho espera contribuir aos estudos sobre o desenvolvimento socioeconômico da Amazônia levando em conta a importância do planejamento da infraestrutura de transportes de acordo às especificidades geográficas, econômicas e sociais dessa região tão importante e estratégica. / The expansion of transport infrastructure plays an important and prominent role in state planning in South America in the twentieth century. In this context, the look increasing about resources of the Amazon area, as well as its strategic position for greater regional integration makes this area as a major development borders in world. In this work, we will redeem important geopolitical and economic studies arguing since the first chapter about the importance of physical integration through the intermodal transport for intra-regional development in the Amazon region, which constitutes the central objective of this research.In order to accomplish this objective we developed a text with five chapters with the first one presenting to the reader the geopolitical theoretical foundation that helps us understand the dynamics of territorial physical integration, emphasizing the geopolitics of Brazil, Colombia, Ecuador and Peru. Similarly, the second chapter contextualizes the reader to infrastructural theme for the Amazon, with valuable contributions of Bertha Becker and others who advance the theme about transport and development in this region. In the third chapter, we present the main panoramas that relate the expansion of transport infrastructure to development, explaining the recent regional initiatives of physical integration: IIRSA and the COSIPLAN. The fourth chapter then presents the Amazon Integration Axis and its structuring projects, setting our object of study. In the last chapter we advance in its characterization, in order to demonstrate in recent years the main economic relations and trade flows between the countries of the Amazon Axis, in addition we also specify the modes of transport used and the demographics aspects of the region. Thus, analyzing recent data related to these aspects together the theoretical background presented, this research hopes to contribute to studies about socioeconomic development on the Amazon area, taking into account the importance of transport infrastructure planning according to geographical, economic and social characteristics of this important and strategic region.

INTRODUÇÃO: A exposição ao estresse precoce (EP) pode estar associada à depressão na vida adulta. Evidencias demonstram que alterações na capacidade regulatória do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) sejam subjacentes a essa associação. Pacientes depressivos com EP tendem a apresentar quadros clinicamente mais graves, com pior prognóstico e resposta limitada aos tratamentos usuais. Não se sabe ainda como é o perfil cognitivo desses pacientes e como as alterações na atividade do eixo HPA impactam no desempenho neuropsicológico. OBJETIVO: O objetivo deste trabalho foi investigar a atividade do eixo HPA, através dos níveis de cortisol basal, e as funções cognitivas em pacientes depressivos com história de estresse precoce. METODO: Integrou a amostra total do estudo 107 sujeitos, sendo 77 pacientes depressivos e 30 sujeitos saudáveis com idade entre 21 e 60 anos de ambos os sexos. Foram incluídos pacientes com diagnóstico confirmado de episódio depressivo maior e gravidade de sintomas pelo menos moderada no momento das avaliações. O Questionário de Traumas na Infância (CTQ) avaliou a história de EP dividindo a amostra de pacientes em dois grupos, um com estresse precoce (EP+) e outro sem estresse precoce (EP-). Os participantes foram avaliados quanto a gravidade de sintomas psiquiátricos relacionados ao quadro depressivo, quanto à impulsividade e ao temperamento afetivo. A avaliação neuropsicológica incluiu testes de memória verbal, memória visuoespacial, memória de trabalho, atenção sustentada e dividida, além de medidas de controle inibitório, flexibilidade cognitiva, fluência verbal e QI. Na avaliação endócrina cinco amostras de cortisol salivar e de uma amostra de cortisol plasmático foram analisadas para a avaliação da atividade do eixo HPA. RESULTADOS: Setenta e dois por cento dos pacientes depressivos apresentaram EP. A história de EP influenciou o início mais precoce dos quadros depressivos (p=0,03). Não foram encontradas diferenças entre os grupos de pacientes na gravidade de sintomas psiquiátricos, comorbidades clínicas. Não encontramos diferenças entre os pacientes EP+ e EP- comparados a controles no temperamento hipertímico. Na avaliação da atividade do eixo HPA, o grupo EP+ apresentou perda do ritmo circadiano (RC) de cortisol em relação ao grupo controle, além de aumento dos níveis de cortisol salivar às 22h em comparação ao grupo EP- (p=0,04) e uma tendência comparado ao grupo controle (p=0,06). No desempenho neuropsicológico, os pacientes EP+ apresentaram prejuízos em relação aos controles em todos os subdomínios cognitivos avaliados (p<0,05 para todos os escores), exceto memória visuoespacial (p=0,13). Em contraste, os pacientes EP- mostraram déficits apenas em memória de trabalho (p=0,006), alternância atencional (p=0,01) e controle inibitório (p=0,004) comparados aos controles. Na comparação entre os grupos de pacientes, os EP+ apresentaram déficit na nomeação de cores (p=0,01) e uma tendência de prejuízo na memória verbal tardia (p=0,07). Entre os pacientes EP+ encontramos correlações moderadas entre a diminuição da variabilidade nos níveis de cortisol salivar no RC com os prejuízos na flexibilidade cognitiva (?=0,61; p=0,002) e com o controle inibitório (?=0,42; p=0,048). CONCLUSÃO: Nossos achados apontam para um perfil endócrino e neuropsicológico distinto nos pacientes EP+ em comparação com pacientes com depressão EP- e controles. A combinação da história de EP à depressão resultou em inicio mais precoce da doença, prejuízos cognitivos abrangentes e perda na manutenção do ritmo circadiano de cortisol. / BACKGROUND: Exposure to early-life stress (ELS) may be associated with depression in adulthood. Evidence shows that changes in the regulatory capacity of the hypothalamicpituitary-adrenal axis (HPA) underlie association. Patients with ELS usually are more clinically ill, showing poorer prognosis and limited response to usual treatments. It is not known yet what the cognitive profile of those patients is and how changes in the HPA axis activity would impact on cognitive functioning. AIM: The aim of this study was to investigate the HPA axis activity through basal cortisol levels and cognitive functions mediated by the hippocampus and the prefrontal cortex in depressed patients with early stress history. METHOD: Study total study sample was 107 subjects, 77 depressed patients and 30 healthy subjects aged between 21 and 60 years of both sexes. Patients had diagnosis confirmed for major depressive episode with symptom severity at least moderate by the time of the evaluations. We used the Childhood Trauma Questionnaire (CTQ) to assess the ELS history splitting the patient sample into two groups, one with early life stress (ELS+) and the other without early stress (ELS-). Participants were assessed for severity of psychiatric symptoms related to depression, such as impulsivity and affective temperament. The neuropsychological evaluation included tests for verbal memory, visuospatial memory, working memory, sustained and divided attention, inhibitory control measures, cognitive flexibility, verbal fluency, and IQ. For the endocrine assessment five samples of salivary cortisol and plasma cortisol were analyzed to evaluate HPA axis functioning. RESULTS Seventy-two percent of depressive patients had ELS. ELS itself influenced earlier onset of depressive disorders in patients (p = 0.03). Most of the affective temperaments are more prominent in patients with mood disorders than health controls. Regarding the assessment of the HPA axis activity, ELS + group showed lack of cortisol circadian rhythm (CR) compared to the control group. We also found increased salivary cortisol levels at 22 pm compared to the EP- group (p = 0.04) and a trend toward the control group (p = 0.06). In neuropsychological performance, patients EP + showed deficits compared to controls in all of the cognitive subdomains evaluated (p <0.05 for all test scores) except visuospatial memory (p = 0.13). In contrast, ELS-patients showed worse performance only in working memory (p = 0.006), attentional switching (p = 0.01) and inhibitory control (p = 0.004) compared to controls. Comparisons between patient groups showed that EP + patients had a deficit in color naming (p = 0.01) and a trend toward delayed verbal memory (p = 0.07). We found moderate positive correlations for EP+ patients between decreased variation in salivary cortisol levels in the CR and impairments in cognitive flexibility (? = 0.61; p = 0.002) and also to inhibitory control ( ? = 0.42, p = 0.048). CONCLUSION: Our findings indicate a distinct endocrine and neuropsychological profile in patients ELS + compared to depressed EP-. The combination of ELS history and depression resulted in early onset of the depression symptoms, comprehensive cognitive impairment in tasks related to the CPF and hippocampus, and failure in maintaining the circadian rhythm of cortisol.

A produção noturna de melatonina pela glândula pineal é fundamental no controle do sistema oscilatório endógeno de mamíferos. Sua síntese é iniciada pela ativação de receptores adrenérgicos em resposta à liberação noturna de noradrenalina (NA) por terminais simpáticos. A ativação adrenérgica induz, em roedores, a transcrição do gene e a ativação da enzima arilalquil-N-acetiltransferase (AA-NAT) que converte a serotonina em N-acetilserotonina (NAS). A NAS é então convertida em melatonina pela ação da enzima hidroxiindol-O-metiltransferase (HIOMT). Além das funções cronobiológicas, a pineal apresenta comunicação bidirecional com o sistema imunológico, descrita pelo conceito do eixo imune-pineal. Nosso grupo de pesquisa tem demonstrado que mediadores imunológicos, como o lipopolissacarídeo (LPS) de bactérias gram-negativas e o fator de necrose tumoral (TNF), inibem a síntese de melatonina pela pineal por um mecanismo dependente da ativação do fator nuclear de transcrição kappa B (NF-&kappa;B). Por outro lado, fatores que inibem esta via (glicocorticoides) aumentam a produção de melatonina pela glândula pineal. Outros mediadores imunológicos que sinalizam por vias distintas à do NF-&kappa;B também são capazes de atingir e modular a produção de melatonina. A citocina inteferon-gama (IFN-&gamma;) classicamente sinaliza pela via do STAT1 (do inglês Signal Transducer and Activator of Transcription) e é capaz de aumentar a produção de melatonina em pineais. Contudo, não existem relatos do papel desta via de sinalização sobre a síntese hormonal da glândula pineal. Sabendo-se que o IFN-&gamma; também é capaz de sinalizar pela ativação do NF-&kappa;B, o objetivo do presente trabalho foi caracterizar e avaliar o papel destas duas vias de sinalização ativadas pelo IFN-&gamma; sobre as produções de NAS e melatonina, induzidas por NA, em pineais em cultura. Nossos dados mostram que o aumento da síntese de NAS e melatonina induzida pelo IFN-&gamma; está associado ao aumento da expressão dos genes Aanat e Hiomt. A incubação das glândulas com IFN-&gamma; aumenta a translocação nuclear de STAT1 e de dímeros de NF-&kappa;B ativadores da transcrição gênica. Além disso, a incubação de pineais com IFN-&gamma; aumenta a transcrição de 27 genes relacionados com a via das STATs. IFN-&gamma; tende a aumentar a ligação da STAT1 com uma região do promotor do gene Aanat e a utilização de uma droga que potencia a ativação da STAT1 também aumenta a produção de NAS e melatonina. Por fim, o bloqueio da via do NF-&kappa;B inibe o aumento na produção de NAS e melatonina e da expressão de Aanat e Hiomt induzido pelo IFN-&gamma;. Nossos dados demonstram, pela primeira vez, a importância da via da STAT1 em associação com a via NF-&kappa;B sobre a produção hormonal da glândula pineal / The nocturnal production of melatonin by the pineal gland is crucial in the control of the mammalian endogenous oscillatory system. Melatonin synthesis is initiated by the activation of adrenergic receptors in response to nocturnal release of noradrenaline (NA) by sympathetic terminals. The adrenergic activation induces, in rodents, gene transcription and activation of the arylalkyl-N-acetyltransferase enzyme (AA-NAT) that converts serotonin into N-acetilserotonin (NAS). NAS is then converted to melatonin by the action of the enzyme hydroxyindole-O-methyltransferase (HIOMT). In addition to the chronobiological functions, the pineal has a bidirectional communication with the immune system as described by the concept of the immune-pineal axis. Our research group has demonstrated that immunological mediators as the lipopolysaccharide (LPS) of gram-negative bacteria and the tumor necrosis factor (TNF) inhibit the synthesis of melatonin by the pineal in a mechanism dependent on the activation of the nuclear transcription factor kappa B (NF-&kappa;B). Moreover, factors that inhibit NF-&kappa;B pathway (glucocorticoids) increase the production of melatonin by the pineal gland. Other immunological mediators that signalize by distinct signaling pathways are also able to target and modulate the melatonin production. The cytokine interferon-gamma (IFN-&gamma;) classically signals trough STAT1 (Signal transducer and Activator of Transcription) and is able to increase the production of melatonin by the pineal. However, there are no reports of the role of STAT1 pathway on the hormonal synthesis of the pineal gland. Considering that IFN-&gamma; is also able to signalize through NF-&kappa;B, the aim of this study was to characterize and evaluate the role of these two signaling pathways activated by IFN-&gamma; on the production of NAS and melatonin induced by NA in cultured pineals. Our data show that the increase in NAS and melatonin synthesis induced by IFN-&gamma; is associated with increased expression of the genes Aanat and Hiomt. Incubation of the glands with IFN-&gamma; increases the nuclear translocation of STAT1 and of p50:RelA NF-&kappa;B dimers. In addition, pineal incubation with IFN-&gamma; increases the transcription of 27 related to STAT pathway. IFN-&gamma; tends to increase the binding of STAT1 to a promoter region and the Aanat gene and the use of a STAT1-enhancer also increased the production of NAS and melatonin. Finally, the blockade of NF-&kappa;B pathway inhibits the increase in melatonin and NAS productions and also of Aanat and Hiomt genes expression induced by IFN-&gamma;. Our data demonstrate, for the first time, the importance of the STAT1 pathway in association with NF-&kappa;B pathway on the hormonal production of the pineal gland