La present tesi és un reflex de les dues línies d'investigació principals del nostre grup de recerca. Per una banda, l'estudi de la relació estructura funció de les carboxipeptidases i els seus inhibidors, que constitueix la línia de treball en la que el grup hi porta treballant durant més anys. La segona part de la tesi està centrada en l'estudi del plegament i l'agregació proteica, més concretament en l'estudi de models proteics en els que es pot induir la formació d'estructures amiloïdòtiques, i en el desenvolupament de mètodes de predicció de l'agregació de les proteïnes a partir de la seva seqüència. Part I:La carboxipeptidasa A1 és l'enzim prototip de les carboxipeptidases de la subfamília A/B. En aquesta tesi s'ha obtingut l'estructura tridimensional de la CPA1 humana a la resolució de 1,6 Å. L'estructura de la CPA1 humana a alta resolució aporta detalls addicionals per a aprofundir en l'estudi del seu mecanisme catalític, a més a més, constitueix un motlle excel·lent per a modelar sobre d' ella l'estructura de carboxipeptidases de gran rellevància fisiològica com les implicades en el processament d'hormones i neurotransmissors.En el segon capítol de la primera part de la tesi es presenta l'estructura tridimensional del complex entre la latexina i la carboxipeptidasa A4 humanes. La caracterització funcional de la latexina mitjançant estudis d'inhibició permet descriure-la com un inhibidor de carboxipeptidases d'unió forta i de tipus no-competitiu. En el complex, l'inhibidor es situa a la part superior del canal d'entrada al centre actiu de la carboxipeptidasa. La superfície coberta per la latexina és molt més gran que la descrita en altres complexes proteasa-inhibidor i, en la inhibició no hi participa cap dels seu extrems. En base a aquests resultats, en el present treball es suggereix que les latexines constitueixen la família d'inhibidors endògens de les A/B metal·locarboxipeptidases de vertebrats.Part II:El tercer capítol, amb el que s'obre aquesta segona part, demostra que la latexina podria esdevenir un bon model per a l'estudi dels estats prefibril·lars formats a partir d'un estat totalment desplegat. A diferència de la latexina que pot ser emprada com a model de proteïna intrínsecament desestructurada, en el quart capítol de la tesi es presenta un treball desenvolupat amb l'?-quimotripsina. És una proteïna que en l'estat natiu té un plegament de tipus barril-?, un dels més habituals a la natura. En aquest cas la formació de fibres amiloides requereix la formació prèvia d'un intermediari parcialment plegat ric en estructura ?.El primer i el segon treball d'aquesta segona part són un reflex dels dos models de proteïnes que es troben implicades en el desenvolupament de les malalties amiloïdogèniques. En el cas de la latexina, la formació d'estructures amiloides requereix del desplegament total de la proteïna, pel que seria un model adequat per a l'estudi de les malalties en les que la proteïna que origina l'agregació es troba intrínsecament desestructurada. En canvi, el model de l'?-quimotripsina s'ajustaria al de les proteïnes globulars on el procés d'agregació requereix de la formació d'un estat parcialment plegat ric en estructura ?. Els resultats obtinguts són indicatius de que la capacitat de formar aquestes estructures es pot considerar una habilitat general de totes les cadenes polipeptídiques. Tot i això, la propensió per fer-ho varia molt entre seqüències diferents. En el darrer i cinquè treball de la present tesi, s'ha desenvolupat un mètode per a predir aquestes regions facilitadores de l'agregació, les quals són potencials dianes terapèutiques. La diferència principal entre els escassos mètodes de predicció trobats a la literatura i el que es presenta en la tesi és l'origen de les dades que s'utilitzen per generar el perfil d'agregació de la proteïna; mentre que en la resta de mètodes descrits s'usen fórmules matemàtiques amb valors teòrics que són assignats a regions específiques de la seqüència, en aquest treball s'han usat les dades experimentals d'un sistema in vivo desenvolupat anteriorment al grup. / The present thesis reflects the two main research lines of our group. The first part is related with the study of the structure-function relationship in metallocarboxypeptidases and their inhibitors. While the second part, is focused on the study of folding and protein aggregation and more specifically on the study of protein models in which the formation of amyloid structures can be induced and in the development of protein aggregation prediction methods from their primary sequence.Part I:Carboxypeptidase A1 is the prototype of the A/B carboxypeptidase subfamily. In this thesis has been obtained the three dimensional structure of human CPA1 at 1.6 Å resolution. This structure at high resolution provides a template for modeling the structure of physiologically relevant carboxypeptidases, as the ones implied in hormone and neuropeptide processing, as well as for the specific design of inhibitors.In the second chapter the three dimensional structure of human latexin in complex with human CPA4 was been solved. The functional characterization of latexin by inhibition assays describes it as a non-competitive inhibitor of vertebrate A/B metallocarboxypeptidases. In the complex, the inhibitor sits on the top of the funnel rim occluding the entrance to the active site covering a higher area than in other typical protease-inhibitor interfaces. In contrast to other protein inhibitors of metalloproteases, inhibition by latexin does not involve any of its termini. Our molecular studies show that structural determinants simultaneously confer vertebrate-linked specificity to latexins and sufficient variability to strongly inhibit all vertebrate forms tested. Latexins could represent the family of endogenous MCP inhibitors in vertebrates.Part II:The third chapter, which opens the second part, indicates that latexin could be a good model for the study of the prefibrillar states originate from an unfolded state.In contrast to latexin, which can be used as an intrinsically unstructured protein model, in the fourth chapter of the thesis a work developed with ?-chymotripsin is presented. This is a protein which in the native state presents a ?-barrel fold, one of the most abundant in nature. In this case, the amyloid fibril formation requires the previous formation of a partially folded intermediate state rich in ?-sheet structure.The first and second works of the second part of the thesis summarizes the two proteins models that are involved in the development of amyloidogenic diseases. In the case of latexin, the amyloid structure formation requires the completely unfolding of the protein, so it can be a good model for the study of the diseases where the protein that originates the aggregation event is completely unfolded. While, the ?-chymotripsin model fits with the globular proteins, where the aggregation process requires the formation of a partially unfolded state rich in ?-sheet structure. The obtained results indicate that the ability to form these structures is general for all the polypeptide chains, although the propensity changes between different sequences.In the last work, a method to predict the aggregation prone regions of a sequence has been developed. Prediction of such sequence stretches is important since they are potential therapeutic targets. The main difference between the few prediction methods available in the literature and the one presented in the thesis is that the origin of the data used to generate the aggregation profile; while in the other methods mathematical formulas with theoretical values are assigned to specific region of the sequence, in this work, we have used experimental data obtained in an in vivo system using ?-amyloid peptide has been used as a model to derive the relative aggregation propensities of each individual natural amino acid when placed in the central position of the CHC of A?.

No description available.

El presente trabajo presenta una implementación del método de recursión, propuesto por Roger Haydock en la década de los ochentas, con la finalidad de calcular la densidad de estados electrónicos (DOS) proyectada sobre un sitio atómico específico (densidad de estados local) del sistema bajo estudio. Este método no resuelve la ecuación de Schrodinger sino su correspondiente ecuación de Green. Este método es una alternativa al método tradicional de diagonalización directa con la ventaja que permite estudiar sistemas de mucho mayor tamaño que los que se pueden estudiar con la iagonalización. Para verificar la eficiencia del método se ha aplicado al cálculo de la densidad de estados de sistemas conocidos como son las cadenas, mallas bidimensionales y mallas cúbicas de redes periódicas. Al comparar los resultados obtenidos por el método de recursión y el de diagonalización se puede notar un muy buen acuerdo entre ambos métodos. Para mostrar la relevancia y actualidad del método de recursión se ha estudiado la densidad de estados de dos materiales nanoscópicos de trascendencia actual como son las nano-partículas de cobre y las mallas finitas de grafeno. En el primer caso se buscó determinar el tamaño umbral donde la DOS de las nano-partículas de cobre pierden su carácter nanoscópico para asemejarse a las de su contraparte sólida. Los resultados indican que para nano-partículas de mas de 2000 átomos; es decir, de aproximadamente 3 nm de diámetro, la DOS es similar a la del sólido de cobre. En el caso de las mallas finitas de grafeno se estudia la influencia del corte (forma del borde de la malla) en la DOS. El estudio de la DOS en mallas con diferentes tipos de borde (romboedral, triangular, cuadrada, rectangular, circular y hexagonal) indican que hay tres tipos de átomos con diferentes DOS: átomos con uno, dos y tres primeros vecinos. En cada malla el numero de dichos átomos superficiales (con uno y dos vecinos) varía influenciando así la DOS total. Las mallas que presentan menos influencia del borde son aquellas con corte tipo romboedral, hexagonal y rectangular. / This work presents the implementation of the recursion method proposed by Roger Haydock in the 80’s, for the calculation of the electronic density of states (DOS) projected on a specific atomic site (local DOS) of the system under study. This method does not solve the Schr¨odinger equation but the corresponding Green function. The main advantage of this method is that it can be applied to study large-size systems which are not possible with standard tools, as direct diagonalization of the Hamiltonian. To verify the performance of the method, I applied it to the calculation of the DOS of known systems such as finite linear chains, and finite square and cubic grids. After comparing the results employing the recursion and direct diagonalization methods a good agreement is found. To show tha relevance of the recursion method I studied the DOS of two different nanoscopic systems: copper nano-particles and finite graphene grids. In the first case I determined the threshold where the DOS of the copper nano-particles changes from a size-depending DOS to a typical DOS of the solid copper. The results indicate that the DOS of nano-particles of 2000 atoms; ie 3 nm diameter, do not present differences with the DOS of their solid counterparts. For the case of the finite graphene grids I studied the influence of the cutting edge on the DOS. The DOS of finite graphene grids of rhombic, triangular, square, ribbon and disc edge has been studied showing three kind of atoms with different local DOS: atoms with one, two and three first neighbours. In each finite grid the number of the surface atoms (with one and two first neighbours) changes producing different total DOS. The finite graphene grids that present minor influence of the surface are those of rhombic, hexagonal and ribbon edge type.

En general, el propósito de este trabajo fue obtener conocimiento acerca de los complejos de β-ciclodextrina, estudiando la influencia de su presencia sobre las propiedades del huésped. Específicamente, en el caso de los plaguicidas este estudio ayudaría a evitar los efectos perjudiciales de los mismos, y además en el caso de alcoholes cíclicos predecir las diferencias estructurales de estos compuestos. Y en ambos, por último, contribuye a las investigaciones de los complejos originados por medio de macromoléculas.

El estudio realizado en la presente Tesis de Doctorado se focaliza en la detección y primera caracterización de los objetos individuales que constituyen la nueva generación de estrellas de gran masa de la región Hii gigante, NGC 604. NGC 604 se encuentra ubicada en la galaxia M33 a 840 kpc de distancia, y es la segunda región Hii gigante más luminosa del Grupo Local, después de 30 Doradus. El cúmulo central ionizante contiene, al menos, 200 estrellas de tipos espectrales OB y presenta una estructura conocida como “Scale OB Association”, caracterizada por una distribución de objetos muy extendida, sin un núcleo central definido. En la población estelar de NGC 604 también se han identificado estrellas tipo Wolf-Rayet, una gigante roja confirmada y varias candidatas y una estrella en la fase de ‘Luminous Blue Variable’. La edad estimada para el cúmulo central es 2.5-5 millones de años. En cuanto al medio interestelar de la región, se observa que presenta una estructura muy compleja: regiones con distinto grado de excitación conformando cavidades interconectadas, filamentos y cáscaras en expansión cuya cinemática refleja dicha complejidad. Las nubes moleculares rodean al cúmulo central por la parte sur extendiéndose en esa dirección.

No description available.

Se presenta una veintena de resúmenes de artículos vinculados a la relación entre la comunicación en la empresa y el diseño de la estructura organizacional, así como sus efectos conjuntos sobre otras importantes variables de la dinámica de las organizaciones

Fundamentos de programación. 4. Parte 2. Ejercicios estructuras selectivas

Fundamentos de programación. 4. Parte 3. Ejercicios estructuras selectivas

Fundamentos de programación. 5. Parte 1. Ejercicios estructuras repetitivas