Preparou-se, neste trabalho, nove cloridratos de N,N- [(dimetilamino)metil]benzamidas-p-X-substituidas em que X = N02, Br, Cl, I, F, H, CH3, OCH3 e N(CH3)2, SÉRIE II, ainda não descritos na literatura, a partir das respectivas bases, SÉRIE I. Os compostos obtidos foram identificados por seus espectros de I.V e RMN1H, e suas purezas determinadas por análise elementar e ponto de fusão. A seguir, determinou-se os valores de vC=O (cm-l ) em HCCl3, como medida de sua polaridade tanto para os compostos da SÉRIE I como para os da SÉRIE II. A aplicação da equação de HAMMETT, simples e expandida, aos valores obtidos forneceu excelentes correlações, verificando-se que os efeitos eletrônicos que os substituintes exercem sobre o grupo carbonila são de natureza indutiva e de ressonância, não havendo predominância de um sobre o outro. Determinou-se também, por bloqueio nervoso periférico em pata de rato, o grau de atividade anestésica local de sete dos nove compostos da SÉRIE II. A aplicação da equação de HANSCH aos valores de atividade anestésica local mostrou haver correlação razoável considerando-se os efeitos eletrônicos e hidrofóbicos exercidos pelos substituintes. A análise dos coeficientes de regressão obtidos sugere haver contribuição preponderante dos efeitos eletrônicos em relação à contribuição do efeito hidrofóbico para a atividade anestésica local. / In the present work nine N,N-[(dimethyl amino)methyl]benzamides-p-X-substituededs hydrochlorides (SERIES II) were prepared from the corresponding bases, (SERIES I), where X = N02, Br, Cl, I, F, H, CH3, OCH3 and N(CH3)3. The purity of the novel compounds, SERIES II, was established by elemental analysis. The recorded infrared and 1HNMR spectra were in agreement with their structures. For both sets of compounds the carbonyl group infrared frequencies in HCCl3 were determined and used as measurement of the polarity of the group. The obtained vC=O (cm-1) values showed excellent correlations when a simple or a multiparameter HAMMETT equation was applied. This suggests that the eletronic effect of the substituents on the carbonyl stretching frequencies is of inductive and ressonanee nature, without predominances of one over the other. Were also determined by peripheryc nervous blockade on rats paw, the degree of local anesthetic activity on seven of the nine compounds of SERIES II. The application of the HANSCH equation to the local anesthetie activity values showed reasonable correlation when the eletronic and hydrophobic effects of the substituents were considered. Analysis of the obtained regression coefficents suggest that the contribution of the former effect to the local anesthetic activity predominants.

Nesta tese serão discutidos alguns aspectos químicos, fotoquímicos e fotofísicos importantes no desenvolvimento de fotossensibilizadores para aplicação em terapia fotodinâmica (TFD). Os estudos abrangeram a investigação de 29 espécies, sendo que 20 delas continham um anel porfirínico convencional e 9 eram porfirinas duplamente N-confusas. As primeiras foram sintetizadas para apresentarem diferentes números e tipos de substituintes catiônicos coordenados à posição meso do anel porfirínico, mais especificamente as meso(N-4-piridil)fenilporfirinas e as meso(N-3-piridil)fenilporfirinas contendo um, dois (em trans), dois (em cis), três e quatro grupos [Ru(bipy)2Cl]+ ou CH3+ (figura 1). Em contraste com as porfirinas convencionais. as outras 9 estruturas consistiram das formas protonadas, neutras e desprotonadas de porfirinas que exibem dois anéis pirrólicos adjacentes voltados para fora do anel porfirínico, mais especificamente a base livre (H2N2CP) e os respectivos complexos de prata (AgHN2CP) e de cobre (CuHN2CP). Esta peculiaridade estrutural permite coordenar metais de transição por meio de dois átomos de carbono e dois de nitrogênio, estabilizando fortemente íons metálicos em estados de oxidação anormalmente elevados como Ag3+ e Cu3+. Os dois nitrogênios pirrólicos externos ao anel são susceptíveis tanto a protonação quanto a desprotonação, possibilitando a modulação das propriedades eletrônicas desses compostos por simples alteração no pH do meio. De um modo geral, a acidificação das amostras perturbou mais significativamente suas propriedades fotoquímicas que a desprotonação. Em especial, as espécies neutras metaladas apresentaram bandas bastante intensas na região fototerapêutica de 600 a 750 nm, além de um elevado rendimento quântico de formação de oxigênio singlete (ΦΔ > 0,90 para o complexo Ag(III)). Todavia, um processo de fotodecomposição atribuído ao ataque do 1O2 formado, também foi observado. Ambos os processos, ΦΔ e fotodecomposição, parecem ser modulados pelo metal coordenado no centro do anel. Tanto a coordenação de Ag(lII) como Cu(lII) aumentou o ΦΔ, provavelmente devido ao efeito do metal pesado sobre o cruzamento interssistema. Todavia, verificou-se que o derivado AgHN2CP é muito menos reativo que o CuHN2CP e a base livre. Os motivos deste comportamento ainda não são completamente compreendidos, mas é evidente que o complexo de Ag(lII) apresenta melhores propriedades fotodinâmicas que as demais. Em comparação com as porfirinas duplamente N-confusas, as demais 20 porfirinas catiônicas são muito mais solúveis em água. Neste caso, o enfoque dos experimentos foi direcionado às aplicações biológicas propriamente ditas. Assim, além das propriedades fotofísicas associadas à formação de oxigênio singlete (1O2), também foram exploradas a influência do número dos substituintes periféricos sobre a ligação e danos fotooxidativos provocados em eritrócitos, lipossomos, mitocôndrias e células cancerígenas. Os resultados de ΦΔ mostraram ser inversamente proporcionais ao número de cargas positivas, para as porfirínas contendo grupos N-4metilpiridíniom. Estas diferenças foram consistentes com os efeitos de agregação, causados pela formação de dímeros ou oligômeros, no caso das espécies mais hidrofóbicas. Os coeficientes de partição em n-octanol/água (logPOA) corroboraram estes resultados, apresentando uma dependência inversamente proporcional ao número de cargas positivas ou proporcional ao número de resíduos fenila. As eficiências de ligação à bicamada lipídica mitocondrial, lipossomal e celular e os processos de peroxidação lipídica fotoinduzidos mostraram uma dependência proporcional aos valores de logPOA, exceto para as porfirinas contendo complexos de rutênio. O comportamento não linear neste último caso pode estar associada a dissociação da ligação rutênio-porfirina, devido a elevada força iônica das soluções fisiológicas utilizadas. Neste caso, a descoordenação dos complexos periféricos deve promover uma drástica diminuição da solubilidade do composto. Por este motivo os experimentos foram conduzidos somente com as espécies metiladas. No caso, de mitocôndrias isoladas verificou-se que a interação também apresenta uma razoável participação do potencial de membrana. De fato, quando a mitocôodria estava energizada foi observado um acréscimo de 15% no acúmulo da 3P2cMe em comparação com à mitocôndria desacoplada. Para as demais porfirinas houve um menor acúmulo com o aumento do número de resíduos N-3-metilpirídínio. Em todos os experimentos, um comportamento diferenciado foi observado no caso dos isômeros dicatiônicos. A espécie com cargas dispostas nas posições cis (3P2cMe) apresentou praticamente o dobro de eficiência que o correspondente isômero trans (3P2tMe). Este comportamento parece consistente com uma maior penetração da primeira espécie na bicamada lipídica, proporcionado pelo caráter antipático de sua estrutura química. Os resultados apresentados neste estudo mostraram que estas séries de meso-porfirinas catiônicas constituem sistemas bastante interessantes para a compreensão dos efeitos estruturais envolvidos na ação fotodinâmica dos compostos sobre membranas lipídicas, devido à possibilidade de modulação da relação hidrofilicidade/lipofilicidade, sem alterar significativamente a eficiência na formação de 1O2. Além disso, a disposição espacial das cargas positivas na estrutura do fotossensibilizador demonstrou ser extremamente crítica no processo de ancoragem do mesmo na membrana celular ou mitocondrial e consequentemente em causar efeitos fotooxidativos mais eficientemente. As porfirinas contendo grupos 3-metilpiridínio apresentam vantagens sobre as 4-metilpiridínio, normalmente estudas, por serem mais hidrofílicas, terem menor tendência de agregação e possuírem similar atividade fotodinâmica. Em especial, a estrutura anfipática da 3P2cMe associada a sua elevada formação de 1O2 e estabilidade lhe conferem uma interessante potencialidade como agente fototerapêutico. / In this thesis the chemical, photochemical and photophysical relevant aspects for the development of new photosensitizers for photodynamic therapy applications are discussed. 20 conventional porphyrins species and 9 doubly Nconfused porphyrins species were investigated. The first series contains variable number (1 to 4) of cationic groups, [Ru(bipy)2CI]+ or CH3+ (figure 1), bound to the meta or para-pyridil N-atoms of meso-phenylpyridylporphyrins. On the other hand, the protonated, neutral and deprotonated doubly N-confused porphyrins possess two rotated adjacent pyrrol rings, such that they have two coordinating camon atoms. Consequently, transition metal ions in unusually high oxidation states such as Ag(lII) and Cu(lII) can be stabilized by this structure, while the outer pyrrol N-atoms are susceptible to protonation and deprotonation reactions, allowing the modulation of their electronic properties simply by controlling the pH of the solution. In general, the protonation perturbed more significantly the photochemical properties than the deprotonation. The neutral species exhibit intense absorption bands in the phototherapeutical range (600 to 750 nm), associated with a high singlet oxygen sensitization quantum yield (ΦΔ> 0,90 for the Ag(lII) complex). Furthermore, a photodecomposition process due to the reaction with 1O2 was also identified. Both ΦΔ and photodecomposition are influenced by the metal ion coordinated to the doubly N-confused porphyrin ring. The coordination of Ag(lIl) and Cu(lII) increased ΦΔ, probably due to the enhancement of intersystem crossing quantum yield associated with the heavy atom effects. However, AgHN2CP is much more stable than CuHN2CP or the free-base, but the reasons are not clear and should be further investigated. The above results clearly evidence the superior properties of the Ag(lIl) complex as photosensitizer for PDT applications. The 20 cationic pyridylporphyrin derivatives are much soluble in water and experiments directed to biological applications could be carried out. Accordingly, in addition to the quantum yield for singlet oxygen generation(1O2), the effect of the stereochemistry and number and position of the electrically charged substituents on the binding constants and photooxidative damage on erythrocytes, lipossomes, mitochondria and HeLa cells were evaluated. The ΦΔ values were constant in the case of the N-3-methylpyridinium derivatives but inversely proportional to the number of positive charges for the N-4-methylpyridinium derivatives. This was assigned to an increase of aggregation of the sensitizers as the number of meso-phenyl rings and the lipophylicity increase. The partition coefficients in n-octanol/water (logPOA) corroborate that assertion showing a linear correlation with increasing of the number of phenyl groups. The binding efficiency towards the mitochondrial, lipossomal and cellular membrane and the photo-induced lipidic peroxidation processes were directly proportional to the logPOA, except for the ruthenated porphyrins. This last behavior may be associated with the dissociation reactions of the rutheniumpyridylporphyrin bond in the physiologic solution. Accordingly, those experiments were carried out only with the methylpyridynium derivatives. For the first time, we showed inequivocally that the interaction of the methyllated porphyrins with mitochondria are significantly influenced by the membrane potential. In fact, when the mitochondria was energized a 15% increase was observed in the binding constants of 3P2cMe in comparison with teh results with decoupled mitochondria. Also, the amount of bond porphyrin sensitizer decreased as the number of methylpyridynium groups was increased, following the same tendency as above. The behavior of the cis (3P2cMe) and trans (3P2tMe) isomers didn\'t follow the general tendency for the other derivatives in a series, such that the binding constants of the cis isomers were always about twice higher than for the trans, which were much higher than predicted by the general behavior. This means that they can associate more strongly and penetrate deeper in the membrane than the more charged porphyrin derivatives. In particular, the cis species is amphiphilic, i.e. possess an adequate structure for that interaction. The results presented in this thesis showed conclusively that the two series of meso-phenylpyridylporphyrins are adequate for the investigation of the effect of the stereochemistry on the bonding ability and photodynamic properties of those photosensitizers. This is particularly true due to the possibility of modulating the ratio between hydrophobicitylhydrophylicity and the stereochemistry without influencing significantly the quantum yield for 1O2 generation. The meta- series showed an advantage over the conventionally used para- series of methylpyridynium porphyrins because it is more soluble and shows lesser tendency to aggregate. In condusion, the amphiphilic 3P2cMe is the species with the highest potentiallity as por sensitizer because of its high binding constants, low tendency to associate and high ΦΔ.

Preparou-se, neste trabalho, nove cloridratos de N,N- [(dimetilamino)metil]benzamidas-p-X-substituidas em que X = N02, Br, Cl, I, F, H, CH3, OCH3 e N(CH3)2, SÉRIE II, ainda não descritos na literatura, a partir das respectivas bases, SÉRIE I. Os compostos obtidos foram identificados por seus espectros de I.V e RMN1H, e suas purezas determinadas por análise elementar e ponto de fusão. A seguir, determinou-se os valores de vC=O (cm-l ) em HCCl3, como medida de sua polaridade tanto para os compostos da SÉRIE I como para os da SÉRIE II. A aplicação da equação de HAMMETT, simples e expandida, aos valores obtidos forneceu excelentes correlações, verificando-se que os efeitos eletrônicos que os substituintes exercem sobre o grupo carbonila são de natureza indutiva e de ressonância, não havendo predominância de um sobre o outro. Determinou-se também, por bloqueio nervoso periférico em pata de rato, o grau de atividade anestésica local de sete dos nove compostos da SÉRIE II. A aplicação da equação de HANSCH aos valores de atividade anestésica local mostrou haver correlação razoável considerando-se os efeitos eletrônicos e hidrofóbicos exercidos pelos substituintes. A análise dos coeficientes de regressão obtidos sugere haver contribuição preponderante dos efeitos eletrônicos em relação à contribuição do efeito hidrofóbico para a atividade anestésica local. / In the present work nine N,N-[(dimethyl amino)methyl]benzamides-p-X-substituededs hydrochlorides (SERIES II) were prepared from the corresponding bases, (SERIES I), where X = N02, Br, Cl, I, F, H, CH3, OCH3 and N(CH3)3. The purity of the novel compounds, SERIES II, was established by elemental analysis. The recorded infrared and 1HNMR spectra were in agreement with their structures. For both sets of compounds the carbonyl group infrared frequencies in HCCl3 were determined and used as measurement of the polarity of the group. The obtained vC=O (cm-1) values showed excellent correlations when a simple or a multiparameter HAMMETT equation was applied. This suggests that the eletronic effect of the substituents on the carbonyl stretching frequencies is of inductive and ressonanee nature, without predominances of one over the other. Were also determined by peripheryc nervous blockade on rats paw, the degree of local anesthetic activity on seven of the nine compounds of SERIES II. The application of the HANSCH equation to the local anesthetie activity values showed reasonable correlation when the eletronic and hydrophobic effects of the substituents were considered. Analysis of the obtained regression coefficents suggest that the contribution of the former effect to the local anesthetic activity predominants.

Nesta tese serão discutidos alguns aspectos químicos, fotoquímicos e fotofísicos importantes no desenvolvimento de fotossensibilizadores para aplicação em terapia fotodinâmica (TFD). Os estudos abrangeram a investigação de 29 espécies, sendo que 20 delas continham um anel porfirínico convencional e 9 eram porfirinas duplamente N-confusas. As primeiras foram sintetizadas para apresentarem diferentes números e tipos de substituintes catiônicos coordenados à posição meso do anel porfirínico, mais especificamente as meso(N-4-piridil)fenilporfirinas e as meso(N-3-piridil)fenilporfirinas contendo um, dois (em trans), dois (em cis), três e quatro grupos [Ru(bipy)2Cl]+ ou CH3+ (figura 1). Em contraste com as porfirinas convencionais. as outras 9 estruturas consistiram das formas protonadas, neutras e desprotonadas de porfirinas que exibem dois anéis pirrólicos adjacentes voltados para fora do anel porfirínico, mais especificamente a base livre (H2N2CP) e os respectivos complexos de prata (AgHN2CP) e de cobre (CuHN2CP). Esta peculiaridade estrutural permite coordenar metais de transição por meio de dois átomos de carbono e dois de nitrogênio, estabilizando fortemente íons metálicos em estados de oxidação anormalmente elevados como Ag3+ e Cu3+. Os dois nitrogênios pirrólicos externos ao anel são susceptíveis tanto a protonação quanto a desprotonação, possibilitando a modulação das propriedades eletrônicas desses compostos por simples alteração no pH do meio. De um modo geral, a acidificação das amostras perturbou mais significativamente suas propriedades fotoquímicas que a desprotonação. Em especial, as espécies neutras metaladas apresentaram bandas bastante intensas na região fototerapêutica de 600 a 750 nm, além de um elevado rendimento quântico de formação de oxigênio singlete (ΦΔ > 0,90 para o complexo Ag(III)). Todavia, um processo de fotodecomposição atribuído ao ataque do 1O2 formado, também foi observado. Ambos os processos, ΦΔ e fotodecomposição, parecem ser modulados pelo metal coordenado no centro do anel. Tanto a coordenação de Ag(lII) como Cu(lII) aumentou o ΦΔ, provavelmente devido ao efeito do metal pesado sobre o cruzamento interssistema. Todavia, verificou-se que o derivado AgHN2CP é muito menos reativo que o CuHN2CP e a base livre. Os motivos deste comportamento ainda não são completamente compreendidos, mas é evidente que o complexo de Ag(lII) apresenta melhores propriedades fotodinâmicas que as demais. Em comparação com as porfirinas duplamente N-confusas, as demais 20 porfirinas catiônicas são muito mais solúveis em água. Neste caso, o enfoque dos experimentos foi direcionado às aplicações biológicas propriamente ditas. Assim, além das propriedades fotofísicas associadas à formação de oxigênio singlete (1O2), também foram exploradas a influência do número dos substituintes periféricos sobre a ligação e danos fotooxidativos provocados em eritrócitos, lipossomos, mitocôndrias e células cancerígenas. Os resultados de ΦΔ mostraram ser inversamente proporcionais ao número de cargas positivas, para as porfirínas contendo grupos N-4metilpiridíniom. Estas diferenças foram consistentes com os efeitos de agregação, causados pela formação de dímeros ou oligômeros, no caso das espécies mais hidrofóbicas. Os coeficientes de partição em n-octanol/água (logPOA) corroboraram estes resultados, apresentando uma dependência inversamente proporcional ao número de cargas positivas ou proporcional ao número de resíduos fenila. As eficiências de ligação à bicamada lipídica mitocondrial, lipossomal e celular e os processos de peroxidação lipídica fotoinduzidos mostraram uma dependência proporcional aos valores de logPOA, exceto para as porfirinas contendo complexos de rutênio. O comportamento não linear neste último caso pode estar associada a dissociação da ligação rutênio-porfirina, devido a elevada força iônica das soluções fisiológicas utilizadas. Neste caso, a descoordenação dos complexos periféricos deve promover uma drástica diminuição da solubilidade do composto. Por este motivo os experimentos foram conduzidos somente com as espécies metiladas. No caso, de mitocôndrias isoladas verificou-se que a interação também apresenta uma razoável participação do potencial de membrana. De fato, quando a mitocôodria estava energizada foi observado um acréscimo de 15% no acúmulo da 3P2cMe em comparação com à mitocôndria desacoplada. Para as demais porfirinas houve um menor acúmulo com o aumento do número de resíduos N-3-metilpirídínio. Em todos os experimentos, um comportamento diferenciado foi observado no caso dos isômeros dicatiônicos. A espécie com cargas dispostas nas posições cis (3P2cMe) apresentou praticamente o dobro de eficiência que o correspondente isômero trans (3P2tMe). Este comportamento parece consistente com uma maior penetração da primeira espécie na bicamada lipídica, proporcionado pelo caráter antipático de sua estrutura química. Os resultados apresentados neste estudo mostraram que estas séries de meso-porfirinas catiônicas constituem sistemas bastante interessantes para a compreensão dos efeitos estruturais envolvidos na ação fotodinâmica dos compostos sobre membranas lipídicas, devido à possibilidade de modulação da relação hidrofilicidade/lipofilicidade, sem alterar significativamente a eficiência na formação de 1O2. Além disso, a disposição espacial das cargas positivas na estrutura do fotossensibilizador demonstrou ser extremamente crítica no processo de ancoragem do mesmo na membrana celular ou mitocondrial e consequentemente em causar efeitos fotooxidativos mais eficientemente. As porfirinas contendo grupos 3-metilpiridínio apresentam vantagens sobre as 4-metilpiridínio, normalmente estudas, por serem mais hidrofílicas, terem menor tendência de agregação e possuírem similar atividade fotodinâmica. Em especial, a estrutura anfipática da 3P2cMe associada a sua elevada formação de 1O2 e estabilidade lhe conferem uma interessante potencialidade como agente fototerapêutico. / In this thesis the chemical, photochemical and photophysical relevant aspects for the development of new photosensitizers for photodynamic therapy applications are discussed. 20 conventional porphyrins species and 9 doubly Nconfused porphyrins species were investigated. The first series contains variable number (1 to 4) of cationic groups, [Ru(bipy)2CI]+ or CH3+ (figure 1), bound to the meta or para-pyridil N-atoms of meso-phenylpyridylporphyrins. On the other hand, the protonated, neutral and deprotonated doubly N-confused porphyrins possess two rotated adjacent pyrrol rings, such that they have two coordinating camon atoms. Consequently, transition metal ions in unusually high oxidation states such as Ag(lII) and Cu(lII) can be stabilized by this structure, while the outer pyrrol N-atoms are susceptible to protonation and deprotonation reactions, allowing the modulation of their electronic properties simply by controlling the pH of the solution. In general, the protonation perturbed more significantly the photochemical properties than the deprotonation. The neutral species exhibit intense absorption bands in the phototherapeutical range (600 to 750 nm), associated with a high singlet oxygen sensitization quantum yield (ΦΔ> 0,90 for the Ag(lII) complex). Furthermore, a photodecomposition process due to the reaction with 1O2 was also identified. Both ΦΔ and photodecomposition are influenced by the metal ion coordinated to the doubly N-confused porphyrin ring. The coordination of Ag(lIl) and Cu(lII) increased ΦΔ, probably due to the enhancement of intersystem crossing quantum yield associated with the heavy atom effects. However, AgHN2CP is much more stable than CuHN2CP or the free-base, but the reasons are not clear and should be further investigated. The above results clearly evidence the superior properties of the Ag(lIl) complex as photosensitizer for PDT applications. The 20 cationic pyridylporphyrin derivatives are much soluble in water and experiments directed to biological applications could be carried out. Accordingly, in addition to the quantum yield for singlet oxygen generation(1O2), the effect of the stereochemistry and number and position of the electrically charged substituents on the binding constants and photooxidative damage on erythrocytes, lipossomes, mitochondria and HeLa cells were evaluated. The ΦΔ values were constant in the case of the N-3-methylpyridinium derivatives but inversely proportional to the number of positive charges for the N-4-methylpyridinium derivatives. This was assigned to an increase of aggregation of the sensitizers as the number of meso-phenyl rings and the lipophylicity increase. The partition coefficients in n-octanol/water (logPOA) corroborate that assertion showing a linear correlation with increasing of the number of phenyl groups. The binding efficiency towards the mitochondrial, lipossomal and cellular membrane and the photo-induced lipidic peroxidation processes were directly proportional to the logPOA, except for the ruthenated porphyrins. This last behavior may be associated with the dissociation reactions of the rutheniumpyridylporphyrin bond in the physiologic solution. Accordingly, those experiments were carried out only with the methylpyridynium derivatives. For the first time, we showed inequivocally that the interaction of the methyllated porphyrins with mitochondria are significantly influenced by the membrane potential. In fact, when the mitochondria was energized a 15% increase was observed in the binding constants of 3P2cMe in comparison with teh results with decoupled mitochondria. Also, the amount of bond porphyrin sensitizer decreased as the number of methylpyridynium groups was increased, following the same tendency as above. The behavior of the cis (3P2cMe) and trans (3P2tMe) isomers didn\'t follow the general tendency for the other derivatives in a series, such that the binding constants of the cis isomers were always about twice higher than for the trans, which were much higher than predicted by the general behavior. This means that they can associate more strongly and penetrate deeper in the membrane than the more charged porphyrin derivatives. In particular, the cis species is amphiphilic, i.e. possess an adequate structure for that interaction. The results presented in this thesis showed conclusively that the two series of meso-phenylpyridylporphyrins are adequate for the investigation of the effect of the stereochemistry on the bonding ability and photodynamic properties of those photosensitizers. This is particularly true due to the possibility of modulating the ratio between hydrophobicitylhydrophylicity and the stereochemistry without influencing significantly the quantum yield for 1O2 generation. The meta- series showed an advantage over the conventionally used para- series of methylpyridynium porphyrins because it is more soluble and shows lesser tendency to aggregate. In condusion, the amphiphilic 3P2cMe is the species with the highest potentiallity as por sensitizer because of its high binding constants, low tendency to associate and high ΦΔ.

Submitted by Erika Demachki (erikademachki@gmail.com) on 2015-10-20T17:56:33Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Estefânia Viano da Silva - 2014.pdf: 4645592 bytes, checksum: f3321dacb1ccfd2f2b017d08f8e3b578 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Demachki (erikademachki@gmail.com) on 2015-10-20T17:58:09Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Estefânia Viano da Silva - 2014.pdf: 4645592 bytes, checksum: f3321dacb1ccfd2f2b017d08f8e3b578 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-10-20T17:58:09Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Estefânia Viano da Silva - 2014.pdf: 4645592 bytes, checksum: f3321dacb1ccfd2f2b017d08f8e3b578 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Previous issue date: 2014-06-26 / The mushrooms have been used as food and medicine for thousands of years. Among them, Grifola frondosa (“Maitake”) may be on the most versatile and promising medicinal mushrooms for use as a dietary supplement. Besides the high nutritional value, they are a good source of compounds such as carbohydrates that can act as biological response modifiers. In this work, β-D-glucans (PSF2-GfM and MRSF2K-GfM fractions) and heteropolysaccharides unusual in the literature (MEPF3CW-GfM and PF2K-GfM fractions) were isolated from the mycelium, grown in solid culture, of the G. frondosa, by successive aqueous and alkaline extractions, followed by fractionation through freeze-thawing, precipitation of soluble material with a Fehling solution, and dialysis using a membrane with an exclusion limit of 1000 kDa. The chemical structures were established based on monossacharide composition, periodate oxidation, methylation analysis, HPSEC-MALLS and NMR studies. The branched β-D-glucans (GLC-GfM) found were similar to those previously described for the fungus, which contains a (13)- linked β-Glcp main-chain, substituted at O-6 by single-unit -Glcp side-chains, on the average of one to every third residues of the backbone, but with different molar masses and water solubility. In adittion, novel heteropolymers were obtained. One was a fucomannogalactan (FMG-GfM), with a molar mass of 175 x 103 g mol-1, was shown to have a main chain of (1→6)-linked α-D-Galp and 3-O-Me-α-DGalp, both of which are partially substituted at O-2, principally, by 3-O-α-D-Manp-α-LFucp groups. The other was a fucoxylomannan (FXM-GfM) (Mw 202 x 103 g.mol-1), which consisted of backbone of (13)-linked α-D-Manp units, totally substituted at O-4 mainly by 4-O-α-L-Fucp-β-D-Xylp disaccharide. Thus, the polymers obtained from Grifola frondosa may could be good candidates for evaluation of its biological effect, considering the results obtained for others similar mushrooms polysaccharides. / Os cogumelos têm sido usados como alimentos e remédios por milhares de anos. Entre eles, o “Maitake” (Grifola frondosa) pode ser um dos cogumelos medicinais mais versáteis e promissores para o uso como um suplemento dietético. Além do valor nutricional elevado, eles são uma boa fonte de compostos, como os carboidratos, que podem agir como modificadores de resposta biológica. Neste trabalho, foram isolados do micélio (cultivado em meio sólido) de G. frondosa as β-D-glucanas (frações PSF2KGfM e MRSF2K-GfM) e heteropolissacarídeos (frações MePF3CW-GfM e PF2K-GfM) não comumente encontrados na literatura, por sucessivas extrações aquosas e alcalinas, seguido por fracionamento através do processo de congelamento/degelo, precipitação das frações solúveis em água com solução de Fehling e diálise em membranas com limite de exclusão de 1000 kDa. A estrutura química foi determinada através das análises de composição mossacarídica, oxidação com periodato de sódio, metilação, HPSEC-MALLS e RMN. As β-D-glucanas (GLC) isoladas foram similares àquelas previamente descritas para este fungo, as quais contém uma cadeia principal formada por unidades de 3-O-β-D-Glcp, podendo ser substituídas em O-6 por terminais não redutores de β-Glcp (1 ramificação a cada três unidades da cadeia principal), distinguindo-as quanto à solubilidade em água e tamanho (massa molar). Além destas, foram obtidos novos heteropolímeros. Um deles foi uma fucomanogalactana (FMGGfM), com uma massa molar de 175 x 103 g mol-1, a qual possui um core constituído por unidades de 6-O-α-D-Galp e 6-O-(3-O-Me-α-D-Galp), sendo ambas parcialmente substituídas em O-2 por 3-O-α-D-Manp-α-L-Fucp. O outro heteropolissacarídeo isolado consiste em uma fucoxilomanana (FXM-GfM) (Mw 202 x 103 g.mol-1) formada por unidades de α-D-Manp unidas por ligações glicosídicas do tipo (13) as quais se encontram ramificadas em O-4 principalmente pelo dissacarídeo 4-O-α-L-Fucp-β-DXylp. Considerando os efeitos terapêuticos apresentados por moléculas similares descritas para macrofungos, estes podem ser bons candidatos para avaliação do efeito biológico.

Submitted by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2014-11-19T13:28:06Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Gracy Kelly Faria Oliveira - 2013.pdf: 3056383 bytes, checksum: 704c745d35b0898a2ea697e0aebcc431 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2014-11-20T14:24:58Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Gracy Kelly Faria Oliveira - 2013.pdf: 3056383 bytes, checksum: 704c745d35b0898a2ea697e0aebcc431 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-11-20T14:24:58Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Gracy Kelly Faria Oliveira - 2013.pdf: 3056383 bytes, checksum: 704c745d35b0898a2ea697e0aebcc431 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Previous issue date: 2013-07-18 / Partially methylated heterogalactans were isolated from the fruiting bodies of the medicinal mushroom Pleurotus ostreatus (mannogalactan) and Grifola frondosa (mannofucogalactan), via successive cold aqueous extraction, followed by fractionation through freeze-thawing, precipitation with Fehling solution of soluble material, and dialysis using membranes with different exclusion limits (MWCO 50, 100, and 500 kDa). Their chemical structures were established based on monosaccharide composition, methylation analysis and NMR studies. The mannogalactan (Mw = 50.7 x 103 g.mol-1) had a main chain of (1→6)-linked α-D-galactopyranosyl and 3-O-methyl-α-D-galactopyranosyl units, both of which are partially substituted at O-2 by -D-mannopyranosyl nonreducing ends.The other was a mannofucogalactan (Mw = 15.9 x 103 g.mol-1), which had a similar main-chain, being a part of the galactopyranosyl units substituted at O-2 mainly by 3-O-α-D-mannopyranosyl-α-L-fucopyranosyl groups and in a minor proportion with α-L-Fucp single-unit side chains. Recently, the heterogalactans are also recognized for their relevant biological activities, such as antitumor, immunomodulatory, anti-inflammatory and antinociceptive effects. Thus, the heterogalactans obtained from G.frondosa and P. ostreatus could present itself as a good candidate to be evaluated for its biological potential. / Heterogalactanas parcialmente metiladas foram isoladas dos basidiomas dos cogumelos medicinais Pleurotus ostreatus (manogalactana) e Grifola frondosa (manofucogalactana), através de sucessivas extrações aquosas a frio, seguidas de fracionamento por congelamento e degelo, precipitação com solução de Fehling e diálises em membranas com diferentes limites de exclusão (MWCO 50, 100 e 500 kDa). As estruturas químicas foram determinadas por meio das análises de composição monossacarídica, metilação e RMN (mono e bidimensionais). A manogalactana (Mw = 50,7 x 103 g.mol-1) apresentou uma cadeia principal constituída por unidades de -D-Galp e 3-O-Me--D-Galp (16) ligadas, sendo ambas parcialmente substituídas em O-2 por terminais não redutores de -D-Manp. A outra foi uma manofucogalactana (Mw = 15,9 x 103 g.mol-1), a qual apresentou uma cadeia principal similar, sendo uma parte das unidades de -D-galactopiranosil substituídas em O-2 pelo dissacarídeo 3-O-α-D-manopiranosil-α-L-fucopiranosil e em menor proporção com terminais não redutores de α-L-Fucp. Recentemente, as heterogalactanas têm sido reconhecidas pelas suas ações biológicas relevantes, como a atividade antitumoral, imunomodulatória, antinociceptiva e/ou anti-inflamatória. Sendo assim, as heterogalactanas isoladas de G. frondosa e P. ostreatus podem apresentar-se como bons candidatos a serem avaliados quanto ao seu potencial biológico.

Neste trabalho, foi realizada a caracterização de ligninas de palha de cana-de-açúcar. O isolamento das ligninas se deu por acidólise branda e por polpação soda, precedida ou não por pré-tratamento com ácido diluído ou por explosão a vapor. A palha de cana e as ligninas foram caracterizadas por Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE), Espectrometrias no Infravermelho (FT-IR) e no Ultravioleta (UV), por Ressonância Magnética Nuclear de Prótons (1H RMN), Cromatografia de Permeação em Gel (GPC), Análise Termogravimétrica (TGA) e Calorimétrica (DSC), Análise Elementar e de Poder Calorífico Superior (PCS). A lignina técnica isolada por acidólise branda apresentou fórmula C9Har2,31Hal4,14O1,27(OH)ph0,58(OH)al1,19(OCH3)1,11 e relação H:G:S de 1 : 3,22 : 3,68, com 20% de condensação e massa molar média de 1908 Da. A cinética de termodegradação dessa lignina em atmosfera inerte se deu com energia de ativação de 13,90 kJ.mol-1, constante pré-exponencial 0,4799 min-1 e 42% em massa de carvão residual. Foram determinados, ainda, o coeficiente de extinção a 280 nm de 26,03 L.g-1 e o Poder Calorífico Superior de 23,72 kJ.g-1. A partir das informações obtidas em todas as análises, foi proposta uma estrutura para esta lignina. A deslignificação via polpação soda mostrou-se eficiente na remoção de lignina da matriz e foi verificado que, durante o processo, ocorre o rompimento de ligações entre a lignina e carboidratos, entretanto, algumas dessas ligações não são rompidas e o resíduo do processo, denominado lignina, contêm cerca de 17% carboidratos. A lignina soda apresentou poder calorífico superior de 25,14 kJ.g-1, 36% em massa de carvão residual e cinética de termodegradação com energia de ativação de 12,73 kJ.mol-1 e k0=0,4195 min-1. Foi verificado que as polpas soda que sofreram pré-tratamentos apresentaram um menor teor de lignina e maior solubilização de hemiceluloses. Estes tratamentos se mostraram eficientes na hidrólise dos complexos lignina-carboidrato e a ligninas obtidas apresentaram os menores teores de carboidrato residual e características estruturais diferentes das demais, mostrando-se mais condensadas em função das reações que ocorrem em meio ácido. Os coeficientes de extinção a 280 nm foram iguais a 24,2 L.g-1 e 23,3 L.g-1, respectivamente para as ligninas de explosão a vapor e pré-tratamento ácido e suas fórmulas estruturais determinadas por 1H RMN foram, respectivamente, C9Har1,59Hal4,12O0,84(OH)ph0,61(OH)al0,88(OCH3)1,51 e C9Har2,12Hal4,23O1,64(OH)ph0,83(OH)al0,58(OCH3)1,10. / In this work, the characterisation of lignins of sugarcane straw was made. The lignins were isolated by moderate acidolysis and soda process, preceded or not by either diluted acid or steam explosion pretreatments. The sugarcane straw and the lignins were characterised by High Performance Liquid Chromatography (HPLC), Infrared (FT-IR) and Ultraviolet (UV) Spectrometry, Proton Nuclear Magnetic Resonance (H1-RMN), Gel Permeation Chromatography (GPC), Thermogravimetrica analysis (TGA) and Differential Scattering Calormietry (DSC), Elemental Analysis and Heat Power (HP). The technical lignin isolated by moderate acidolysis has the formula C9Har2.31Hal4.14O1.27(OH)ph0.58(OH)al1.19(OCH3)1.11, H:G:S ratio of 1 : 3.22 : 3.68, is 20% condensed and its avarage molecular weight is 1908 Da. The thermal degradation kinetics analysis of this lignin in inert atmosphere was carried out, the results obtained were: activation energy of 13.80 kJ.mol-1, pre-exponential constant of 0.4799 min-1 and 42% residual char. The extinction coefficient obtained at 280 nm was 26.03 L.g-1 and the heat power 23.72 kJ.g-1. A structure was proposed for this lignin based on all the information obtained from these analyses. The delignification via soda process was efficient at removing lignin; during the process, the breaking of bonds between the lignin and carbohydrates was noticed, nevertheless, some of these bonds were not broken and the process residue, hereinafter called lignin, contains about 17% carbohydrates. The soda lignin has heat power of 25.14 kJ.g-1, 36% residual char and the thermal degradation kinetics ocurred with activation energy of 12.73 kJ.mol-1 and k0=0.4195 min-1. It was found that pretreated soda pulps have a lower lignin content and higher solubilisation of complexes, the lignins obtained had the lowest residual carbohydrates contents and different structural features from the untreated ones, being more condensed due to the reactions that occur in acid medium. The extinction coefficients at 280 nm obtained are 24.2 L.g-1 and 23.3 L.g-1, the structural formulas determined by 1H RMN are C9Har1.59Hal4.12O0.84(OH)ph0.61(OH)al0.88(OCH3)1.51 and C9Har2.12Hal4.23O1.64(OH)ph0.83(OH)al0.58(OCH3)1.10 for the steam explosion and acid pretreatment lignins, respectively.

Malária, doença de Chagas e leishmaniose, consideradas doenças negligenciadas, e tuberculose, infecção bacteriana reemergente, que grassa em diversas regiões do mundo, constituem-se grandes desafios médico-sociais para os países acometidos. Nitroderivados são substâncias utilizadas na terapêutica como antimicrobianos de amplo espectro. O mecanismo de ação proposto para estes compostos engloba a redução do grupo nitro por nitrorredutases inespecíficas, levando à produção de radicais livres. Estes, altamente reativos, reagiriam, por sua vez, com macromoléculas, organelas, membranas e mesmo ácidos nucléicos danificando-os irreversivelmente e levando o microrganismo - bactérias e parasitos -- à morte. No caso particular da doença de Chagas, a redutase envolvida na redução seria a tripanotiona redutase, que poderia ser inibida por estes compostos. Compostos 5-nitro-2-heterocíclicos benzidrazídicos são derivados estudados como antibacterianos e antiparasitários. Sabe-se que alterações na posição 2 dos anéis 5-nitrofurânicos interferem com o potencial redox do grupo nitro e, assim, com a atividade biológica destes compostos. Com base nesta informação e supondo que a estrutura destas moléculas seja completamente ressonante, propôs-se a síntese de série de derivados 5-nitro-heterocíclicos benzidrazídicos variando-se a estrutura dos análogos em dois pontos principais: substituições no anel benzênico da estrutura e o tipo de anel heterocíclico ligado diretamente ao grupo nitro. Com relação ao tipo de anel ligado ao grupo nitro foram propostos derivados 5-nitrofurânicos e 5-nitrotiofênicos. Quanto aos substituintes no anel benzênico propuseram-se derivados mono e dissubstituídos nas posições meta e para de acordo com suas contribuições eletrônicas e hidrofóbicas para o sistema. Para tanto foram utilizados os parâmetros físico-químicos π e σ. Para analisar o efeito das modificações na atividade biológica destes compostos aplicou-se a metodologia de Topliss como ponto de partida para a análise quantitativa, QSAR-2D, pelo método misto de Hansch-Free Wilson. A biblioteca planejada foi obtida por síntese paralela em solução, empregando-se sintetizadores paralelos automatizados. Foram obtidos 56 derivados, que foram purificados, caracterizados estruturalmente e, então, analisados frente a quatro microrganismos: Plasmodium falciparum, Leishmania donovani, Trypanosoma cruz e Mycobacterium tuberculosis. Os estudos de QSAR-2D revelaram importância significativa do tipo de anel heterocíclico ligado ao grupo nitro para a atividade destes compostos. Não foi possível, entretanto, obter correlação das atividades com as substituições realizadas no anel aromático, o que levou ao arrolamento de diferentes hipóteses, incluindo aquelas relativas à deslocalização eletrônica nas estruturas estudadas. Estas hipóteses, bem como os resultados sobre a influência do tipo de anel heterocíclico ligado ao grupo nitro nas atividades biológicas estudadas fornecem subsídios para novos projetos de pesquisa dedicados à exploração das informações obtidas neste trabalho. / Malaria, Chagas\' disease and leishmaniasis, considered as neglected diseases, and tuberculosis, reemerging bacterial infection disseminated worldwide, are medical-social challenges for the countries involved. Nitroderivatives are therapeutic compounds used as broad spectrum antimicrobial drugs. The most accepted mechanism of action of these compounds is based on nitro group reduction by unspecific nitroreductases or, in case of Chagas\' disease, inhibition of tripanotiona redutase. Free radical species are formed from this reduction, which can react with macromolecules, organelles, membranes and nucleic acids of microorganisms leading them to death. The 5-nitro-2-heterocyclic benzhydrazide derivatives are nitrofuran analogs that have been tested as antibacterial and antiprotozoal drugs. As already known, modifications in position 2 of 5-nitroheterociclic rings can interfere with nitro group redox potential and then with their biological activities. Based on this information and considering these compound structures are completely conjugated structures, we suggested the synthesis of a library of 5-nitro-2-heterocyclic benzhydrazide derivatives with two main points of structural modification: the substituents in benzenic ring and the kind of heterocyclic ring directly linked to the nitro group. The former was achieved by suggesting mono and dissubstituted analogs based on their hydrophobic and electronic contributions whose values were obtained from physico-chemical parameters π and σ. Nitrofurans and nitrothiophenes were elected to study the influence of the heterocyclic ring directly linked to the nitro group. Topliss methodology was used as a starting point to 2D-QSAR mixed quantitative method through Hansch-Free Wilson analysis. The designed library was synthesized by solution phase parallel synthesis using automated parallel synthesizers. Fifty-six analogs were synthesized, purified, characterized and biologically analyzed against four microorganisms: Plasmodium falciparum, Leishmania donovani, Trypanosoma cruzi e Mycobacterium tuberculosis. The 2D-QSAR studies provided information about the significative influence of the kind of heterocyclic ring on the biological activity of the series. Nevertheless, it was not possible to obtain information about the influence of different substitutions on benzene ring and different hypothesis were advanced to explain the electronic distribution in the structures herein studied. These hypotheses as well as the data about the influence of the kind of heterocyclic ring directly linked to the nitro group on the biological activities studied deserve to be tested and explored in future researches.

Pesquisas na área de Química Medicinal têm direcionado esforços na busca por métodos que acelerem o processo de descoberta de novos medicamentos. Dentre as diversas etapas relacionadas ao longo do processo de descoberta de substâncias bioativas está a análise das relações entre a estrutura química e a atividade biológica de compostos. Neste processo, os pesquisadores da área de Química Medicinal analisam conjuntos de dados que são caracterizados pela alta dimensionalidade e baixo número de observações. Dentro desse contexto, o presente trabalho apresenta uma abordagem computacional que visa contribuir para a análise de dados químicos e, consequentemente, a descoberta de novos medicamentos para o tratamento de doenças crônicas. As abordagens de análise exploratória de dados, utilizadas neste trabalho, combinam técnicas de redução de dimensionalidade e de agrupamento para detecção de estruturas naturais que reflitam a atividade biológica dos compostos analisados. Dentre as diversas técnicas existentes para a redução de dimensionalidade, são discutidas o escore de Fisher, a análise de componentes principais e a análise de componentes principais esparsas. Quanto aos algoritmos de aprendizado, são avaliados o k-médias, fuzzy c-médias e modelo de misturas ICA aperfeiçoado. No desenvolvimento deste trabalho foram utilizados quatro conjuntos de dados, contendo informações de substâncias bioativas, sendo que dois conjuntos foram relacionados ao tratamento da diabetes mellitus e da síndrome metabólica, o terceiro conjunto relacionado a doenças cardiovasculares e o último conjunto apresenta substâncias que podem ser utilizadas no tratamento do câncer. Nos experimentos realizados, os resultados alcançados sugerem a utilização das técnicas de redução de dimensionalidade juntamente com os algoritmos não supervisionados para a tarefa de agrupamento dos dados químicos, uma vez que nesses experimentos foi possível descrever níveis de atividade biológica dos compostos estudados. Portanto, é possível concluir que as técnicas de redução de dimensionalidade e de agrupamento podem possivelmente ser utilizadas como guias no processo de descoberta e desenvolvimento de novos compostos na área de Química Medicinal. / Researches in Medicinal Chemistry\'s area have focused on the search of methods that accelerate the process of drug discovery. Among several steps related to the process of discovery of bioactive substances there is the analysis of the relationships between chemical structure and biological activity of compounds. In this process, researchers of medicinal chemistry analyze data sets that are characterized by high dimensionality and small number of observations. Within this context, this work presents a computational approach that aims to contribute to the analysis of chemical data and, consequently, the discovery of new drugs for the treatment of chronic diseases. Approaches used in exploratory data analysis, employed in this work, combine techniques of dimensionality reduction and clustering for detecting natural structures that reflect the biological activity of the analyzed compounds. Among several existing techniques for dimensionality reduction, we have focused the Fisher\'s score, principal component analysis and sparse principal component analysis. For the clustering procedure, this study evaluated k-means, fuzzy c-means and enhanced ICA mixture model. In order to perform experiments, we used four data sets, containing information of bioactive substances. Two sets are related to the treatment of diabetes mellitus and metabolic syndrome, the third set is related to cardiovascular disease and the latter set has substances that can be used in cancer treatment. In the experiments, the obtained results suggest the use of dimensionality reduction techniques along with clustering algorithms for the task of clustering chemical data, since from these experiments, it was possible to describe different levels of biological activity of the studied compounds. Therefore, we conclude that the techniques of dimensionality reduction and clustering can be used as guides in the process of discovery and development of new compounds in the field of Medicinal Chemistry

Neste trabalho foi preparada uma série de onze brometo de 2-[(4-X-benzamido) etil]benzildimetilamônio, compostos I.1-I.11, série I, estruturalmente análogos à procainamida, não descritos na literatura. Os valores do coeficiente de partição, log Papp7.40, destes compostos foram determinados pelo método shake-flask e foram utilizados como parâmetro lipofílico experimental. Os valores de deslocamento químico do grupamento carbonila, δ 13 C=O, foram determinados e foram determinados cm um espectrómetro de ressonância magnética nuclear a 75 MHz. Adicionalmente, outros parâmetros físico-químicos foram retirados da literatura: π, σp, Τ, R e MR4 ou obtidos por cálculo: log Pcalc e πexp. Os valores da concentração inibitória média (IC50) capaz de reduzir a contração máxima a 50% no período de 15 minutos, foram determinados em preparações nervo frênico-músculo diafragma de camundongos. Para verificar a natureza e a contribuição relativa dos parâmetros físico-químicos frente ao bloqueio da transmissão neuromuscular foi feito uma análise de QSAR, obtendo-se equações, usando análise de regressão linear. As análises de QSAR sugerem uma dependência positiva da lipofilicidade para o bloqueio da transmissão neuromuscular expresso por pIC50, segundo o modelo proposto expresso pela equação: (Ver arquivo PDF). / In this work, a set of eleven 2-[(4-X-benzamido)ethyl]benzyl dimethylammonium bromide structurally related to procainamide was synthesized. The apparent partition coefficient values were determined by means of \"shake-flask method and were taken as lipophilic parameters. The carbonyl chemical shifts values were determined in methanol-d4 and taken as electronic parameters. Additionally, physicochemical parameters were either taken from literature: π, σp, Τ, R e MR4 or calculated: log Pcalc and πexp. The median inhibitory concentration values (IC50) able to reduce maximal contraction to 50% at 15 minutes was determined in phrenic nerve-diafragm muscle preparation of mices. In order to verify the nature and relative contribution of the physicochemical parameters to neuromuscular blockage, QSAR equations were derived using regression analysis. The obtained QSAR model, expressed by the equation below, suggest that lipophilicity term plays an important role to neuromuscular blockage. (See files PDF).