Made available in DSpace on 2014-06-11T19:28:03Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-06-28Bitstream added on 2014-06-13T18:32:32Z : No. of bitstreams: 1 pinto_lsr_me_arafcf.pdf: 1125998 bytes, checksum: d180b32c1876b87cf52761d5cd5e4873 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / O etambutol é preconizado no tratamento da meningite tuberculosa sempre associado a outro fármaco tuberculostático. Mas, embora útil quanto à sua ação, o fármaco não atravessa satisfatoriamente a barreira hematoencefálica. Desta forma, este trabalho propôs a síntese e caracterização estrutural de um pró-fármaco de etambutol (DEREMB) para melhorar a sua penetração no SNC; assim como a realização de estudos de atividade antibacteriana, estabilidade in vitro e ex vivo e, ainda, investigação da disposição cinética do composto; comparando-a com a do etambutol, em ratos wistar (machos, n=20, peso~200g) tratados com dose única via endovenosa (25 mg/kg) e via gavagem (100 mg/kg). A modificação molecular do etambutol alterou a lipossolubilidade do composto, expressa pelo log P, aumentando a possibilidade de penetração no sistema nervoso central, e o aumento da permeabilidade celular, haja vista que o DEREMB apresentou atividade, ainda que menor contra o M. tuberculosis quando comparada ao fármaco matriz. Os resultados obtidos nos ensaios de hidrólise em diferentes pHs (1,2 e 7,4) e na submissão à ação de enzimas plasmáticas permitem observar estabilidade do produto no período de 24 horas. Os parâmetros farmacocinéticos expressos através das médias (IC95%) foram: DEREMB (endovenoso): Cmax (ug/mL)= 10,4; AUC 0-t(ug/mL.min)=252,7; AUC 0-µ(ug/mL.min)= 294,3; Vd (L/kg)=4,3 ; CIT (mL/min/kg)=86,4 ; t ½ (min) =43,1;b (min-1)= 0,021. As baixas concentrações plasmáticas obtidas na administração oral do DEREMB não permitiram o calculo do parâmetros farmacocinéticos por esta via. Apenas os parâmetros Cmax e Vd do DEREMB não apresentaram diferenças estatísticas significativas quando comparados ao etambutol / Ethambutol is a tuberculostatic drug indicated for tuberculous meningitis treatment. But, although useful as for its action, the drug does not cross the blood-brain barrier satisfactorily; certainly reducing its effectiveness in the treatment of the tuberculous meningitis. In this way, this work proposed the synthesis and structural characterization of a prodrug of ethambutol (DEREMB) to improve its penetration in SNC; as well as the accomplishment of studies of antibacterial activity, in vitro and ex vivo stability studies and, still, the investigation of the kinetic disposition of the compound comparing it with the pharmacokinetic profile of ethambutol, in rats wistar (males, n=20, weigth~200g) treated with single iv dose(25 mg/kg) and by gavage (100 mg/kg). The produced prodrug presents a greater lipophilicity – expressed by logp - what could increase its permeation through the blood-brain barrier and its cellular permeability, once the DEREMB presented antimycobacterial activity, although smaller when compared to ethambutol. The in vitro and ex vivo (plasma) hydrolysis studies demonstrates that ethambutol derivative is stable and is not converted to ethambutol in the different pHs which occur in digestory tract or by plasmatic enzymes.. The pharmacokinetic parameters of DEREMB (iv) were: Cmax (ug/mL) = 10,4; AUC 0-t(ug/mL.min)=252,7; AUC 0 - (ug/mL.min) = 294,3; Vd (L/kg)=4,3; CIT (mL/min/kg)=86,4; t ½ (min) =43,1; (min-1) = 0,021. The low plasmatic concentrations obtained in the oral administration of DEREMB did not allow to calculate its pharmacokinetic parameters. Only Cmax and Vd parameters of DEREMB did not present significant statistical differences when compared to ethambutol

Submitted by Fabio Sobreira Campos da Costa (fabio.sobreira@ufpe.br) on 2016-08-18T14:46:04Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) PRISCILA ROCHA. DISSERTAÇÃO.DIGITAL.pdf: 900577 bytes, checksum: 21461faf83aca3f0a9ae61d40c9c66e3 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-08-18T14:46:04Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) PRISCILA ROCHA. DISSERTAÇÃO.DIGITAL.pdf: 900577 bytes, checksum: 21461faf83aca3f0a9ae61d40c9c66e3 (MD5) Previous issue date: 2015-08-26 / Objetivo: Descrever as reações adversas decorrentes do uso dos fármacos antituberculose do novo esquema preconizado pelo Ministério da Saúde (rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol) utilizando comprimidos em dose fixa combinada. Métodos: Estudo descritivo utilizando dados coletados em prontuários médicos de pacientes com tuberculose pulmonar tratados com esquema básico no serviço de referência para tuberculose da Paraíba no período de 2010-2014. Resultados: A amostra foi composta por 257 pacientes com tuberculose pulmonar e houve reação adversa em 71 pacientes (27,63%) totalizando 118 eventos. Esses eventos dividiram-se em reações menores e maiores respectivamente 47,9% e 43,7%, e em 8,5% dos casos, ocorreram ambas as reações. O sistema mais comprometido foi o gastrointestinal em 68,4%, seguido pelo osteoarticular em 13,56%. A hepatotoxicidade foi isoladamente a reação adversa mais comum (30,5%). A toxicidade visual ocorreu em apenas um paciente (0,38%). Houve necessidade de suspender o tratamento em 7,39% e de troca de esquema terapêutico em 1,95%. A frequência de reações adversas observada com o novo esquema foi inferior a de outros estudos nacionais e semelhante aos estudos que utilizaram o esquema antigo. Conclusão: As reações adversas foram principalmente alterações gastrointestinais, sendo a mais comum a hepatotoxicidade. Houve apenas um caso de alteração visual. Na maioria dos casos, não houve necessidade de suspensão nem troca do tratamento. / Objective: To describe the adverse reactions due to the use of antituberculosis drugs under the new regimen recommended by the Health Ministry (rifampicin, isoniazid, pyrazinamide and ethambutol) using tablets in fixed doses combination. Methods: A descriptive study using data collected from medical records of patients with pulmonary tuberculosis treated with basic outline reference service of tuberculosis in Paraíba during the period from 2010 to 2014. Results: The sample consisted of 257 patients with pulmonary tuberculosis, and adverse effects occurred in 71 patients (27.63%) totalizing 118 events. These events were divided into smaller and bigger reactions respectively 47.9% and 43.7%, and in 8.5% of the cases both reactions occurred. The most compromised system was the gastrointestinal at 68.4%, followed by osteoarticular at 13.56%. The hepatotoxicity alone was the most common adverse reaction (30.5%). The visual toxicity occurred in only one patient (0.38%). It was necessary to discontinue the treatment in 7.39% and change the regimen for 1.95%. The frequency of adverse reactions observed with the new scheme was lower than other national studies and similar to studies that used the old scheme. Conclusion: The adverse reactions were mainly gastrointestinal disorders, being hepatotoxicity the most common one, there was only one case of visual change. In most cases there was no need to suspend neither to change the treatment.

Submitted by Alexandre Sousa (alexandre.sousa@incqs.fiocruz.br) on 2014-10-21T17:51:39Z No. of bitstreams: 1 Dissertação PatríciaCondéde Lima.pdf: 2501003 bytes, checksum: ae9bd16a44582c654071a25e36e5497e (MD5) / Made available in DSpace on 2014-10-21T17:51:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertação PatríciaCondéde Lima.pdf: 2501003 bytes, checksum: ae9bd16a44582c654071a25e36e5497e (MD5) Previous issue date: 2014 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde. Departamento de Química. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / Oscomprimidosutilizadosno tratamento da tuberculose possuem quatro fármacos associados, Isoniazida(INH), Pirazinamida(PYA), Etambutol(EMB) e Rifampicina(RMP) e são distribuídos gratuitamente pelo Sistema Único de Saúde. Até o momento, os métodos analíticos oficiais para a análise dos teores dos fármacos presentes neste medicamento de dose fixa combinada são aqueles especificados na Farmacopeia Americana 36ª edição e na Farmacopeia Internacional 4ª edição. Porém, nenhum destes compêndios oficiais possui monografias para análise simultânea dos quatro fármacos. O desenvolvimento de métodos analíticos adequados para determinar simultaneamente as concentrações dos quatro fármacos em comprimidos dose fixa combinada é de grande importância para o controle da qualidade do medicamento em questão. O objetivo deste estudo foi desenvolver um método analítico para determinar simultaneamente todos os princípios ativos do comprimido para o tratamento da tuberculose por cromatografia a líquido de alta eficiência com detector de ultravioleta-visível. O método desenvolvido utilizou uma coluna cromatográfica com fase estacionária octadecilsila no, 250mm de comprimento, 4,6mm de diâmetro e5 μm de tamanho de partícula e fase móvel constituída de uma fase aquosa(85% tampão formiato de amônio 0,3 mol/L pH 5, 15%metanol e 0,005 mol/L de Cu2+ou 250 mg/L de CuSO4.5H2O) e fase orgânica(metanol, 0,1% de trietilamina e 0,2% de ácido fórmico). O fluxo empregado foi de 1,0 mL/min e comprimento de onda265 nm, quando o software do equipamento permitiu, para a INH, PYA e o EMB um comprimento de onda de 265 e de 335 nm para a RMP. Este estudo demonstrou que o método desenvolvido apresentou linearidade entre 0,05 a 0,10 mg/mL para INH, 0,27 a 0,52 mg/mL para PYA, 0,19 a 0,36 mg/mL para EMB e 0,05 a 0,1 mg/mL para RMPe mostrou-se satisfatório quanto ao parâmetro de precisão, com desvio padrão relativo inferior a 2,0% para os quatro fármacos estudados. / Tablets used to treat tuberculosis contain four drugs, isoniazid (INH), pyrazinamide (PYA), ethambutol (EMB) and rifampicin (RMP) and are freely distributed by the National Health System. So far, the official analytical methods for testing the amount of the ingredients present in the fixed-dose combination tablet are those described in the 36th editionof U.S. Pharmacopeia and in the 4th editionof International Pharmacopoeia. However, none of these official compendium present monographs for the simultaneous analysis of the four drugs. The development of suitable analytical methods for simultaneously determining the concentrations of the four drugs in fixed-dose combination tablets is of great importance to the quality control of the medicinal product concerned. The aim of this study was to develop an analytical method to simultaneously determine all the active ingredients of the tablet for tuberculosis treatment by high-performance liquid chromatography with ultraviolet-visible detector. The developed method used a chromatographic column with octadecylsilane stationary phase, with 250mm length, 4,6mm diameter and 5 μm particle size. The mobile phase was aqueous (85% ammonium formate buffer 0,3 mol/LpH 5, 15% methanol and 0,005 mol/Lof Cu2+or250 mg/LCuSO4.5H2O), and the organic phase(methanol, 0,1% triethylamine and 0,2 % formic acid). The used flow was 1,0mL/min, at a wavelength of 265 nm or when the equipment alloweda wavelength of 265 nm for INH, EMB, and PYA and 335nmfor RMP. This study showned that the developed method was linear from 0,05 to 0,10 mg/mL for INH, 0,27 to 0,52 mg/mL for PYA, 0,19 to 0,36 mg/mL for EMB and 0,05 to0,1 mg/mL for RMP and was satisfactory regarding the precision parameter, with relative standard deviation lower than 2,0 % for the four studied drugs.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / A series of 5,5,5-trifluoro-3-methyl-(alkylmethylamino)-pentane-1,4-diols, 5,5,5-trifluoro-3-methyl-(arylmethylamino)-pentane-1,4-diols and N,N-bis[5,5,5- trifluoro-3-methyl-(alkylmethylamino)]-pentane-1,4-diols were obtained from the reaction of 3-trifluoroacetyl-4,5-dihydrofuran with amines and diamines and subsequent reduction reaction using sodium borohydride (NaBH4) as a reducing agent. For the synthesis of amino alcohols derived from aryl amines, an equimolar amount of triethylamine was used in the first reaction step, providing better yields. The amino alcohols were obtained as diastereoisomeric mixtures, in the form of oil and with yields from moderate to good (50-83%). This work also presents the synthesis of β-dienamino ketones from the condensation of diamines with trihalomethylsubstituted enones using a simple and efficient method. The yields obtained were excellent and ranged from 75-98%. The trihalomethylsubstituted enones used as starting reagents were synthesized by acylation of acetals or enol ethers with trifluoroacetic anhydride or chloride trichoroacetil. / Uma série de 5,5,5-trifluor-3-metil-(alquilmetilamino)-pentano-1,4-dióis, 5,5,5-trifluor-3-metil-(arilmetilamino)-pentano-1,4-dióis e N,N-bis[5,5,5-trifluor-3-metil-((alquilmetilamino]-pentano-1,4-dióis foram obtidos a partir da reação do 3-trifluoracetil-4,5-diidrofurano com aminas primárias e diaminas e subsequente reação de redução com borohidreto de sódio (NaBH4) como agente redutor. Para a síntese dos aminoálcoois derivados das aril aminas, uma quantidade equimolar de trietilamina foi utilizada na primeira etapa da reação, proporcionando melhores rendimentos. Os aminoálcoois foram obtidos como misturas diastereoisoméricas, em forma de óleo e com rendimentos de moderados a bons (50-83%). Este trabalho também apresenta a síntese de β-dienamino cetonas a partir da condensação de diaminas (1,2-etilenodiamina, 1,3-diaminopropano e 1,4-diaminobutano) com enonas trialometilsubstituídas utilizando uma metodologia simples e eficiente. Os rendimentos obtidos foram ótimos e variaram de 70-98%. As enonas trialometilsubstituídas usadas como reagentes de partida, foram sintetizadas a partir da acilação de acetais ou enol éteres com anidrido trifluoracético ou cloreto de tricloroacetila.

Made available in DSpace on 2014-12-17T15:42:17Z (GMT). No. of bitstreams: 1 SeverinaDSO_DISSERT.pdf: 2512071 bytes, checksum: 12a15e7529d5b018959d5e9c644f10cf (MD5) Previous issue date: 2013-07-31 / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior / In this work a study was done using electrochemical cyclic voltammetry and differential pulse voltammetry for isoniazida (INH), ethambutol (EMB), rifampicina (RIF) and pyrazinamide (PZA) using the electrode boron-doped diamond (BDD) as working electrode. It also verified the applicability of the technique of differential pulse voltammetry in the quantification of the active compounds used in the treatment of tuberculosis, subsequently applying in samples of pharmaceutical formulation. Among the four active compounds studied, isoniazid showed the best results for the detection and quantification using differential pulse voltammetry. At pH 4 and pH 8, for the calibration curves to INH showed good linearity, with quantification limits of 6.15 mmol L-1 (0,844 ppm) and 4.08 mmol L-1 (0.560 ppm) for the respective pH. The proposed method can be used to determine drug isoniazid, for recovery values were obtained in approximately 100% / Neste trabalho foi feito um estudo eletroqu?mico utilizando a voltametria c?clica e voltametria de pulso diferencial para os f?rmacos isoniazida (INH), etambutol (EMB), rifampicina (RIF) e pirazinamida (PZA) usando o eletrodo de diamante dopado com boro (BDD) como eletrodo de trabalho. Foi tamb?m verificado a aplicabilidade da t?cnica de voltametria de pulso diferencial na quantifica??o dos princ?pios ativos usados no tratamento da tuberculose, posteriormente aplicando em amostras de formula??o farmac?utica. Dentre os quatro princ?pios ativos estudados, a isoniazida apresentou os melhores resultados de detec??o e quantifica??o com o uso da voltametria de pulso diferencial. Em pH 4 e pH 8, as curvas de calibra??o para a INH apresentaram boa linearidade, apresentando os limites de quantifica??o de 6,15 μmol L-1 (0,844 ppm) e 4,08 μmol L-1 (0,560 ppm), para os respectivos pH. O m?todo proposto pode ser usado para a determina??o de isoniazida em f?rmacos, pois foram obtidos valores de recupera??o em torno de 100%

Made available in DSpace on 2014-12-17T14:16:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 EdilenePL_DISSERT.pdf: 1151865 bytes, checksum: 7a412187753da50d4030404745c567f7 (MD5) Previous issue date: 2010-02-26 / According to the global framework regarding new cases of tuberculosis, Brazil appears at the 18th place. Thus, the Ministry of Health has defined this disease as a priority in the governmental policies. As a consequence, studies concerning treatment and prevention have increased. Fixed-dose combination formulations (FDC) are recognized as beneficial and are recommended by WHO, but they present instability and loss on rifampicin bioavailability. The main purpose of this work was to carry out a pre-formulation study with the schedule 1 tuberculosis treatment drugs: rifampicin, isoniazid, pyrazinamide and ethambutol and pharmaceutical excipients (lactose, cellulose, magnesium stearate and talc), in order to develop an FDC product (150 mg of rifampicin + 75 mg of isoniazid + 400 mg of pyrazinamide + 250 mg of ethambutol). The studies consisted of the determination of particle size and distribution (Ferret s diameter) and shape through optical microscopy, as well as rheological and technological properties (bulk and tapped densities, Hausner Factor, Carr s Index, repose angle and flux rate) and interactions among drugs and drug excipient through thermal analysis (DSC, DTA, TG and your derivate). The results showed that, except isoniazid, the other drugs presented poor rheological properties, determined by the physical characteristics of the particles: small size and rod like particles shape for rifampicin; rectangular shape for pyrazinamide and ethambutol, beyond its low density. The 4 drug mixture also not presented flowability, particularly that one containing drug quantity indicated for the formulation of FDC products. In this mixture, isoniazid, that has the best flowability, was added in a lower concentration. The addition of microcrystalline cellulose, magnesium stearate and talc to the drug mixtures improved flowability properties. In DSC analysis probable interactions among drugs were found, supporting the hypothesis of ethambutol and pyrazinamide catalysis of the rifampicin-isoniazid reaction resulting in 3- formylrifamycin isonicotinyl hydrazone (HYD) as a degradation product. In the mixtures containing lactose Supertab? DSC curves evidenced incompatibility among drugs and excipient. In the DSC curves of mixtures containing cellulose MC101?, magnesium stearate and talc, no alterations were observed comparing to the drug profiles. The TG/DTG of the binary and ternary mixtures curves showed different thermogravimetrics profiles relating that observed to the drug isolated, with the thermal decomposition early supporting the evidences of incompatibilities showed in the DSC and DTA curves / De acordo com o quadro mundial da tuberculose, o Brasil ocupa o 18? lugar em n?mero de casos novos, assim o Minist?rio da Sa?de definiu a doen?a como prioridade entre as Pol?ticas Governamentais de Sa?de. Desde ent?o se intensificaram os estudos relacionados ao tratamento e preven??o desta doen?a. As formula??es em dose fixa combinada (DFC) s?o reconhecidas como ben?ficas e apoiadas pela OMS, mas apresentam problemas de instabilidade e queda na biodisponibilidade da rifampicina. O objetivo principal desse trabalho foi realizar estudo de pr?-formula??o com os f?rmacos que integram o esquema 1 para o tratamento da tuberculose: rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol e excipientes farmac?uticos (lactose, celulose, estearato de magn?sio e talco), visando o desenvolvimento de um produto em dose fixa combinada (150 mg de rifampicina + 75 mg de isoniazida + 400 mg de pirazinamida + 250 mg de etambutol). Os estudos consistiram na determina??o do tamanho e distribui??o das part?culas (di?metro de Ferret) e forma por microscopia ?ptica, al?m das propriedades reol?gicas e tecnol?gicas (densidades aparente e de compacta??o, Fator de Hausner, ?ndice de Carr, ?ngulo de repouso e velocidade de escoamento) e das intera??es entre os f?rmacos e f?rmacos-excipientes por an?lise t?rmica (DSC, DTA, TG e sua derivada). Os resultados mostraram que ? exce??o da isoniazida, os demais f?rmacos apresentaram propriedades reol?gicas pobres, determinadas pelas caracter?sticas f?sicas das part?culas: tamanho reduzido e forma de agulhas da rifampicina; forma retangular da pirazinamida e etambutol, al?m da baixa densidade deste ?ltimo. A mistura dos quatro ativos tamb?m n?o apresentou fluxo, especialmente a prepara??o contendo a quantidade de f?rmacos preconizada para a formula??o de produtos em dose fixa combinada, uma vez que nessa mistura, a isoniazida, que possui o melhor fluxo, foi adicionada a uma concentra??o menor. A adi??o de celulose microcristalina, estearato de magn?sio e talco ?s misturas dos f?rmacos, melhorou as propriedades de fluxo. Nas an?lises por DSC foram encontradas prov?veis intera??es entre as subst?ncias ativas, refor?ando a hip?tese de cat?lise por etambutol e pirazinamida para a rea??o entre rifampicina e isoniazida que resulta no produto de degrada??o 3-(isonicotinoilhidrazinometil)rifamicina. Nas curvas de DSC das misturas contendo lactose Supertab? foi evidenciada a ocorr?ncia de incompatibilidade entre os f?rmacos e o excipiente. As curvas de DSC das misturas contendo celulose MC101?, estearato de magn?sio e talco n?o apresentaram altera??es em rela??o ao perfil dos f?rmacos. As curvas de TG/DTG das misturas bin?rias e tern?rias apresentaram perfis termogravim?tricos diferentes em rela??o ao observado para os f?rmacos isoladamente, com in?cio da decomposi??o t?rmica antecipada, dando suporte as evid?ncias de incompatibilidades encontradas nas curvas de DSC e DTA

Submitted by Cássio da Cruz Nogueira (cassionogueirakk@gmail.com) on 2017-10-18T12:47:23Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_DiminuicaoSensibilidadeConstraste.pdf: 1836727 bytes, checksum: 537492f5d3b1f26bb5f53693d23b4341 (MD5) / Approved for entry into archive by Irvana Coutinho (irvana@ufpa.br) on 2017-11-07T12:09:33Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_DiminuicaoSensibilidadeConstraste.pdf: 1836727 bytes, checksum: 537492f5d3b1f26bb5f53693d23b4341 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-11-07T12:09:34Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_DiminuicaoSensibilidadeConstraste.pdf: 1836727 bytes, checksum: 537492f5d3b1f26bb5f53693d23b4341 (MD5) Previous issue date: 2012 / Os fármacos isoniazida e etambutol, medicamentos comumente utilizados no tratamento de casos de tuberculose, reconhecidamente, provocam danos à visão dos pacientes que os utilizam. Assim, considerando-se a visão um sentido tão importante na qualidade de vida dos seres humanos, e ainda que o contraste de luminância espacial têm sido considerada um bom marcador biológico de avaliação da visão, o presente estudo objetivou comparar a sensibilidade ao contraste espacial de luminância de pacientes com histórico de uso dos fármacos mencionados, com os sujeitos saudáveis. A pesquisa foi realizada nos municípios de Imperatriz, Balsas, Davinópolis e Governador Edson Lobão, todos no estado do Maranhão, no período compreendido entre 2009 à 2012. Trata-se de um estudo transversal, analítico, caso controle. Participaram deste estudo três grupos de investigação: grupo controle, composto por 40 pessoas sem histórico do uso de medicamentos antituberculostático, ou qualquer disfunção visual; grupo tratado com somente isoniazida, composto por 19 sujeitos; e grupo tratado com a associação de isoniazida e etambutol com 18 sujeitos. Para avaliação da sensibilidade ao contraste dos sujeitos em estudo foi utilizado um monitor de tubo de raios catódicos de 21” cuja tela do mesmo apresentava as dimensões de 6,0x5,0 graus de ângulo visual. A comparação das sensibilidades ao contraste nas diferentes frequências espaciais entre os três grupos estudados mostrou que existiu diferença significativa entre os grupos (ANOVA duas vias de medidas repetidas, teste post-hoc de Tukey, p < 0,05). O grupo controle apresentou valores de sensibilidade ao contraste espacial de luminância superiores que aqueles apresentados pelo grupo de sujeitos tratados com isoniazida nas frequências espaciais de 10 e 15 cpg. O grupo controle também apresentou valores de sensibilidade ao contraste espacial de luminância superiores àqueles apresentados pelo grupo de sujeitos tratados com a combinação etambutol e isoniazida nas frequências espaciais de 4, 6, 10, 15 e 20 cpg. Não houve diferença de sensibilidade ao contraste espacial de luminância entre os dois grupos de sujeitos expostos a terapia medicamentosa em nenhuma frequência espacial. / The drugs isoniazid and ethambutol, usually administed for tubercolosis treatment, are well known to cause damage in the visual system of the patients that use them. As vision is an important sense for the quality of life and the luminance contrast is considered a good biomarker for visual evaluation, the present study aimed to compare the contrast sensitivity estimated from subjects that used anti-tuberculosis drug therapy and age-matched healthy subjects. The study was performed in Imperatriz city, Balsas city, Davinópolis city and Governador Edson Lobão city, in Maranhão state, Brazil from 2009 to 2012. The current study had a transversal, analytic, and case control profile. Three group of subjects participated from the present study: Control group (n=40), group of subjects treated with isoniazid (n = 19), and group of subjects that used isoniazid associated with ethambutol (n=18). It was used a CRT monitor, 21”, 6 x 5 degrees of visual angle to investigate the contrast sensitivity function. The comparison of the contrast sensitivities at different spatial frequencies among the three studied groups showed statistical differences (Two-way ANOVA, Tukey test, p < 0,05). Control group had higher contrast sensitivity at 10 and 15 cpd than the group that used only isoniazid as drug therapy for tuberculosis treatment and control group had higher contrast sensitivity at 4, 6, 10, 15 and 20 cpd than the group the received isoniazid and ethambutol together. There were no differences between the groups that received anti-tuberculosis therapy.

Submitted by Automa??o e Estat?stica (sst@bczm.ufrn.br) on 2018-03-21T12:35:07Z No. of bitstreams: 1 KellySivocySampaioTeixeira_TESE.pdf: 2385798 bytes, checksum: ad5dc195f2ccb1f7300d4f04dc565b8f (MD5) / Approved for entry into archive by Arlan Eloi Leite Silva (eloihistoriador@yahoo.com.br) on 2018-03-23T13:54:08Z (GMT) No. of bitstreams: 1 KellySivocySampaioTeixeira_TESE.pdf: 2385798 bytes, checksum: ad5dc195f2ccb1f7300d4f04dc565b8f (MD5) / Made available in DSpace on 2018-03-23T13:54:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 KellySivocySampaioTeixeira_TESE.pdf: 2385798 bytes, checksum: ad5dc195f2ccb1f7300d4f04dc565b8f (MD5) Previous issue date: 2017-03-29 / O Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient?fico e Tecnol?gico - CNPq / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior (CAPES) / A Organiza??o Mundial de Sa?de (OMS) sugere que o tratamento da tuberculose (TB) seja realizado atrav?s da terapia que consiste na associa??o de quatro f?rmacos: rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol. Com isso o tratamento ? melhor aceito tendo uma maior ades?o do paciente ? terapia prescrita. Levando-se em considera??o que a metodologia utilizada para o doseamento de um f?rmaco na presen?a de excipientes e outros f?rmacos ? a cromatografia l?quida de alta efici?ncia (CLAE) que ? sabidamente trabalhosa, de alto custo e destrutiva, foi proposta desse trabalho o desenvolvimento e valida??o de um modelo de calibra??o multivariada em associa??o com a t?cnica de espectroscopia no infravermelho pr?ximo (NIR) para determina??o simult?nea de rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol que fosse mais simples, r?pida, de baixo custo, n?o destrutiva e que n?o utilizasse solventes org?nicos, contribuindo assim com o meio ambiente. Sendo, portanto, ferramenta de otimiza??o para o controle de qualidade deste medicamento. Nesse trabalho foi utilizado o m?todo por NIR ? PLS (regress?o de m?nimos quadrados parciais) onde as misturas dos quatro f?rmacos foram realizadas com base no planejamento experimental do tipo composto central elaborado pelo programa Statistica 13 (StatSoft Inc.). Essas misturas foram lidas na faixa de 10.000 a 4.000 cm-1 utilizando um espectrofot?metro Infravermelho (IRPrestige-21 - Shimadzu) com resolu??o de 4 cm-1, 20 varreduras, temperatura e umidade controladas. As an?lises envolvendo CLAE foram realizadas em um cromat?grafo (Hitachi ? Elite Ultra), equipado com coluna C18 (15 cm x 4,6 mm ? ACE-5) e (25 cm x 4,6 mm ? Luna - Phenomenex) e detector UV (matriz de diodo), utilizando o m?todo de refer?ncia descrito na farmacopeia internacional 15? edi??o. Ao final, todos os dados foram tratados por ferramentas computacionais de an?lise multivariada, utilizando PLS atrav?s do programa pirouette 3.11 (Infometrix, Inc.). As sele??es de vari?veis foram realizadas pelo programa QSAR modeling. Foi realizada valida??o cruzada pelo m?todo leave-one-out e estimativa de figuras de m?rito como linearidade, precis?o e exatid?o foram demonstradas nos quatro modelos propostos. Na avalia??o das amostras comerciais pelos modelos de calibra??o multivariada em associa??o com a espectroscopia no infravermelho pr?ximo (NIR) desenvolvidos foram capazes de determinar simultaneamente os quatro f?rmacos, apresentando dados estatisticamente equivalentes aos obtidos por CLAE. / The World Health Organization (WHO) suggests that treatment of tuberculosis (TB) should be done through a combination of four drugs: rifampicin, isoniazid, pyrazinamide and ethambutol. With this the treatment is better accepted having a greater adhesion of the patient to the prescribed therapy. Taking into account that the methodology used for the determination of a drug in the presence of excipients and other drugs is high-performance liquid chromatography (HPLC), which is known to be laborious, expensive and destructive. Validation of a multivariate calibration model in association with the near infrared spectroscopy (NIR) technique for the simultaneous determination of rifampicin, isoniazid, pyrazinamide and ethambutol that was simpler, faster, low cost, non destructive and did not use organic solventes, thus contributing to the environment. Therefore, it is an optimization tool for the quality control of this medicine. In this work, the NIR - PLS (partial least squares regression) method was used where the mixtures of the four drugs were performed based on the experimental design of the central composite type elaborated by the program Statistica 13 (StatSoft Inc.). These mixtures were read in the 10,000 to 4,000 cm-1 range using an infrared (IRPrestige-21 - Shimadzu) spectrophotometer with 4 cm-1 resolution, 20 sweeps, controlled temperature and humidity. The analyzes involving HPLC were performed in a chromatograph (Hitachi - Elite Ultra) equipped with a C18 column (15 cm x 4.6 mm - ACE - 5) and (25 cm x 4.6 mm - Luna - Phenomenex) and UV detector (Diode array) using the reference method described in the International Pharmacopoeia 15th Edition. At the end, all data were treated by computational tools of multivariate analysis, using PLS through the program pirouette 3.11 (Infometrix, Inc.). The selections of variables were performed by the QSAR modeling program. Cross-validation was performed by the leave-one-out method and estimation of merit figures such as linearity, precision and accuracy were demonstrated in the four proposed models. In the evaluation of the commercial samples by the multivariate calibration models in association with the near infrared spectroscopy (NIR), they were able to simultaneously determine the four drugs, presenting data statistically equivalent to those obtained by HPLC.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2017-05-10T11:56:06Z No. of bitstreams: 1 adrianaferreirafaria.pdf: 20849316 bytes, checksum: 511836cab839ebb39105bd682c987241 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2017-05-17T15:04:21Z (GMT) No. of bitstreams: 1 adrianaferreirafaria.pdf: 20849316 bytes, checksum: 511836cab839ebb39105bd682c987241 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-17T15:04:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 adrianaferreirafaria.pdf: 20849316 bytes, checksum: 511836cab839ebb39105bd682c987241 (MD5) Previous issue date: 2010-08-13 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / O objetivo principal da tese em questão foi o desenvolvimento, otimização e validação de metodologias analíticas para análise de formulações farmacêuticas utilizadas no tratamento da tuberculose, as quais contêm como princípio ativo etambutol (ETB), isoniazida (ISO), rifampicina (RIF) e pirazinamida (PIR), isolados ou em associação. Inicialmente, duas metodologias analíticas para análise de ETB em comprimidos foram desenvolvidas: a primeira permitiu a análise simultânea de ETB e da impureza 2-amino-1-butanol por eletroforese capilar de zona (CZE) utilizando um eletrólito de corrida contendo 60,0 mmol L-1 de tampão ácido acético/acetato de sódio e 5,0 mmol L-1 de Cu2+, polaridade normal (+25 kV) e detecção UV em 262 nm. A segunda foi realizada por espectrofotometria com diluição dos padrões e amostras em 5,0 mmol L-1 de tampão ácido acético/acetato de sódio e 0,5 mmol L-1 de Cu2+ e detecção UV em 262 nm. A formação do complexo CuETB foi necessária em ambas as metodologias desenvolvidas, uma vez que ETB apresenta baixa absortividade molar. Algumas figuras de mérito, tais como, linearidade, repetitividade, exatidão, limite de detecção e limite de quantificação foram avaliadas para as duas metodologias. Os dois métodos foram comparados e não apresentaram diferenças significativas no intervalo de 95% usando o teste t não pareado com variância agrupada. Em um segundo momento, um novo método para análise simultânea de dose fixa combinada (DFC), contendo ETB, ISO, RIF e PIR por CZE com detecção UV foi desenvolvido, otimizado e validado. A condição experimental consistiu em um eletrólito contendo 50,0 mmol L-1 de tampão ácido acético/acetato de sódio e 12,5 mmol L-1 de Cu2+ e polaridade normal (+22 kV). Essa metodologia foi aplicada com sucesso na análise de 2-DFC (ISO e PIR) em comprimidos e 4-DFC (ETB, ISO, RIF e PIR) em sache. Finalmente, uma metodologia por CZE utilizando detecção UV para a análise simultânea de ISO, suas impurezas e produtos de degradação, como o ácido isonicotínico, isonicotinato de etila, 4-cianopiridina e isonicotinamida foi otimizada. A condição experimental consistiu em um eletrólito contendo 50,0 mmol L-1 de tampão ácido acético/acetato de sódio e 12,5 mmol L-1 de Cu2+, polaridade normal (+20 kV) e detecção UV em 270 nm. É importante ressaltar que planejamentos de experimentos, tais como, planejamento fatorial completo 32 e Box-Behnken 33 foram utilizados como ferramenta auxiliar no desenvolvimento e otimização das metodologias analíticas (CZE e espectofotométrica) e na avaliação da robustez para a análise de 4-DFC. / The main focus of this thesis was the development, optimization and validation of analytical methodologies for analysis of pharmaceutical preparations used for tuberculosis treatment, which contain as active ingredients, ethambutol (ETB), isoniazid (ISO), rifampicin (RIF) and pyrazinamide (PYR) isolated or in association. Two analytical methodologies for ETB analysis in tablets were developed initially: the first one took into account the capillary zone electrophoresis (CZE) approach for simultaneous analysis of ETB and its impurity 2-amino-1-butanol using an electrolyte consisting of 60.0 mmol L-1 of acetic acid/acetate buffer, 5.0 mmol L-1 of Cu2+, under normal polarity (+25 kV) and UV detection at 262 nm. The second one was performed by spectrophotometry using 5.0 mmol L-1 of acetic acid/acetate buffer and 0.5 mmol L-1 of Cu2+ for standards and sample dilutions under UV detection at 262 nm. The CuETB complex was necessary for the two methodologies, since ETB presents low molar absorptivity. Some merit figures such as linearity, repeatability, accuracy, limit of detection and limit of quantification were evaluated for both methodologies. These methodologies were compared and they did not present significant differences at the 95% confidence level using the parametric independent sample t test. In a second phase a novel method for the simultaneous analysis of fixed dose combination (FDC) containing ETB, ISO, RIF and PYR by CZE under UV detection was developed, optimized and validated. The experimental condition optimized consisted of an electrolyte containing 50.0 mmol L-1 of acetic acid/acetate buffer and 12.5 mmol L-1 of Cu2+ under normal polarity (+22 kV). This methodology was successfully applied to the analysis of 2-FDC (ISO and PYR) in tablet samples and 4-FDC (ETB, ISO, RIF and PYR) in a sachet sample. Finally, a CZE methodology using UV detection for simultaneous analysis of ISO, its impurities and degradation products such as isonicotinic acid, ethyl isonicotinate, 4-cyanopyridine and isonicotinamide was ptimized. The optimized experimental condition consisted of an electrolyte containing 50.0 mmol L-1 of acetic acid/acetate buffer and 12.5 mmol L-1 of Cu2+ under normal polarity (+20 kV) and UV detection at 270 nm. It is important to stress that design of experiment such as 32 full factorial design and 33 Box-Behnken design were used as auxiliary tools in the development and optimization of the analytical methodologies (CZE and spectrophotemetric) and robustness evaluation for 4-FDC analysis.

Submitted by Cássio da Cruz Nogueira (cassionogueirakk@gmail.com) on 2017-06-28T21:56:04Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_MonitoramentoReacoesAdversas.pdf: 742370 bytes, checksum: 6667fc62896e732678806682bf64cf14 (MD5) / Approved for entry into archive by Irvana Coutinho (irvana@ufpa.br) on 2017-06-29T12:17:09Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_MonitoramentoReacoesAdversas.pdf: 742370 bytes, checksum: 6667fc62896e732678806682bf64cf14 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-29T12:17:09Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_MonitoramentoReacoesAdversas.pdf: 742370 bytes, checksum: 6667fc62896e732678806682bf64cf14 (MD5) Previous issue date: 2016-05-22 / A Tuberculose é uma doença infectocontagiosa que, apesar dos recursos terapêuticos e profiláticos eficazes, é um dos mais graves problemas de saúde pública mundial. Em 2014, foram registrados 67.966 casos novos da doença no Brasil, com maior taxa de incidência nos estados do Amazonas, Rio de Janeiro, Acre, Pernambuco, Mato Grosso e Pará. Três fatores contribuem para continuidade da tuberculose no Brasil: a pandemia de HIV, o desenvolvimento de cepas multirresistentes e a falha da vacina BCG. A falta de adesão ao tratamento é um dos principais motivos que levam a disseminação da resistência. Com o intuito de reduzir este problema e minimizar as reações adversas, a OMS, em 2006, recomendou um novo esquema terapêutico: 2RHZE (Fase intensiva) e 4RH (Fase de manutenção), o qual foi adotado pelo Brasil em 2010. Porém, a ocorrência de reações adversas que requeiram a interrupção do tratamento não foi estimada com o novo esquema terapêutico, o que justifica a realização deste estudo que objetivou analisar a ocorrência de reações adversas em sujeitos com tuberculose em uso do novo esquema terapêutico de tratamento (Izoniazida, Rifampicina, Etambutol, Pirazinamida). Um estudo longitudinal prospectivo envolvendo 57 sujeitos com diagnóstico clínico, laboratorial e radiológico de tuberculose. As provas de função renal (ureia e creatinina) e hepática (AST, ALT, fosfatase alcalina, bilirrubinas e gama GT) foram realizadas a cada mês do tratamento. No estudo, a doença acometeu mais indivíduos do sexo masculino, com baixa escolaridade, que faziam uso de tabaco e álcool e independente da faixa etária. Houve elevação dos valores de uréia nos dois últimos meses de tratamento, porém a creatinina mostrou-se normal durante o tratamento. Em relação à avaliação da função hepática, foram observadas flutuações nos parâmetros bioquímicos analisados, contudo se mantiveram no intervalo de normalidade. Destaca-se que um sujeito desenvolveu quadro de doença colestática, a qual regrediu com a interrupção do tratamento. O diagnóstico precoce, somado ao tratamento imediato, possibilita ao paciente um resultado eficaz no combate à tuberculose, uma vez que mantém os parâmetros bioquímicos sem grandes alterações, permitindo uma melhor adesão e melhora do quadro clínico do paciente. / Tuberculosis is an infectious disease that despite the effective prophylactic and therapeutic resources is one of the most serious problems of global public health. In 2014, there were 67,966 new cases of the disease in Brazil, with the highest incidence rate in the states of Amazonas, Rio de Janeiro, Acre, Pernambuco, Mato Grosso and Pará. Three factors contribute to continuity of tuberculosis in Brazil: the HIV pandemic the development of multiresistant strains and failure of BCG. The lack of adherence to treatment is one of the main reasons the spread of resistance. In order to reduce this problem and minimize adverse reactions, WHO in 2006 recommended a new regimen: 2RHZE (intensive phase) and 4R (maintenance phase), which was adopted by Brazil in 2010. However, adverse reactions requiring discontinuation of treatment has not been estimated with the new regimen, which justifies this study aimed to analyze the occurrence of adverse events in subjects with tuberculosis in the use of new treatment regimen (Isoniazid, Rifampin, Ethambutol, Pyrazinamide). A prospective longitudinal study of 57 subjects with clinical diagnosis, laboratory and radiological tuberculosis. The renal function tests (urea and creatinine) and liver (AST, ALT, alkaline phosphatase, bilirubin and gamma GT) were performed every month of treatment. In the study, Disease affected more males with low education, who used tobacco and alcohol and regardless of age. There were increasing urea values in the last two months of treatment, but creatinine was normal during treatment. Regarding the assessment of liver function, fluctuations were observed in biochemical parameters analyzed, but remained in the normal range. It is noteworthy that a subject has developed framework of cholestatic liver disease, which resolved upon discontinuation of treatment. Early diagnosis, coupled with immediate treatment enables the patient an effective outcome in the fight against tuberculosis, as it keeps the biochemical parameters without major changes, allowing for a better adherence and clinical improvement of the patient.