Zugl.: Köln, Univ., Diss., 2009

Zugl.: Köln, Univ., Diss., 2009

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Zwei Theorien über die Verarbeitung von Metaphern postulieren die Beteiligung unterschiedlicher kognitiven. Die erste, die „Implicit Comparison View“, behauptet, dass Metaphern durch einen Prozess des analogen Denkens verstanden werden (z. B. Gentner et al., 2001; Gentner & Bowdle, 2008). Eine zweite Ansicht, die „Category Inclusion View“, sieht das Verstehen einer Metapher als einen Prozess, bei dem die lexikalische Bedeutung des metaphorischen Vehikels spontan moduliert wird, um eine ad-hoc, zielorientierte Kategorie zu schaffen (z. B. Glücksberg, 2008; Sperber & Wilson, 2008). Obwohl es eine große Anzahl an Experiment gibt, die die Vorhersagen dieser beiden Theorien testen (z. B. Bowdle & Gentner, 2005; Gernsbacher et al., 2001; Jones & Estes, 2005; Jones & Estes, 2006; McGlone & Manfredi, 2001; Wolff & Gentner, 2011) ist es bis jetzt nicht möglich gewesen, das Problem der Metaphernverarbeitung zu lösen zugunsten einer der beiden Theorien. Diese Dissertation versucht genau das zu tun, indem die Verarbeitung von zwei Arten deutscher nicht-nominaler Metaphern untersucht werden: verbale Metaphern und Verb-Objekt-Metaphern. Dies wurde gemacht durch eine Untersuchung der Rolle des Kontexts während der Verarbeitung von nicht-nominalen Metaphern. Dabei wurde auf die Literatur zur situierten und inkrementellen Sprachverarbeitung zurückgegriffen (siehe Huettig et al., 2011; Huettig et al., 2012; Kamide, 2008; Knoeferle & Guerra, 2016). Insgesamt die Ergebnisse von 14 verschiedenen Experimeten als besser zu vereinbaren mit der „Category Inclusion View“ als mit der „Implicit Comparison View“. / Two main sets of theories of metaphor comprehension posit the involvement of different cognitive mechanisms. The first one, the Implicit Comparison View, claims that metaphors are understood through a process of analogical reasoning in which the elements of a metaphoric expression (in the example above my cat, which is known as the ‘topic’ and princess, which is known as the ‘vehicle’) are scanned for relational similarities (e.g. Gentner et al., 2001; Gentner & Bowdle, 2008). A second view, the Category Inclusion View, sees metaphor comprehension as a process in which the lexical meaning of the metaphoric vehicle is spontaneously changed to represent a newly created, goal-oriented category (e.g. Glucksberg, 2008; Sperber & Wilson, 2008). Despite there being a large body of experimental data testing the predictions made by these theories (e.g. Bowdle & Gentner, 2005; Gernsbacher et al., 2001; Jones & Estes, 2005; Jones & Estes, 2006; McGlone & Manfredi, 2001; Wolff & Gentner, 2011), it has not been possible to settle this debate and tip the scale in favor of one or the other view. This dissertation attempts to do just that by examining the processing of two types of German non-nominal metaphors: Verbal metaphors and verb-object metaphors. This was done by investigating the role of context during metaphor comprehension in order to further specify the available theories, and, more generally, by drawing on the literature on situated and incremental language processing (see Huettig et al., 2011; Huettig et al., 2012; Kamide, 2008; Knoeferle & Guerra, 2016, for reviews). Overall the results of 14 experiments are interpreted as being more consistent with the Category Inclusion View than with the Indirect Comparison View.

Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) is the rodent model of multiple sclerosis (MS), a chronic autoimmune neuroinflammatory disease that has a devastating impact on various neurological functions of the patients. The hallmarks of both, MS and EAE, are neuroinflammation, demyelination and neuroaxonal degeneration. Various types of lymphoid and myeloid cells were shown to infiltrate the central nervous system and to participate in disease pathology. However, the role of eosinophil granulocytes has been less explored thus far. An early study showed that eosinophils infiltrate into the spinal cord of EAE mice and suggested their role in the disease progression. Recently, it was reported that eosinophils can play a protective role against EAE when mice are treated with an extract from helminths. Furthermore, it was shown that EAE development is not altered in mice deficient for interleukin-5, an important eosinophil pro-survival factor. Taken together, the role of eosinophils in EAE is currently unclear and needs to be investigated in detail. In the present study, we use the active model of EAE, whereby we immunized the C57BL/6 mouse strain with MOG35-55 peptide emulsified in the complete Freund’s adjuvant, in order to study a possible contribution of eosinophils to the disease pathology. Using the flow cytometry and RT-qPCR analysis of the spinal cord, we show that eosinophils infiltrate into the tissue in the course of EAE. The infiltration is likely driven by eosinophil chemoattractants, such as eotaxin-1, as the concentration of the latter was increased in the spinal cord during EAE, as shown on mRNA and protein level. Moreover, detailed flow cytometry analysis of spinal cord eosinophils revealed that they show signs of activation, namely an increase in CD11b and decrease in CCR-3 surface expression. Furthermore, we observed signs of degranulation of spinal cord eosinophils in EAE which was measured as a decrease of the side scatter parameter and an upregulation of CD63 surface expression. These data suggest a potential role of eosinophils in the pathology of EAE. In order to elucidate whether eosinophils are important for the disease development, eosinophil-deficient mice were subjected to EAE and the clinical development of the disease was observed. For this purpose, we used two independent models of eosinophil deficiency - ΔdblGATA1 and interleukin-5-depleted mice. ΔdblGATA1 mice are a genetically manipulated mouse strain bearing a deletion in GATA1 promoter that causes a specific depletion of eosinophils. Interestingly, clinical development of EAE was not affected in these mice when compared to their wild-type controls. As a next step, we depleted eosinophils by injecting wild-type mice with an antibody against the eosinophil pro-survival factor interleukin-5 in order to reduce eosinophil numbers in the effector phase of EAE. In accordance with the result from the experiment with ΔdblGATA1 mice, EAE progression was not altered in the eosinophil-depleted mice when compared to mice that were injected with an isotype control antibody. Further, we analyzed the neuroinflammation and demyelination in the spinal cord of 4ΔdblGATA1 mice subjected to EAE. Specifically, the infiltration of inflammatory cell populations, including CD4 and CD8 T cells, neutrophils and macrophages, was assessed by flow cytometry. In agreement with the unchanged clinical EAE development, inflammatory cell infiltration was not affected in ΔdblGATA1 mice. Furthermore, we analyzed expression of pro-inflammatory cytokines in the spinal cord of ΔdblGATA1 mice subjected to EAE in order to better characterize the inflammatory status. No significant changes were detected further confirming that eosinophils do not contribute to neuroinflammation in EAE. Finally, we assessed the demyelination in the spinal cord of ΔdblGATA1 EAE mice using luxol fast blue staining to detect myelin. In accordance with the unaffected clinical development and inflammatory status, we did not observe any difference in the spinal cord demyelination in ΔdblGATA1 mice when compared to their wild-type littermates. Taken together, although eosinophils infiltrate into the spinal cord of EAE mice and are activated and degranulate therein, they are dispensable for EAE development.

Gegenstand des Vortrages ist Entwicklung und Validierung eines elastischen Mehrkörpermodells der Prototypenanlage W2E-120/3.0fc der Frima W2E Wind to Energy GmbH. Folgende Schwerpunkte werden gesetzt: - Anforderungen an die Modellierung - Topologie des Mehrkörpermodells - Einbindung elastischer Körper - Einbindung aerodynamischer Lasten - Einbindung des Anlagenreglers - Experimentelle Validierung anhand von Produktionslastfällen Die vorgestellte Arbeit ist Teil des aktuellen Forschungsprojektes "DynAWind– Leichtbauoptimierte Konstruktionen von Windenergieanlagen" am Lehrstuhl für Technische Mechanik/Dynamik in Zusammenarbeit mit der W2E Wind to Energy GmbH.

Die Zielstellung des Forschungsvorhabens ist die Entwicklung und Erprobung von speziellen Indikatoren, welche im Zuge einer Probebelastung für die sichere Beurteilung der Tragfähigkeit von Massivbaukonstruktionen mit geringem Ankündigungsverhalten geeignet sind. Der Begriff "Ankündigung“ bezieht sich dabei auf die beim Belastungsversuch wichtige Bestimmung der Versuchsgrenzlast, deren Überschreiten zu inakzeptablen Schädigungen führt und daher mit ausreichender Sicherheit ausgeschlossen werden muss. Durch den Einsatz und vor allem die Kombination moderner Messverfahren kann eine wesentliche Verbesserung der Informationsqualität während des Belastungsversuches erreicht werden. Eine Echtzeitauswertung der Messergebnisse erlaubt die Definition objektiver Kriterien der Versuchsgrenzlast. Dadurch soll zukünftig gewährleistet werden, dass bereits minimales nichtlineares Strukturverhalten unmittelbar während des Versuches festgestellt und damit die Versuchsgrenzlast nahezu schädigungsfrei ermittelt werden kann. Den Kernpunkt der Sensorik und Datenverarbeitung bilden flexibel einsetzbare photogrammetrische Verfahren zur automatisierten hochgenauen flächenhaften Erfassung von Schädigungen bei Probebelastungen aus Bilddaten von Digitalkameras mit permanenter Rechnerverbindung. Durch die Anwendung von speziellen Verfahren der Bildanalyse kann die Auswertung der Bilddaten weitestgehend automatisiert werden und in Echtzeit während des laufenden Versuchs erfolgen. Durch Subpixeloperatoren und geeignete Kalibrierverfahren können Genauigkeiten im Bereich weniger Mikrometer erzielt werden. Dieser Abschlussbericht gibt einen Überblick über die bisher durchgeführten theoretischen und experimentellen Untersuchungen zur Anpassung und aufgabenspezifischen Entwicklung der gewählten Messverfahren (Photogrammetrie und Schallemissionsanalyse). Diese wurden in Tastversuchen und Schubversuchen an Stahlbetonbauteilen ohne Bügelbewehrung erprobt und erlauben durch die Kombination der Messinformationen Schlussfolgerungen auf eine messbare Vorankündigung auch bei nicht-duktilen Massivbaukonstruktionen.

Classical fear conditioning – including acquisition and extinction – is a model for fear learning and memory in health and disease. Moreover, trauma-related disorders can be viewed as comprising fear acquisition under severe stress. Yet, in humans, we know comparatively little about how acute stress affects fear conditioning. Therefore, the first aim of this thesis was to investigate the effect of stress on fear acquisition or extinction. Stress induces multiple hormonal and neurotransmitter changes dynamically developing over time, including a fast first-wave and a slower second-wave stress response. Models derived from avoidance learning and declarative memory studies suggest that stress effects on memory depend on the temporal proximity between learning and stressor: encoding close to the stressor will be enhanced, but encoding and recall later in time (during the second-wave) will be suppressed (e.g., Schwabe, Joëls, Roozendaal, Wolf, & Oitzl, 2012). So far, these predictions were not related to fear conditioning. Therefore, we investigated if the model-based predictions are also valid in human fear conditioning. We used two stressors to investigate first-wave and second-wave stress effects: the cold pressor test (CPT) inducing a strong first-wave but little second-wave activation and a psychosocial stressor, reliably inducing both, first- and second-wave stress responses. Conditioning was measured via skin conductance responses (SCRs). Investigating the first-wave (Experiment 2), we placed fear acquisition and immediate extinction directly after the CPT (n = 20) or after the control treatment (n = 20). We found no group difference in acquisition performance, but significantly increased extinction resistance in the stressed CPT group. In Experiment 3, CPT (n = 20) or control (n = 20) was placed after acquisition but directly prior to extinction training. Here, we found improved extinction and 24h-delayed extinction recall after CPT. Investigating the second-wave (Experiment 1), we placed fear acquisition and immediate extinction 45 min after the psychosocial stressor (i.e., at the peak of salivary cortisol, n = 12) or after control (n = 12). Here, we found no significant stress effects. Sex and female sex hormones also influence fear conditioning: Women are at a higher risk to develop anxiety and stressor-related disorders than men. Interestingly, patients with these disorders show impaired fear extinction and extinction recall, and low levels of the sex hormone 17β-estradiol (E2) are linked to impaired extinction in both, healthy and patient female samples. So far, there is little data on how acute stress and circulating E2-levels might interact in fear acquisition and especially in fear extinction. Therefore, the second aim of this thesis was to explore this possible interaction in healthy women in different cycle phases compared to men. Thus, in Experiment 4, we included hormone status as a quasi-experimental variable and compared free cycling women in the midcycle phase (high E2, low progesterone, n = 24), women in the early follicular phase of the menstrual cycle (low E2, low progesterone, n = 24), and men (n = 24). We placed fear acquisition and extinction 45 min after the psychosocial stressor (n = 36) or control (n = 36), and tested extinction recall after 24 h. In line with Experiment 1, the second-wave stressor did not affect fear acquisition and immediate extinction. However, we found a stress by hormone status interaction within women at the 24h-delayed extinction recall test: in the stressed group, early follicular women showed impaired extinction recall and a higher return of fear compared to midcycle women, whereas there was no difference between early follicular and midcycle women after control treatment. Collectively our results support a different role for the first- and second-wave stress response in human fear conditioning. Fear acquisition near the first-wave stress response results in enhanced fear memory, which is resistant to extinction. Extinction training near the first-wave enhances extinction learning. In contrast, fear conditioning at the peak of the peripheral second-wave cortisol response had no effect on acquisition or extinction performance. However, second-wave stress interacted with the hormone status of women, where only women in a low E2 state were vulnerable to negative stress effects in extinction recall. The last result will encourage further investigation of the interplay between E2 and stress in fear extinction. Enhancement of extinction by the CPT could – if replicated – be translated into strategies for optimizing exposure therapy.

Psychische Ursachen und Effekte körperlicher Reinigung waren lange Zeit nur ein Randthema psychologischer Forschung. Inspiriert durch die in vielen Religionen und Medien häufig thematisierte metaphorische Verbindung zwischen körperlicher und moralischer Reinheit konnte in den letzten Jahren substantielle empirisch Evidenz für einen tatsächlichen psychologischen Mechanismus gefunden werden. Dabei zeigte sich auch, dass körperliche Reinigung über die Domäne moralischer Selbstbilder und Urteile hinaus bedeutsame Effekte auf psychische Funktionen haben kann. Die vorliegende Arbeit stellt die Entwicklung und den aktuellen Stand dieser Forschungslinie dar. Insbesondere beinhaltet sie fünf empirische Studien, die verschiedene Facetten körperlicher Reinheit mit Blick auf psychische Funktionen untersuchen. In Studie 1 wird erstmalig demonstriert, dass Händewaschen nach einem Misserfolgserlebnis in einer kognitiven Problemlöseaufgabe den Optimismus, zukünftig eine bessere Leistung zeigen zu können, signifikant steigerte, dabei jedoch die tatsächliche spätere Leistung reduzierte. In Studie 2 wird vor dem Hintergrund unterschiedlicher theoretischer Annahmen über die Wirkung von körperlicher Reinigung gezeigt, dass Händewaschen die Tendenz verstärkter stereotyper moralischer Urteile abschwächt und gleichzeitig die Herunterregulierung physiologischer Erregung begünstigt. Dabei wird erstmalig eine Blickbewegungs- und Pupillometrie-Messung im Forschungsfeld durchgeführt, um objektive Indikatoren für Informationsaufnahmeprozesse und physiologische Erregung zu nutzen. In Studie 3 wird demonstriert, wie ausgehend von der Annahme einer modulierten Gewichtung kognitiver Information durch Händewaschen dieses die Gedächtnisleistung für moralische und unmoralische Inhalte zugunsten letzterer verändert. Studie 4 untersucht, wie die aktive Reinigung der Hände sowie die bloße Aktivierung von Reinheitskognitionen die eingeschätzte Wahrscheinlichkeit für zukünftige moralische und unmoralische Handlungen beeinflusst. Schließlich untersucht Studie 5 die potentielle Interaktion zweier haptischer Informationseinflüsse, indem Händereinigen und Gewichtsempfindungen kombiniert werden. Die Ergebnisse der Studien liefern eine Vielzahl neuer Befunde, die einem besseren Verständnis psychologischer Effekte körperlicher Reinheit dienen und insbesondere mit Blick auf das konzeptionelle Rahmenmodell der Embodied Cognition wichtige Erkenntnisse liefern.

Aus klinischen Studien ist bereits bekannt, dass die aus der Christrose (Helleborus purpurascens) isolierte makrozyklische Substanz MCS-18 in der Lage ist, eine pathologisch aktivierte Immunreaktion wie die rheumatoide Arthritis zu unterdrücken. In der vorliegenden Arbeit stand die Untersuchung der immunmodulatorischen Wirkung von MCS-18 auf dendritische Zellen (DZ) im Vordergrund. Um eine potente Immunantwort zu induzieren, müssen DZ reifen. Hier konnte in vitro gezeigt werden, dass MCS-18 in der Lage ist, die Expression der typischen Reifungsmarker wie CD80, CD86 und vor allem CD83 zu unterdrücken. Darüber hinaus konnte in vitro eine konzentrationsabhängige Reduktion der DZ- T-Zell - Clusterbildung und eine Blockade der DZ-vermittelten T-Zell Stimulation nachgewiesen werden. Im weiteren Verlauf der Arbeit konnte zusätzlich eine dosisabhängige Reduktion der DZ-unabhängigen, anti-CD3/anti-CD28-vermittelten T-Zell Stimulation gezeigt werden. Ferner konnte eine konzentrationsabhängig reduzierte CCR7 -Expression auf der Oberfläche behandelter DZ und daraus resultierend eine eingeschränkte Migrationsfähigkeit der DZ entlang eines CCL19-Gradienten nachgewiesen werden. In vivo besitzt MCS-18 das Potential, die der EAE (ein Mausmodell der humanen Multiplen Sklerose) assoziierten Paralysesymptome sowohl bei prophylaktischer als auch bei einer realen Verhältnisse am nächsten kommenden therapeutischen Gabe zu reduzieren. Selbst bei der Induktion einer zweiten EAE konnte ein lang anhaltender immunsupprimierender Effekt von MCS-18 festgestellt werden. Am bedeutendsten für eine potentielle spätere therapeutische Anwendung am Menschen ist jedoch die Tatsache, dass MCS-18 auch oral verabreicht wirksam bleibt. Histologisch konnte bei mit MCS-18 behandelten Mäusen eine stark reduzierte Infiltration des Gehirns und Rückenmarks mit CD45+ Leukozyten nachgewiesen werden. Zusammengefasst zeigen sowohl die in vitro als auch die in vivo gewonnenen Daten das große therapeutische Potential von MCS-18 für die Therapie von autoimmunen oder anderen immunbedingten Erkrankungen auf.