Submitted by GUILHERME NUNES LUCENA null (guilherme_nunes7@hotmail.com) on 2016-08-17T13:42:12Z No. of bitstreams: 1 Dissertacao Final-CD.pdf: 3721142 bytes, checksum: e52f98f99b251e2672bb3539739035b1 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Paula Grisoto (grisotoana@reitoria.unesp.br) on 2016-08-18T14:13:36Z (GMT) No. of bitstreams: 1 lucena_gn_me_araiq.pdf: 3721142 bytes, checksum: e52f98f99b251e2672bb3539739035b1 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-08-18T14:13:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 lucena_gn_me_araiq.pdf: 3721142 bytes, checksum: e52f98f99b251e2672bb3539739035b1 (MD5) Previous issue date: 2016-07-29 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Metal-Organic Frameworks (MOFs) são polímeros ou redes de coordenação que possuem estrutura aberta contendo poros potencialmente disponíveis. Por serem cristalinos, porosos, leves e possuírem valores elevados de área específica e considerável estabilidade térmica, essa nova classe de compostos vem sendo estudada em diversas áreas como armazenamento e separação de gases, catálise heterogênea, drug delivery, sensores químicos, entre outras. A possibilidade de construção desses materiais porosos usando bioelementos e ligantes orgânicos biocompatíveis ou com atividade biológica deu origem aos BioMOFs (Biocompatible Metal-Organic Frameworks). Esses compostos, além das características já descritas anteriormente, possuem baixa ou nenhuma citotoxicidade frente a células humanas, sendo adequados então para serem investigadas em drug delivery. Desta forma, objetiva-se neste trabalho realizar a síntese, caracterização e avaliação do potencial em drug delivery de BioMOFs baseados no ligante adenina e íons zinco (II). Na primeira etapa do trabalho foi investigado o efeito de alterações nas condições de síntese de um sistema já estudado na literatura (BioMOF-1 e BioMOF-100), incluindo pH e razão CTAB:Zn. Medidas de difração de raios-X do pó e ressonância magnética nuclear no estado sólido mostraram que, de uma maneira geral, as mudanças nesses parâmetros levaram à formação de um mesmo produto, o BioMOF-1. No entanto, medidas de fisissorção de N2 e fotoluminescência evidenciaram um material com porosidade e luminescência, respectivamente, distintas das observadas em seus análogos. Incrementos no pH da síntese diminuíram nucleação dos cristais do BioMOF-Zn levando a obtenção de cristais de até 31,11 µm em pH 6,75. A presença do surfactante CTAB também influenciou a nucleação dos cristais de BioMOF-Zn, sendo possível obter partículas de até 46,73 µm com o uso da razão CTAB:Zn igual a 1. Experimentos de fisissorção de N2 revelaram a natureza micro e mesoporosa do BioMOF-Zn, com diâmetros de porode 5,70 nm e área específica de 350,71 m2 g-1. Esse composto também apresenta forte emissão no visível em 465 nm quando excitado com radiação UV (λex = 365 nm). Ensaios de drug delivery mostraram que o BioMOF-Zn tem alta capacidade de adsorção de diclofenaco de sódio (1,78 g do fármaco por grama de material em 7 dias de encapsulamento). Aliado a isto, o perfil de liberação do diclofenaco em tampão PBS pH 7,4 (56% após 48 horas) revela que este material pode ser considerado um promissor candidato a carregador de fármacos aniônicos em sistemas de drug delivery. / Metal-Organic Frameworks (MOFs) are coordination polymers that have an open structure, containing potentially void porous. Being crystalline, porous, light and have high values of specific area and a considerable thermal stability, this new class of compounds has been studied in various fields such as storage and separation gas, heterogeneous catalysis, drug delivery, chemical sensors, among others. The possibility of construction of porous materials using bioelements and biocompatible organic ligands with biological activity provided the called BioMOFs (Biocompatible Metal-Organic Frameworks). Moreover, these class of materials has a low or none citotoxicity against human cells, being suitable to be investigated in drug delivery systems. Thus aim of this study is synthesis, characterization and evaluation potential of drug delivery of BioMOFs based on adenine linker and zinc (II). In the first stage of the work was investigated the effect of changes in conditions of synthesis of a system have reported, the BioMOF-1 and BioMOF-100, including pH and CTAB:Zn ratio. Powder x-ray diffraction and nuclear magnetic resonance measurements showed that in general, changes in these parameters led to the formation of a single product, the BioMOF-1.However, nitrogen adsorption and photoluminescence measurements showed a material with porosity and luminescence, respectively, different of the analogues it. Increase in pH of the synthesis decreased nucleation of BioMOF-Zn crystals, leading to obtaining crystals of up 31,11 µm at pH 6,75. The presence of CTAB surfactant also influenced BioMOF-Zn crystals nucleation, it is possible to obtain particles of up to 46,73 µm using the CTAB:Zn ratio equal to 1. Nitrogen adsorption studies showed a micro and mesoporous nature of BioMOF-Zn, with average pore size of 5.70 nm and BET surface area of 350 m2 g -1. These material also shows stronger emission in visible at 465 nm upon excited with UV ligth (λex = 365 nm). Drug delivery experiments showed that BioMOF-Zn has a high capacity for adsorption of diclofenac (1,78 drug per gram of material). Allied to this, the release profile of diclofenac in PBS buffer pH 7,4 (56% after 48 hours)reveals that this material it is a promising candidate for anionic molecules carrier in drug delivery systems. / CNPq: 830856/1999-4

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:29:30Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2014-01-13Bitstream added on 2014-06-13T19:59:09Z : No. of bitstreams: 1 lima_vb_me_bauru.pdf: 784199 bytes, checksum: 9118a7fb6fa64317e37b932160bcf393 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / As evidências de fármacos no meio ambiente têm se tornado um objeto de interesse por pesquisadores nos últimos anos. A maioria desses compostos tem sido encontrado em efluentes de estações de esgoto (ETE) municipais, águas superficiais e, em menor quantidade, em águas subterrâneas e água potável em todo o mundo. A presença de fármacos em corpos hídricos refletem alguns efeitos adversos incluindo toxidade aquática, desenvolvimento de resistência em bactérias patogênicas, genotoxicidade e desregulação endócrina. São diversas as fontes que podem ser causadoras para explicar o aparecimento de fármacos no ambiente aquático. Hoje, é conhecido que a principal fonte de poluição são os efluentes de ETEs. O fármaco utilizado neste estudo é o ácido Mefenâmico, um antiinflamatório não esteróide (AINEs) presente na formulação de diversos medicamentos comerciais, entre eles o Ponstan. A ineficiência dos processos de tratamento de água atuais na remoção deste composto motivou este trabalho considerando que a adsorção em carvão ativado em pó e oxidação via cloro como tecnologias complementares que podem ser implementadas nas ETEs. O estudo experimental consistiu na caracterização física do CAP e sua aplicação juntamente com a cloração, para avaliar a capacidade de removerem o ácido Mefenâmico / Evidences of pharmaceutical residuals in the environment has been come a topic of interest for researches in the last years. Most of these compounds have been found in the effluentes in municipal Sewage Water Treatment (SWT), surface water and in a lesse quantily in underground water and drinking water all over the world. The existents pharmaceutical residuals in water reflex some adverse affects including water toxicity, resistants the development in pathogenic bacteria, genotoxicities and endocrine dysfunctional. There are a number of sources that could be cause of explaining the appearing of pharmaceutical residuals in natural water. Today, it is known that the mean pollution source are the SWT effluents. The drug used in this study is the Mefenamic acid, present in the formulation of many commercial drugs, including Ponstan nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). The inefficiency treatment processes of water present in the removal of this compound motivated this work whereas the adsorption on powdered activated carbon and chlorine oxidation pathway a complementary technologies that can be implemented is STPs. The experimental study was the physical characterization of the CAP and its application together with chlorination, to assess the ability of removing Mefenamic acid

Made available in DSpace on 2015-06-26T02:29:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000471145-Texto+Completo-0.pdf: 569 bytes, checksum: eb2876b2ade6978e29977d58295e97ea (MD5) Previous issue date: 2015 / Glioblastoma multiform (GBM) is a highly aggressive tumor of the central nervous system and has a few available therapies. In GBM, proinflammatory signaling pathways, such as STAT3 and NF-κB are aberrantly activated and associated with cell proliferation, survival, invasion and resistance to chemotherapy. Therefore, inhibition of these pro-inflammatory pathways has been suggested as a strategy to combat malignant cells. Resolvins of D-series promote resolution of inflammation by decreasing the activation of NF-κB. The Resolvin D2 (RvD2) is derived from a double sequence of docosahexaenoic acid lipoxygenation, which is derived from the essential fatty acid Omega-3. Our hypothesis is that the resolvins, by direct or indirect inhibition of pro-inflammatory pathways, could compromise the survival and growth of glioma. Our goal is to assess the role of RvD2 and its precursor 17 (R) HDHA (HR17) on tumor cell proliferation and survival in murine glioma model. For this, murine glioma cell line (GL261) was treated in vitro with RvD2 and HR17, and cell death and proliferation were evaluated. Furthermore, the effect of RvD2 and HR17 was evaluated in vivo after GL261 brain implantation; histopathological characteristics and immunohistochemistry for activated caspase-3 were evaluated to. It was found that RvD2 GL261 induces apoptosis in vitro. Furthermore, in vivo treatment of RvD2 and HR17 increased the number of tumor cells positive for activated caspase-3, although not alter tumor area. Interestingly, the HR17 treatment reduces tumor mitotic index in vivo. These results suggest that RvD2 and HR17 have a potential role in the induction of apoptosis in murine glioma cells. / Glioblastoma multiforme (GBM) é um tumor altamente agressivo do Sistema Nervoso Central e possui poucas terapias disponíveis. Em GBM, vias de sinalização pró-inflamatórias, como da STAT3 e NF-κB, são aberrantemente ativadas e associadas com a proliferação celular, sobrevivência, invasão e resistência à quimioterapia. Por conseguinte, a inibição dessas vias próinflamatórias tem sido sugerida como uma estratégia para combater as células malignas. As resolvinas da série D promovem resolução da inflamação diminuindo a ativação de NF-κB. A Resolvina D2 (RvD2) deriva de uma sequencia de dupla lipoxigenação do ácido docosahexaenóico, o qual é derivado do ácido graxo essencial Omega-3. Nossa hipótese é que as resolvinas, por inibição direta ou indireta de vias pró-inflamatórias, poderiam comprometer a sobrevivência e o crescimento do glioma. Nosso objetivo consiste em avaliar o papel da RvD2 e de seu precursor 17(R)HDHA (HR17) sobre a proliferação de células tumorais e sobrevivência em um modelo de glioma murino. Para isso, a linhagem de células de glioma murino (GL261) foi tratada in vitro com RvD2 e HR17, e amorte celular e proliferação foram avaliadas. Além disso, o efeito de RvD2 e HR17 foi avaliado in vivo após o implante de GL261 no cérebro, avaliando-se características histopatológicas e a imunohistoquímica para caspase-3 ativada. Verificou-se que RvD2 induz apoptose de GL261 in vitro. Além disso, o tratamento de RvD2 e HR17 in vivo aumentou o número de células tumorais positivas para caspase-3 ativada, embora não alterassem a área do tumor. Curiosamente, o tratamento HR17 reduz o índice mitótico tumoral in vivo. Estes resultados sugerem que RvD2 e HR17 têm um potencial papel na indução de apoptose em células de glioma murino.

Made available in DSpace on 2015-06-10T02:05:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000470158-Texto+Completo-0.pdf: 900834 bytes, checksum: c9822e05947627069fb5b4fc9d1f6005 (MD5) Previous issue date: 2015 / The international market for essential oils has an annual turnover of 1. 8 billion dollars, yet the Brazilian participation in this market is only 0. 1%. The vast biodiversity found in Brazil, although still little explored in relation to the chemical composition of its flora, places the country in a very promising position in terms of increasing its future participation in the essential oils market. Basil (Ocimum basilicum L. ) is a widely cultivated aromatic plant due to its medicinal properties. The importance of this species lies in the plant architecture, coloration and morphology of its leaves and flowers, in addition to the chemical composition of its essentials oils, giving specific aromas and having various uses in the culinary, perfume and pharmaceuticals industries. In this study, two experiments were performed with the aim of studying germination in simulated hypergravity and open-air cultivation, to evaluate the growth of the basil, its yield and essential oil composition. The extraction of the essential oils was carried out by steam distillation in a Clevenger apparatus. Quantitative and qualitative evaluation of the compounds was performed by gas chromatography coupled to a mass spectrometer detector (GC/MS). The mean values for germination under the effect of hypergravity simulation in protocols 1, 2 and 3 ranged from 81% to 87%. After this stage, the seeds exposed to simulated hypergravity were cultivated in the open-air and the fresh basil leaves were collected after 90 days to obtain the essential oils. The overall yield of oil was 0. 2mL to 0. 3mL and the essential oil was 0. 3% to 0. 4%. The largest and most predominant compound in this research was eugenol, ranging from 46% to 62%, with the second largest being linalool, which ranged from 22% to 28%. Further research in this area is essential to understand the real impact of simulated hypergravity on basil, and its effect on auxins and gene expression. / O mercado internacional de óleos essenciais movimenta anualmente 1,8 bilhões de dólares e a participação brasileira nesse mercado é de apenas 0,1%. A grande biodiversidade brasileira, ainda pouco explorada em relação à composição química de sua flora, coloca o Brasil numa situação muito promissora para aumentar sua participação futura no mercado de óleos essenciais. O manjericão (Ocimum basilicum L. ) é uma planta aromática largamente cultivada, devido à suas propriedades medicinais. A importância dessa espécie está na arquitetura da planta, na coloração e na morfologia das folhas e flores, além da composição química de seus óleos essenciais, originando aromas específicos e tendo utilização variada na gastronomia, perfumaria e indústria farmacêutica. Nesse trabalho, foram realizados dois experimentos, com o objetivo de estudar a germinação por hipergravidade simulada e o cultivo a céu aberto para avaliar o crescimento do manjericão, rendimento e a composição do óleo essencial. A extração do óleo essencial foi feita por arraste a vapor em aparelho Clevenger. A avaliação quantitativa e qualitativa dos compostos foi realizada por cromatografia gasosa acoplada a um detector de massas (CG/MS). As médias de germinação deste trabalho foram de 81% a 87%. Após essa etapa, as sementes sob efeito de hipergravidade simulada foram cultivadas a céu aberto e, depois de 90 dias, foram coletadas folhas frescas de manjericão para obter óleos essenciais. O rendimento total de óleo foi de 0,2 mL a 0,3 mL e de óleo essencial de 0,3%. a 0,4%. O composto majoritário e predominante em nossas pesquisas foi o eugenol, variando entre 46% a 62%, e o segundo maior composto foi o linalol, que ficou entre 22% a 28%. Pesquisas nessa área são essenciais para entender o real impacto da hipergravidade simulada no manjericão, seu efeito na auxina e sua expressão gênica.

Made available in DSpace on 2015-06-12T02:08:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000470271-Texto+Completo-0.pdf: 601264 bytes, checksum: 631a8bec7a15cd2f97fae4e0bb07768a (MD5) Previous issue date: 2015 / The esophageal and oral tumors are classified as the most frequent malignancies in Brazil. Esophageal cancer is the eighth most common in the world and oral cancer is ranked as the 5th among malignant neoplasms affecting man in Brazil. The lipopolysaccharide (LPS) are characteristic compounds of the cell wall of gram-negative bacteria. They are able to regulate gene expression of pro-inflammatory cytokines by binding to toll-like receptor 4 (TLR4) via NF-kB pathway. Recent studies show that LPS can increase the migration ability of cell lines of human esophageal cancer HKESC-2 by increasing its binding properties. In the meantime, it has not been tested the effect of LPS on esophageal cancer cells OE19 and OE21 and human oral carcinoma HN30. Thus, this study aimed to determine the action of LPS compounds on the proliferation and viability of cell lines of human esophageal cancer and human oral carcinoma HN30.Were used as treatment LPS for OE19 and OE21 cell lines and the PgLPS (lipopolysaccharide of Porphyromonas gingivalis) for HN30 cell line. Cell viability was assessed using the MTT assay and cell counting. The TLR4 expression by real-time PCR was also evaluated. LPS at higher concentrations decreased significantly cell viability in both cell lines, adenocarcinoma (OE19) and squamous esophageal carcinoma (OE21) at different times of treatment. In addition, both cell lines, OE19 and OE21, expressed TLR4 receptor. Taken together, our data demonstrated that LPS at high concentrations might contribute to tumor death, in agreement with previously data. / Os tumores de esôfago e de boca estão classificados como as neoplasias malignas mais frequentes no Brasil. O câncer de esôfago é o oitavo mais comum no mundo e o câncer de boca é classificado como o 5º dentre as neoplasias malignas que afetam o homem no Brasil. Os lipopolissacáridos (LPS) são compostos característicos da parede celular de bactérias gram-negativas. Eles são capazes de regular a expressão de genes de citocinas pró-inflamatórias, através da ligação ao receptor toll-like 4 (TLR4) via NF-kB. Estudos recentes mostram que o LPS pode aumentar a habilidade de migração de linhagens célulares de câncer de esôfago humano HKESC-2 através do aumento de suas propriedades de adesão. Entretanto, ainda não foi testado o efeito do LPS sobre as células de câncer de esôfago e de carcinoma oral humano HN30. Deste modo, este estudo teve como objetivo determinar a ação dos compostos de LPS (derivado de bactérias) sobre a proliferação e viabilidade de linhagens celulares de câncer de esôfago humano, e de carcinoma oral humano. Foram utilizados como tratamento o LPS para as linhagens OE19 e OE21 e o PgLPS (lipopolissacarídeo da Porphyromonas gingivalis) para a linhagem HN30.A viabiliadade celular foi avaliada utilizando o ensaio MTT e contagem celular. Também foi avaliada a expressão do receptor TLR4 por PCR em tempo real. LPS em concentrações mais elevadas reduziu significativamente a viabilidade celular em ambas as linhagens celulares de câncer de esôfago, o adenocarcinoma (OE19) e o carcinoma de células escamosas (OE21) em diferentes tempos de tratamento. Além disso, ambas as linhagens celulares, OE19 e OE21, expressaram o receptor TLR4. Avaliados em conjunto, os nossos dados demonstram que o LPS em concentrações elevadas pode contribuir para a morte tumoral, de acordo com dados prévios.

Made available in DSpace on 2015-10-21T01:03:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000475810-Texto+Completo-0.pdf: 380863 bytes, checksum: d1fcdd6e53d6287f6c48e59678eb0404 (MD5) Previous issue date: 2015 / After the proceeding of a transplant, it is of huge concem the use of all therapeutic resource available in order to prevent graft rejection. The incidence and severity of acute rejection have been reduced along time due to the development of new immunosuppressive agents such as cyclosporin, tacrolimus, mycophenolate mofetil (MMF), specific polyclonal and monoclonal antibodies. Mofetil mycophenolate (MMF) is a prodrug active only after its hydrolysis to mycophenolic acid (MPA). Once it, has a large variability on inter-individual response, an increasing need of therapeutic monitoring arises. This will permit an individualization of MMF therapy, optimizing immunosuppression and minimizing potential toxic effects. The aim of pharmacogenetics is to evaluate the association between individual genetic characteristics and different responses to the same therapeutic regimen. When considering immunosuppressive drugs, genetic changes on a single nucleotide (single nucleotide polymorphisms - SNPs) of genes encoding proteins involved in transport or drug metabolism may affect patient’s response to therapy. UDP-glucuronosyltransferases (UGTs) belong to a group of enzymes involved in phase II reactions, responsible for the detoxification of endogenous and exogenous substrates. UGT1A9 is of particular interest once it is the primary enzyme involved in the metabolism of the MPA. This enzyme is encoded by the UGT1A9 gene. In the present study, we investigated the effect of UGT1A9 c. 98T>C (rs72551330; g. 87289T>C) allelic variants on MMF metabolism in 39 renal transplant volunteers. MPA levels were measured by high pressure liquid chromatography using ultraviolet detection (HPLC/UV). The analysis of c. 98T>C polymorphism was performed by polymerase chain reaction (PCR), followed by fragment purification and sequencing. All investigated individuals showed having the same polymorphism genotype (c. 98TT) evaluation of variants or genotype influence on plasma levels of MPA and MPAG was not possible, even though different levels were observed in the study. / Ao realizar um transplante, é de fundamental importância que, seja utilizado todo o arsenal terapêutico disponível e cuidados para evitar a rejeição do enxerto. A incidência e a intensidade da rejeição aguda têm sido reduzidas graças ao uso de fármacos imunossupressores, como ciclosporina, tacrolimus, micofenolato de mofetil (MMF), anticorpos monoclonais e policlonais. O MMF é um pró-fármaco com atividade após sua hidrólise a ácido micofenólico (MPA). No entanto, possui grande variabilidade inter-individual de resposta e por isso é crescente a importância da realização de seu monitoramento terapêutico, o qual permite individualizar a dose de MMF e otimizar a imunossupressão, minimizando os potenciais efeitos tóxicos. A farmacogenética estuda a relação entre as características genéticas do indivíduo e as diferentes respostas a uma mesma terapia farmacológica. No caso de fármacos imunossupressores, alterações genéticas de um único nucleotídeo (single nucleotide polymorphisms - SNPs) em genes que codificam proteínas envolvidas no transporte ou no metabolismo do fármaco podem modificar a resposta do paciente à terapêutica. As UDP-glucuronosiltransferases (UGTs) pertencem a um grupo de enzimas envolvidas na fase II, responsável pela detoxificação de substâncias endógenas e exógenas. A UGT1A9 é de especial interesse por ser a principal enzima envolvida no metabolismo do ácido micofenólico. Esta enzima é codificada pelo gene UGT1A9. No presente estudo, foi investigado o efeito das variantes alélicas de UGT1A9 c. 98T>C (rs72551330; g. 87289T>C) no metabolismo de MMF em 39 pacientes voluntários transplantados renais. Foram dosados os níveis de MPA por cromatografia líquida de alta eficiência utilizando detecção com ultravioleta (HPLC/UV) e a análise do polimorfismo c. 98T>C do gene UGT1A9 foi realizada utilizando reação em cadeia de polimerase (PCR), seguida de purificação do fragmento e sequenciamento. Todos os indivíduos investigados apresentaram o mesmo genótipo (c. 98TT) para este polimorfismo, não possibilitando a avaliação da influência das variantes ou genótipos deste polimorfismo sobre os níveis plasmáticos de MPA e MPAG, apesar de níveis diversos destes compostos terem sido identificados nos pacientes.

Orientador: Newton Nunes / Banca: Roberta Carareto / Banca: Vivian Fernanda Barbosa / Banca: Paulo Sérgio Patto dos Santos / Banca: Patricia Cristina Ferro Lopes / Resumo: Avaliaram-se os efeitos de diferentes frações inspiradas de oxigênio (FiO2) e da infusão contínua de tramadol sobre a resposta à hipovolemia aguda. Foram utilizados 48 coelhos adultos distribuídos em seis grupos: grupo tramadol 100% (GT100), 60% (GT60) ou 40% (GT40) e grupo controle 100% (GC100), 60% (GC60) ou 40% (GC40). Os animais foram induzidos (5 V%) e mantidos (2,05 ± 0,18 V%) à anestesia com isofluorano e, após 60 minutos, retiraram-se 12 mL/kg de sangue arterial para induzir a hipovolemia. Dez minutos após, os coelhos receberam bolus de 1 mL de solução de NaCl a 0,9% (GC100, GC60 e GC40) ou 5 mg/kg de tramadol (GT100, GT60 e GT40), seguido de infusão contínua dos mesmos (1 mL/kg/h e 0,025 mg/kg/min, respectivamente). As mensurações dos parâmetros hemogasométricos, hematológicos, respiratórios e cardiovasculares tiveram início 60 minutos após a indução anestésica (M0), dez minutos após a retirada total de sangue e imediatamente antes do bolus de tramadol ou NaCl 0,9% (M10) e em intervalos de 15 minutos (M25, M40, M55 e M70). Para as variáveis hematológicas, também foi colhida uma amostra antes da indução anestésica (MB). Os dados foram submetidos à análise de variância seguida pelo teste de Tukey (p<0,05). As pressões parciais de oxigênio (PaO2) e dióxido de carbono (PaCO2) no sangue arterial, pressão alveolar de oxigênio (PAO2) e diferença alvéolo-arterial de oxigênio [P(A-a)O2] foram maiores para a FiO2 maior. O índice respiratório (IR) e as relações entre PaO2 e PAO2 e entre PaO2 e FiO2 foram maiores no GT40. A pressão arterial média diminuiu após a hipovolemia em todos os grupos, exceto no GT40. A contagem de leucócitos, linfócitos, neutrófilos bastonetes e monócitos decresceu significativamente após a indução anestésica e foram agravadas após a hipovolemia. Para o plaquetograma, quanto maior a FiO2, maior a contagem desses fragmentos coroplasmáticos anucleados / Abstract: To evaluate different inspired oxygen fractions (FiO2) and continuous infusion of tramadol on the response to acute hypovolemia, 48 adult rabbits were used and divided into six groups: tramadol 100% group (GT100), 60% (GT60) or 40 % (GT40) and control 100% group (GC100), 60% (GC60) or 40% (GC40). Isoflurane was used for induction (5% V) and maintenance of general anesthesia (2.05 ± 0.18 V%) and, after 60 minutes, hypovolemia was induced by removing arterial blood (12 ml/kg). After 10 minutes, the rabbits received a bolus of NaCl 0.9% (GC100, GC60 and GC40) or tramadol (GT100, GT60 and GT40), followed by continuous infusion of the same solution. The measurements of blood gas, hematological, cardiovascular and respiratory parameters were taken 60 minutes after anesthetic induction (M0), ten minutes after hypovolemia induction and immediately before a bolus of tramadol or NaCl 0.9% (M10), and then at 15-minute intervals (M25, M40, M55 and M70). For haematological variables also sample was collected before induction of anesthesia (MB). Numeric data were subjected to analysis of variance followed by Tukey test (p <0.05). The arterial partial pressures of oxygen (PaO2) and of carbon dioxide (PaCO2), alveolar oxygen partial pressure (PAO2) and alveolar-arterial oxygen gradient [P(Aa)O2] showed higher means with the highest FiO2 used. The GT40 showed the lowest respiratory index (RI), the highest oxygen tension ratio (PaO2/PAO2) and arterial oxygen partial pressure/inspired oxygen fraction ratio (PaO2/FiO2). The arterial pressures decreased after hypovolemia in all groups, except in the GT40 for systolic (SAP) and diastolic (DAP) arterial pressure. The leukocyte, lymphocytes, neutrophils and monocytes count decreased significantly after induction of anesthesia and again after hypovolemia. For thrombogram monitoring, with the higher FiO2, the platelet count was greater / Doutor

Orientador: Alvimar José da Costa / Banca: Gilson Pereira de Oliveira / Banca: Claudio Alexandro Sakamoto / Resumo: Uma nova formulação medicamentosa contendo doramectina 3,5%, administrada vias subcutânea e intramuscular, na dose de 1mL/50kg de peso corporal (700 μg/kg), foi avaliada em quatro experimentos. No primeiro experimento foram determinados parâmetros farmacocinéticos em plasma de bovinos machos e fêmeas. Quanto à atividade carrapaticida, foram conduzidos dois ensaios, um utilizando bovinos com infestação experimental e outro com animais naturalmente parasitados por Rhipicephalus (Boophilus) microplus. A eficácia anti-helmíntica da referida formulação foi avaliada em 12 bovinos necropsiados portadores de nematodioses gastrintestinais (infecção natural). Para a determinação dos parâmetros farmacocinéticos, as amostras de plasma foram examinadas por meio de cromatografia líquida de ultra eficiência. Os resultados obtidos mostraram que não houve interferência da via de administração nos parâmetros Cmax, AUC (0-t), AUC (t- ), AUC (0- ) e MRT. Valor de T1/2 el foi significativamente superior quando a nova formulação foi administrada via subcutânea. A concentração plasmática máxima, foi atingida mais rapidamente nos animais tratados via intramuscular. A eficácia antiixodídica da nova formulação doramectina 3,5% (stall test) alcançou índices superiores a 95% em 21 datas experimentais. A ivermectina 3,15% e a moxidectina 10% atingiram percentuais de eficácia acima de 90%, em 30 e 11 datas, respectivamente. O número de teleóginas desprendidas dos grupos tratados com doramectina 3,5% e moxidectina 10%, não diferiram estatisticamente (P>0,05) ao longo de todo o experimento. Estas duas formulações foram estatisticamente superiores (P<0,05) à ivermectina 3,15% em 27 e 16 datas pós-tratamento. Os efeitos deletérios da doramectina 3,5% sobre a performance reprodutiva de teleóginas, foram estatísticamente... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: A new drug formulation containing 3.5% doramectin, administered subcutaneous or intramuscular dose of 1mL/50kg body weight (700 mg / kg) was evaluated in four experiments. In the first experiment were determined in plasma pharmacokinetic parameters of male and female cattle. Regarding the activity ticks were conducted two experiments, one using experimental infestation with cattle and other animals with naturally parasitized by Rhipicephalus (Boophilus) microplus. The anthelmintic efficacy of this formulation was evaluated in 12 cattles with necropsied nematodiosis gastrointestinal (natural infection). For the determination of pharmacokinetic parameters, plasma samples were analyzed by liquid chromatography ultra efficiency The results showed that there was no interference route of administration of the parameters Cmax, AUC (0-t), AUC (t- ) AUC (0 - ) and MRT. Value T1/2 el was significantly higher when the new formulation was administered subcutaneously. The maximum plasma concentration was reached earlier in the animals treated intramuscularly. The efficacy of anti-ixodídica new formulation doramectin 3.5% (stall test) levels reached greater than 95% in 21 experimental days. The moxidectin and ivermectin 3.15% percentage reached 10% efficiency above 90% in dates 30 and 11 respectively. The number of detached ticks groups treated with 3.5% doramectin and moxidectin 10%, not statistically different (P> 0.05) throughout the experiment. These two formulations were significantly higher (P <0.05) at 3.15% ivermectin in dates 27 and 16 post-treatment. The deleterious effects of doramectin 3.5% on the reproductive performance of engorged females were statistically superior (P <0.05) at the 3.15% ivermectin. A new formulation and doramectin 1% significantly reduced (P <0.05), scores of females... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Resumo: A doença de Chagas, descoberta por Carlos Chagas há aproximadamente 100 anos, ainda constitui um grave problema de Saúde Pública. É considerada doença extremamente negligenciada, uma vez que afeta exclusivamente as populações dos países em desenvolvimento. Os pacientes dessa doença são, em sua maioria, de baixa renda e, não representando mercado, ficam excluídos do escopo e dos esforços de Pesquisa e Desenvolvimento das Indústrias Farmacêuticas. Estima-se que entre 18 e 20 milhões de indivíduos estejam infectados pelo Trypanosoma cruzi, agente etiológico da doença e de, aproximadamente, 120 milhões, a população em risco de contaminação na América Latina. O tratamento da doença de Chagas continua sendo um desafio, pois apenas dois fármacos nitro-heterocíclicos são comercializados no mundo: nifurtimox (Lampit8, Bayer) e benznidazol (Rochagan8, Roche), sendo este último, o único fármaco disponível no mercado brasileiro. Dentre os compostos potencialmente antichagásicos em estudo, o hidroximetilnitrofural (NFOH) mostrou maior atividade tripanomicida e menor mutagenicidade do que o nitrofural (composto matriz) em todos estágios de desenvolvimento de um fármaco. Em 2006, os estudos pré-clínicos de toxicidade mostraram que o NFOH apresentou DL50 >2000 mg em ratos, dose considerada segura pela Organização Mundial da Saúde (OMS) e promissor para a continuidade dos ensaios. Nesse sentido, o objetivo deste trabalho foi estudar a conversão in vitro e in vivo do NFOH em NF. Assim, metodologia analítica foi desenvolvida e validada para a determinação de NF e NFOH em matriz de plasma humano e rato e foram realizados estudos de conversão in vitro (pH 1,2 e 7,4) e ensaios in vivo (farmacocinéticos) em ratos. Os resultados mostraram que o NFOH apresenta estabilidade in vitro, é metabolizado em plasma (humano e de ratos) e também, ...(Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Chagas disease, discovered by Carlos Chagas about a century ago and also known as American trypanosomiasis, is still a serious Public Health problem. The disease is considered extremely neglected because it afflicts exclusively populations in developing countries. Most Chagas' disease patients fall within the low income bracket and, being economically insignificant, are excluded from the research and development scope and efforts of the Pharmaceutical Industry. It is estimated that 18 and 20 million people in Latin America are infected with Trypanosoma cruzi, the etiologic agent of the disease, and that approximately 120 million people are at risk of contamination in the continent. Chagas' disease treatment is a challenge because only two nitroheterocyclic drugs are market worldwide, namely nifurtimox (Lampit8, Bayer) and benznidazol (Rochagan8, Roche), and the latter is the only drug available in the Brazilian market. Among the potentially anti-Chagas compounds under study, hydroxymethyl nitrofural (NFOH) has shown higher tripanomicide activity and lower mutagenicity than nitrofural (active compound) in all stages of development of the parasite. In 2006, preclinical toxicity studies showed that NFOH presented LD50 higher than 2000 mg in rats. This value is considered safe by the World Health Organization (WHO) and promising for continuing test. In this context, the purpose of this work was to investigate the in vivo stability of NFOH. To this end, an analytical methodology was designed and validated for the determination of NF and NFOH in human and rat blood plasma. Conversion studies were carried out in vitro (pH 1.2 and 7.4) and in vivo (pharmacokinetic studies) with rats. The results indicated that NFOH presents in vitro stability, and is converted in plasma (human and rat) and in the liver. The NFOH displayed a profile ...(Complete abstract click electronic access below) / Orientador: Maria Lucia Ribeiro / Coorientador: Chung Man Chin / Banca: Lourdes Campaner dos Santos / Banca: Manoel Lima de Menezes / Banca: Cláudio Viegas Junior / Banca: Elizabeth Igne Ferreira / Doutor

Orientador : Hérida Regina Nunes Salgado / Banca: Maximiliano da Silva Sangoi / Banca: Norberto Peporine Lopes / Banca: Marlus Chorilli / Banca: Silvia Stanisçuaski Guterres / Resumo: O trabalho objetivou a formação do complexo darunavir:β-ciclodextrina e o estudo das consequências desta complexação, além do desenvolvimento e validação de métodos analíticos para determinação qualitativa e quantitativa do darunavir em comprimidos (livre) e complexado à β-ciclodextrina. darunavir livre. Durante todo o tempo de pesquisa a forma etanolato do darunavir foi controlada para garantir o uso do mesmo polimorfo e não haver diferenças analíticas. As análises qualitativas foram realizadas por cromatografia em camada delgada (CCD), espectrofotometria no ultravioleta (UV), espectrofotometria no infravermelho (IV), cromatografia líquida (CL) e eletroforese capilar (EC) possibilitando a identificação do darunavir etanolato em comprimidos. Métodos mais dinâmicos e ecologicamente corretos foram validados para a quantificação do darunavir etanolato na forma farmacêutica utilizando o IV e a EC. Os resultados das validações foram analisados comparativamente e as técnicas mostraram-se equivalentes sendo, portanto, intercambiáveis. darunavir:β-ciclodextrina. O darunavir foi complexado à β-ciclodextrina e confirmado através de técnicas térmicas e estudado por métodos espectroscópicos. Suas propriedades foram comparadas às do fármaco livre quanto à solubilidade e o complexo de inclusão mostrou ser 28 vezes mais solúvel que o darunavir quando utilizada a solução tamponante acetato 0,05 M pH 4,5. Este avanço da tecnologia farmacêutica abrange a resolução "Best medicines for children" discutida na Assembleia Mundial da Saúde, a qual lançou a campanha global "Make medicines child size". Um método para quantificação de darunavir no complexo foi validado através da CL acoplada à espectrometria de massas (CL-EM), nele foram identificados seis produtos de degradação sendo dois provenientes da degradação em meio ácido, um da degradação em meio básico e três em meio oxidativo. Uma técnica ... / Abstract: The work aimed the formation of complex darunavir:β-cyclodextrin and the study of the consequences of complexation, as well as development and validation of analytical methods for qualitative and quantitative determination of darunavir in tablet (free) and complexed to β-cyclodextrin. darunavir free. The form of darunavir ethanolate was monitored throughout research time to ensure use of the same polymorph and no analytical differences. Qualitative analysis was performed by thin layer chromatography (TLC), ultraviolet spectrophotometry (UV), infrared spectroscopy (IR), liquid chromatography (LC) and capillary electrophoresis (CE) allowing the identification of darunavir ethanolate in tablets. More dynamic and environmentally friendly methods were validated for the quantification of darunavir ethanolate in pharmaceutical form using the IV and CE. The results of the validations were comparatively analyzed and techniques were equivalent and are therefore interchangeable. darunavir:β-ciclodextrina. Darunavir was complexed with β- cyclodextrin and confirmed by thermal techniques and studied by spectroscopic methods. Its properties were compared to the free drug as to solubility of inclusion complex and it is 28 times more soluble than darunavir when using buffer solution of 0.05 M acetate pH 4.5. This advance of pharmaceutical technology covers the resolution "Best medicines for children" discussed in the World Health Assembly, which launched the global campaign "Make medicines child size". A method for quantification of darunavir in the complex was validated by LC coupled with mass spectrometry (LC-MS), with him were identified six degradation products, two from acid degradation, one from basic degradation and three from oxidative degradation. A developed TLC technique was adequate for visualizing all degradation products of complex darunavir:β-cyclodextrin observed in the CL method, being achieved faster and cheaper. Complex ... / Doutor