This doctoral thesis investigated the role of the neuromodulator serotonin on four different value-based decision making tasks, using an acute tryptopahin intervention and an associative genetic approach - a naturally occuring variation in the promoter region of the serotonin transporter gene (5-HTTLPR). Additionally, structural (DTI) and functional aspects (BOLD-fMRI) of the brain were assessed using magnetic resonance imaging in relation to decision-making. Overall, we only found limited evidence for a serotonergic effect on decision-making that was restricted to a genetic association with risk-seeking for losses behaviour that could no be corroborated by differences in tonic serotonin levels or white matter microstructure. / In der vorliegenden Doktorarbeit wurde die Rolle des Neuromodulators Serotonin hinsichtlich vier verschiedener wertbasierter Entscheidungsfindungsaufgaben untersucht, wobei eine akute Tryptophanintervention und ein assoziativer genetischer Ansatz, eine natürlich vorkommende Variation in der Promoterregion des Serotonintransportergens (5-HTTLPR), zur Anwendung gekommen sind. Zusätzlich wurden strukturelle (DTI) und funktionelle Aspekte (BOLD-fMRI) des Gehirns mittels Magnetresonanztomographie in Bezug auf die Entscheidungsfindung erhoben. Insgesamt fanden wir nur eine begrenzte Evidenz eines serotonergen Effekts auf Entscheidungsverhalten, die sich auf eine genetische Assoziation mit risikofreudigem Verhalten bei Verlusten beschränkte. Diese Assoziation ließ sich nicht durch Unterschiede im tonischen Serotoninspiegel oder der Mikrostruktur der weißen Substanz erhärten.

Background: Although several neurophysiological models have been proposed for panic disorder with agoraphobia (PD/AG), there is limited evidence from functional magnetic resonance imaging (fMRI) studies on key neural networks in PD/AG. Fear conditioning has been proposed to represent a central pathway for the development and maintenance of this disorder; however, its neural substrates remain elusive. The present study aimed to investigate the neural correlates of fear conditioning in PD/AG patients. Method: The blood oxygen level-dependent (BOLD) response was measured using fMRI during a fear conditioning task. Indicators of differential conditioning, simple conditioning and safety signal processing were investigated in 60 PD/AG patients and 60 matched healthy controls. Results: Differential conditioning was associated with enhanced activation of the bilateral dorsal inferior frontal gyrus (IFG) whereas simple conditioning and safety signal processing were related to increased midbrain activation in PD/AG patients versus controls. Anxiety sensitivity was associated positively with the magnitude of midbrain activation. Conclusions: The results suggest changes in top-down and bottom-up processes during fear conditioning in PD/AG that can be interpreted within a neural framework of defensive reactions mediating threat through distal (forebrain) versus proximal (midbrain) brain structures. Evidence is accumulating that this network plays a key role in the aetiopathogenesis of panic disorder.

Obesity is associated with structural and functional alterations in brain areas that are often functionally distinct and anatomically distant. This suggests that obesity is associated with differences in functional connectivity of regions distributed across the brain. However, studies addressing whole brain functional connectivity in obesity remain scarce. Here, we compared voxel-wise degree centrality and eigenvector centrality between participants with obesity (n=20) and normal-weight controls (n=21). We analyzed resting state and task-related fMRI data acquired from the same individuals. Relative to normal-weight controls, participants with obesity exhibited reduced degree centrality in the right middle frontal gyrus in the resting-state condition. During the task fMRI condition, obese participants exhibited less degree centrality in the left middle frontal gyrus and the lateral occipital cortex along with reduced eigenvector centrality in the lateral occipital cortex and occipital pole. Our results highlight the central role of the middle frontal gyrus in the pathophysiology of obesity, a structure involved in several brain circuits signaling attention, executive functions and motor functions. Additionally, our analysis suggests the existence of task-dependent reduced centrality in occipital areas; regions with a role in perceptual processes and that are profoundly modulated by attention.

Human infants have been shown to have an innate capacity to acquire their mother tongue. In recent decades, the advent of the functional magnetic resonance imaging (fMRI) technique has made it feasible to explore the neural basis underlying language acquisition and processing in children, even in newborn infants (for reviews, see Kuhl & Rivera-Gaxiola, 2008; Kuhl, 2010) . Spontaneous low-frequency (< 0.1 Hz) fluctuations (LFFs) in the resting brain have been shown to be physiologically meaningful in the seminal study (Biswal et al., 1995) . Compared to task-based fMRI, resting-state fMRI (rs-fMRI) has some unique advantages in neuroimaging research, especially in obtaining data from pediatric and clinical populations. Moreover, it enables us to characterize the functional organization of the brain in a systematic manner in the absence of explicit tasks. Among brain systems, the language network has been well investigated by analyzing LFFs in the resting brain. This thesis attempts to investigate the functional connectivity within the language network in typically developing preschool children and the covariation of this connectivity with children’s language development by using the rs-fMRI technique. The first study (see Chapter 2.1; Xiao et al., 2016a) revealed connectivity differences in language-related regions between 5-year-olds and adults, and demonstrated distinct correlation patterns between functional connections within the language network and sentence comprehension performance in children. The results showed a left fronto-temporal connection for processing syntactically more complex sentences, suggesting that this connection is already in place at age 5 when it is needed for complex sentence comprehension, even though the whole functional network is still immature. In the second study (see Chapter 2.2; Xiao et al., 2016b), sentence comprehension performance and rs-fMRI data were obtained from a cohort of children at age 5 and a one-year follow-up. This study examined the changes in functional connectivity in the developing brain and their relation to the development of language abilities. The findings showed that the development of intrinsic functional connectivity in preschool children over the course of one year is clearly observable and individual differences in this development are related to the advancement in sentence comprehension ability with age. In summary, the present thesis provides new insights into the relationship between intrinsic functional connectivity in the brain and language processing, as well as between the changes in intrinsic functional connectivity and concurrent language development in preschool children. Moreover, it allows for a better understanding of the neural mechanisms underlying language processing and the advancement of language abilities in the developing brain.

Täglich treffen Menschen zahlreiche Entscheidungen. Häufig stellt sich dabei die Frage, ob man einer direkt verfügbaren Versuchung nachgibt oder versucht, ein in der Zukunft liegendes Ziel zu erreichen. Impulsivität und Selbstkontrolle können dabei als konfligierende Persönlichkeitseigenschaften im Entscheidungsprozess gesehen werden. In der Entscheidungsforschung wird postuliert, dass zwei getrennte Systeme existieren, die bei jeder Wahl berücksichtigt werden: ein eher impulsives und ein reflektives System. Je nach Stärke der Anteile der beiden Systeme werde eine Entscheidung getroffen. Neben behavioralen Theorien haben die Befunde der kognitiven Neurowissenschaften dazu beigetragen, den beschriebenen Systemen relevante Hirnregionen zuzuschreiben: limbische Regionen, vor allem das ventrale Striatum, werden dabei vor allem mit dem impulsiven System in Verbindung gebracht, während kortikale Strukturen, im Besonderen dorsolateraler präfrontaler (DLPFC) und anteriorer cingulärer Kortex (ACC), mit Selbstkontrolle assoziiert werden. Das Belohnungssystem ist eng mit dopaminergen Signalübertragungswegen verbunden, die unter anderem durch Gene für Dopamin- Rezeptor, -Transporter und -Abbau beeinflusst werden. Studien zur Erforschung der behavioralen Grundlagen und neuronalen Zusammenhänge menschlicher Entscheidungen haben bislang vor allem Forced-Choice-Paradigmen verwendet, bei denen sich die Probanden zwischen einer sofort verfügbaren, kleineren Belohnung und einer späteren, größeren Belohnung entscheiden müssen. Bei dieser Operationalisierung erfolgt bei jeder Entscheidung eine eindeutige Zuordnung zum impulsiven oder selbstkontrollierten System, alltägliche Entscheidungen hingegen sind meist deutlich weniger eindeutig und transparent. Aus diesem Grund wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit ein fMRT-Paradigma entwickelt, das menschliche Entscheidungen abbildet, ohne auf diese dichotome Einteilung zurückzugreifen. So sollten mithilfe des Versuchsresistenz-Paradigmas (VR-Paradigma) sowohl Belohnungsareale aktiviert, als auch schwierige Entscheidungen abgebildet werden. Dabei wurden den Probanden in neun Blöcken jeweils zwanzig kleine Geldbeträge (zwischen einem und 99 Cent) angeboten, von denen pro Block nur fünf gutgeschrieben werden konnten. Es wurden zwei aufeinander aufbauende Studien an unterschiedlichen Stichproben durchgeführt: Im Rahmen der ersten Studie wurden 53 männliche Studenten untersucht. Neben dem VR-Paradigma wurden psychologische Fragebögen erhoben, bei 30 Probanden erfolgte außerdem eine genetische Analyse hinsichtlich dreier Dopamin-assoziierter Polymorphismen (COMT Val158Met, DAT1 und DRD2/ANKK1 Taq 1A). In einer zweiten Studie wurden die Daten 16 männlicher alkoholabhängiger Patienten sieben bis 14 Tage nach Beginn eines Entzugs und 16 männlicher Kontrollprobanden analysiert. Diese wurden ebenfalls dem VR-Paradigma unterzogen und begleitend mithilfe psychologischer Fragebögen untersucht. Bei der Auswertung wurden die Entscheidungen im Sinne eines 2x2-Designs nach Antwort (Ja oder Nein) und Höhe (Hoch (≥ individuellem Median der gutgeschriebenen Beträge) oder Niedrig (< individuellem Median) eingeteilt. Dabei sollten Belohnungsreaktionen vor allem bei höheren Beträgen auftreten, während schwierige Entscheidungen und Versuchungsresistenz über die Ablehnung hoher Beträge und die Annahme niedriger Beträge abgebildet werden. Die Auswertung der ersten Studie erbrachte einen signifikanten Unterschied der Reaktionszeiten im VR-Paradigma bezogen auf die Höhe der angebotenen Beträge und die Interaktion von Antwort und Höhe, wobei die Ablehnung eines hohen Betrags die längsten Reaktionszeiten hervorrief. Bei hohen im Vergleich zu niedrigen Beträgen konnten Aktivierungen im bilateralen ventralen Striatum, rechten DLPFC, ACC, in der bilateralen Insula und im inferioren parietalen Lobus (IPL) nachgewiesen werden. Bei der Ausübung von Versuchungsresistenz (Interaktion der Haupteffekte) wurde dagegen der linke DLPFC aktiviert. Im Rahmen einer Konnektivitätsanalyse (psychophysiologische Interaktionen) konnte eine Korrelation der Aktivierung des linken DLPFC mit dem ventralen Striatum nur bei hohen abgelehnten Beträgen, nicht aber bei niedrigen zurückgewiesenen Beträgen gefunden werden. Bezüglich der Verbindung zwischen neuronaler Aktivierung und Persönlichkeit konnten Zusammenhänge der Belohnungsreaktion mit hohen Werten auf Impulsivitätsskalen und für Risikoverhalten sowie niedrigen Werten für Selbstkontrolle nachgewiesen werden. Für die Aktivierung in Kontrollarealen bei Versuchungsresistenz konnte ein entgegengesetzter Effekt beobachtet werden. Die Auswertung der genetischen Daten ergab eine signifikante stärkere Aktivierung des ventralen Striatums bei 10R- Homozygoten. Bei 10R-Homozygoten liegt eine erhöhte Zahl von Dopamin-Transportern an der Synapse vor, was am ehesten zu einer verringerten Verfügbarkeit von Dopamin im synaptischen Spalt führt. Die Auswertung von Studie 2 erbrachte signifikante Unterschiede der Reaktionszeiten nur bezüglich der Höhe der angebotenen Belohnung, die Gruppenzugehörigkeit (Patient- Kontrolle) und die Interaktion der Haupteffekte hatten keinen Einfluss. Die Patienten behielten signifikant häufiger eine Kaufoption bis zum Ende eines Blocks übrig. Bei der neuronalen Aktivierung konnte eine stärkere Aktivierung des linken DLPFC und linken IPL bei Patienten nachgewiesen werden. Außerdem fanden sich signifikant höhere Werte auf impulsivitätsassoziierten Persönlichkeitsskalen für Patienten im Vergleich zu Kontrollen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnten mit dem neu entwickelten VR-Paradigma neuronale Aktivierungen in Belohnungs- (v.a. ventrales Striatum) und Kontrollarealen (v.a. linker DLPFC und ACC) nachgewiesen werden. Außerdem scheint eine Konnektivität zwischen DLPFC und ventralem Striatum abhängig von der Notwendigkeit zur Ausübung kognitiver Kontrolle zu bestehen. Das Ausmaß neuronaler Aktivierung war mit Persönlichkeitsmaßen von Impulsivität und Selbstkontrolle korreliert, hier haben also interindividuelle Unterschiede in neuronaler Aktivierung Auswirkungen auf die Persönlichkeit. Der gefundene Einfluss des DAT1-Gens steht im Gegensatz zu bisherigen Befunden, dies kann mit der unterschiedlichen Operationalisierung zusammenhängen. Unterschiede zwischen alkoholabhängigen Patienten und Kontrollen hinsichtlich einer stärkeren Aktivierung in Kontrollarealen bei Patienten lassen vermuten, dass Patienten einen höheren kognitiven Aufwand zur Kontrollausübung aufwenden müssen. Mithilfe des neuartigen Versuchungsresistenz-fMRT-Paradigmas zur Versuchungsresistenz werden bekannte Hirnregionen im Entscheidungsprozess angesprochen und es bietet darüber hinaus neue Einblicke in Interaktionseffekte. Weiterführende Studien können über eine Anwendung des Paradigmas an einer größeren klinischen Stichprobe in Verbindung mit genetischer Analytik neue Einblicke in Suchtmechanismen und deren Aufrechterhaltung ermöglichen.

Der Persönlichkeitsfaktor Impulsivität und eine verminderte Inhibitionsfähigkeit werden als Risikofaktoren für Suchterkrankungen diskutiert. Impulsivität ist ein multidimensionales Konstrukt und lässt sich durch Fragebögen wie die Barratt Impulsiveness Scale (BIS-11) quantifizieren. Inhibitionsfähigkeit kann mit Hilfe eines Stop-Signal Task operationalisiert werden und wird von einigen Autoren als Subdomäne von Impulsivität angesehen (Response Inhibition). Welche Domänen des Persönlichkeitsmerkmals Impulsivität die behavioralen und neuronalen Korrelate von Inhibitionsfähigkeit abbilden, ist allerdings bis jetzt nicht eindeutig geklärt. Auch Veränderungen der Belohnungswahrnehmung tragen zur Pathogenese von Suchterkrankungen bei, und belohnungsassoziierte Aktivierungen im ventralen Striatum weisen bei Gesunden eine positive Beziehung zu Impulsivität auf. Die impulsivitätsabhängigen Auswirkungen von Belohnungsverarbeitung auf die Inhibitionsfähigkeit sind jedoch unzureichend verstanden. Zur weiteren Untersuchung der Beziehung von Impulsivität und Inhibitionsfähigkeit sowie ihrer Interaktion mit Belohnungsverarbeitung selektierten wir aus einer Gruppe von 452 Probanden je 26 hoch und niedrig impulsive Probanden, deren durchschnittliche BIS-11 Werte den Kriterien für hohe bzw. niedrige Impulsivität entsprachen. Alle 52 Probanden absolvierten einen Stop-Signal Task mit integrierter Belohnungskomponente während einer simultanen funktionellen MRT Messung (fMRT). Neben einer neuropsychologischen Testung erhielten die Probanden eine umfassende Charakterisierung ihrer Persönlichkeits- und Impulsivitätsdomänen durch die Fragebögen UPPS (Urgency, Lack of Premeditation, Lack of Perseverance, Sensation Seeking), Sensation Seeking Scale und NEO-Fünf-Faktoren-Inventar. Die Auswertung der Verhaltensdaten erfolgte mit SPSS, die Analyse der fMRT-Daten nach einer Vorverarbeitung mit SPM getreu des General Linear Model. Für die Extremgruppen des BIS-11 fanden wir, entgegen unserer anfänglichen Vermutung, keinen signifikanten Gruppenunterschied, weder hinsichtlich der behavioral gemessenen Inhibitionsfähigkeit (SSRT), noch im neuronalen Aktivierungsmuster des Inhibitionsnetzwerks. Eine feinere Untersuchung unter Einbezug der Impulsivitätsubdomänen zeigte, dass die Subdimension Urgency die individuelle Inhibitionsfähigkeit der Probanden am besten vorhersagte und eine positive Korrelation mit dem Inhibitionsmaß SSRT aufwies. Interessanterweise zeigten Urgency-Werte zusätzlich auch eine negative Korrelation mit den neuronalen Aktivierungen im rechten inferior-frontalen Gyrus, einer Schlüsselregion des Inhibitionsnetzwerks. Belohnte erfolgreiche Stop-Trials wiesen gegenüber nicht erfolgreichen belohnten Stop-Trials auf neuronaler Ebene eine verstärkte Aktivierung des ventralen Striatums auf. Diese Aktivierung zeigte Ähnlichkeit mit einem Prädiktionsfehlersignal und könnte möglicherweise ein selbst generiertes Feedbacksignal darstellen. Nur Probanden mit niedrigen Urgency-Werten konnten dieses potentielle Feedbacksignal für eine verbesserte Inhibition (kürzere SSRT) nutzen, während sich dieser Zusammenhang nicht für Probanden mit höheren Urgency-Werten zeigte. Die Ergebnisse verdeutlichen, dass die Beziehung zwischen Impulsivität und behavioraler Inhibitionsfähigkeit vorsichtig und gezielt multidimensional betrachtet werden sollte. Während der Gesamtscore des BIS-11 Response Inhibition nicht ausreichend abzubilden scheint, zeigte die Subdimension Urgency sowohl behavioral als auch neuronal eine Assoziation mit einer verminderten Inhibitionsfähigkeit. Interessanterweise weist Urgency auch eine Verbindung zur Belohnungsverarbeitung im Stop-Signal Task auf und scheint mit dem Nutzen von potentiellen individuellen Feedbacksignalen verknüpft zu sein. Da Urgency-Werte sich bei verschiedenen psychischen Störungen, wie Abhängigkeitserkrankungen, erhöht zeigen, stellt Urgency möglicherweise ein Bindeglied zwischen Response Inhibition und Belohnungsverarbeitung dar. Aus diesen Gründen sollte Urgency in zukünftigen Studien zu den Entstehungsmechanismen von Suchterkrankungen als Moderator von behavioraler Handlungsadaption miteinbezogen werden.

Happiness, anger, surprise, irritation… if we note down the emotions that we go through on a given day, the list will most probably be quite long. A surge of studies on the bidirectional interaction between emotion and cognition suggests that we need emotional appraisals in order to lead a successful life and maintain our personal, social and economic integrity (Bechara, 2005; Damasio, 1994; Fox, 2008; Gross &amp;amp; Thompson, 2007; Walter, 2005). And yet, we seldom ‘just’ experience emotions, but often try to influence them to best fit our current goals. Based on the assumption that emotional reactions entail changes on various levels, and that these changes happen in- or outside of our awareness, affective science has adopted emotion regulation as one of its major research topics (Beauregard, Levesque, &amp;amp; Paquette, 2004; Gross, 1999; Ochsner, 2007). In fact, neural (e.g. amygdala activation) and behavioral (e.g. feeling of negativity) correlates of emotional reactions are effectively reduced by top-down processes of explicit and implicit control (Drabant, McRae, Manuck, Hariri, &amp;amp; Gross, 2009; Levesque, et al., 2003; Ochsner, Ray, et al., 2004). Furthermore, evidence from studies investigating voluntary thought control suggests that control strategies may have lasting and paradoxical consequences (Abramowitz, Tolin, &amp;amp; Street, 2001; Wegner, 2009). In a very recent investigation, lasting effects of regulation were also shown after the cognitive control of emotions: the activation timecourse of the amygdala was significantly increased immediately following regulation, and this difference was also related to the activation of the amygdala to the same stimuli a few minutes later (Walter, et al., 2009). Aside from these contextual or qualitative influences, emotional processing also differs between individuals: genetic variation within the serotonergic system for instance is known to affect emotional reactivity both on the behavioral and on the neural level (Hariri, et al., 2005; Hariri, et al., 2002; Lesch, et al., 1996). In the present work, the temporal dynamics of volitional emotion regulation were investigated in three studies. It was hypothesized that both the subjective experience of negativity and the amygdala activation can be attenuated by the detachment from negative emotions, which in turn leads to an immediate neural aftereffect after the offset of regulation. Furthermore, volitional emotion regulation was expected to be capable of reducing or even obliterating genetically mediated amygdala hyperreactivity to negative emotional cues. Similar to previous investigations (Walter, et al., 2009), pictures of aversive or neutral emotional content were presented while participants were instructed to react naturally to half of the pictures, and to regulate their emotional response upon the other half of the stimuli. The first two studies of the present work were designed to further characterize the immediate aftereffect of volitional regulation in the amygdala: Study 1 included behavioral ratings of negativity at picture offset and at fixation offset in order to provide behavioral measures of experiential changes, while in Study 2, participants continued to experience or regulate their emotions during a “maintain” phase after picture offset. The primary goal of Study 3 was to evaluate whether volitional emotion regulation can reduce genetically mediated amygdala hyperreactivity to aversive emotional material in individuals with the short variant of the serotonin transporter genotype (Hariri, et al., 2005; Hariri, et al., 2002), and whether the immediate aftereffect is also influenced by the serotonin transporter genotype. In all three studies, the amygdala was significantly activated by aversive versus neutral stimuli, while cognitive emotion regulation attenuated the activation in the amygdala and increased the activation in a frontal-parietal network of regulatory brain regions. This neural effect was complemented by the behavioral ratings which show that the subjective experience of negativity was also reduced by detachment (Study 1). Also in all three studies, an immediate aftereffect was observed in the amygdala following the end of regulation. Moreover, the preoccupation with the previously seen pictures after the scanning session varied across the experimental conditions (Studies 2 and 3). Volitional regulation proved effective in reducing amygdala activation to negative stimuli even in 5-HTTLPR short allele carriers that show an increased reactivity to this type of cue. At the same time, functional coupling of the ventrolateral and medial orbital prefrontal cortex, the subgenual and the rostral anterior cingulate with the amygdala was higher in the s-group. However, in Study 3 the immediate aftereffect was found only in l/l-homozygote individuals following the regulation of fear. Taken together, the results of the three studies clearly show that volitional regulation is effective in reducing behavioral and neural correlates of the experience of negative emotions (Levesque, et al., 2003; Ochsner, Bunge, Gross, &amp;amp; Gabrieli, 2002; Ochsner, Ray, et al., 2004), even in the case of a genetically mediated hyperreactivity to such materials. Thus, it seems reasonable to assume that conscious will can effectively counteract genetic determinants of emotional behavior. Moreover, the present results suggest that the temporal dynamics of volitional emotion regulation are characterized by a paradoxical rebound in amygdala activation after regulation, and that the immediate aftereffect is a marker of the efficiency of the initial and the sustained effects of emotion regulation (Walter, et al., 2009). In summary, the successful replication of the immediate aftereffect of emotion regulation in all three studies of this dissertation opens up exciting new research perspectives: a comparison of the short- and long-term effects of different regulatory strategies, and the investigation of these effects also in positive emotions would complement the present results, since the neural mechanisms involved in these processes show some characteristic differences (Ochsner, 2007; Staudinger, Erk, Abler, &amp;amp; Walter, 2009). A comprehensive characterization of this neural marker and its implications for emotional experience might also be useful with respect to clinical applications. The detailed examination of the various time scales of emotional regulation might for instance inform the diagnostic and therapeutic interventions in affective disorders that are associated with emotional dysfunctions (Brewin, Andrews, &amp;amp; Rose, 2000; Johnstone, van Reekum, Urry, Kalin, &amp;amp; Davidson, 2007). Ultimately, we might thus come to understand the neural underpinnings of what the feelings we have today have to do with the feelings we had yesterday – and with the feelings with might have tomorrow.

Einige psychische Störungen, darunter Angst- und Suchterkrankungen, zeichnen sich durch eine abnorme Beteiligung basaler assoziativer Lernprozesse aus. Pawlow’sche Rückfallphänomene den langfristigen Erfolg extinktionsbasierter Therapien. Damit kommt der Untersuchung pharmakologischer Interventionen zur Unterstützung des Extinktionslernens bzw. -abrufs eine zentrale Bedeutung zu. Die vorliegende Dissertation umfasst vier Studien und bedient sich translationaler Pawlow’scher Lernmodelle, um (i) behaviorale und neuronale Mechanismen appetitiver Pawlow’scher Rückfallphänomene beim Menschen zu untersuchen (Studien I und II) sowie (ii) den Effekt des partiellen NMDA Rezeptor Agonisten D-Cycloserin (DCS) zur Unterstützung des Extinktionslernens appetitiver und aversiver Stimuli zu testen (Studien III und IV). Studie I demonstriert, dass appetitive Pawlow’sche Rückfalleffekte im Labor untersucht werden können und lieferte Evidenz für differenzielle Einflüsse der Amygdala und des vmPFC beim Wiederauftreten der konditionierten Reaktion. Studie II belegt die Sensitivität verschiedener, teilweise neuer okularer Reaktionsmaße für die appetitive Konditionierungsforschung. Studie III zeigte, dass DCS mit einer attenuierten BOLD-Antwort in der Amygdala und einer gesteigerten funktionellen Amygdala-vmPFC Konnektivität während des appetitiven Extinktionsabrufs assoziiert war. Studie IV ergab, dass Probanden der DCS- Gruppe attenuierte Arousal Ratings wie auch neuronale Aktivierungen in der Amygdala und dem posterioren Hippocampus im Vergleich zur Placebo-Gruppe aufwiesen. Die vorliegende Arbeit erweitert unser Verständnis appetitiver Pawlow’scher Rückfallphänomene und weist dem vmPFC eine bedeutsame Rolle beim Extinktionsabruf zu. Weiterhin unterstützt sie die Hypothese, dass DCS das Extinktionslernen unterstützt und damit Rückfallphänomene reduziert. / Pavlovian learning mechanisms play an important role in the development, maintenance, and relapse of psychiatric conditions like drug addiction and anxiety disorders. Pavlovian relapse phenomena challenge the long-term success of extinction-based exposure treatments. As such, investigating pharmacological adjuncts that could help to improve extinction learning or long- term retention are of great clinical importance. This dissertation comprises four studies applying translational human laboratory models of Pavlovian learning (i) to characterize the behavioral and neural mechanisms of appetitive Pavlovian relapse (Studies I and II), and (ii) to investigate D-cycloserine (DCS), a partial NMDA receptor agonist, as a pharmacological adjunct to augment Pavlovian extinction learning of appetitive and aversive stimuli (Studies III and IV). In Study I, we showed that appetitive Pavlovian relapse can be successfully modeled in the laboratory and provided evidence for opposing roles of amygdala and vmPFC in mediating the return of conditioned responding. Study II showed the usefulness of different and partly novel ocular response measures for appetitive conditioning research. Finally, we found DCS to attenuate amygdala reactivity during appetitive extinction recall and enhance amygdala-vmPFC coupling (Study III). Corroborating these results, Study IV showed DCS to reduce return of fear on behavioral arousal ratings and in brain areas associated with defense reactions like amygdala and posterior hippocampus. Overall, the present work extends evidence on experimentally induced return of fear to the appetitive research domain and suggests an overarching regulatory role of the vmPFC during extinction recall. Finally, it supports the hypothesis that DCS can augment extinction learning, thereby reducing the risk of relapse phenomena.

Subjects participating in magnetic resonance imaging (MRI) examinations regularly report anxiety and stress related reactions. This may result in impaired data quality and premature termination of scans. Moreover, cognitive functions and neural substrates can be altered by stress. While prior studies investigated pre–post scan differences in stress reactions only, the present study provides an in-depth analysis of mood changes and hormonal fluctuations during the time course of a typical fMRI session. Thirty-nine subjects participated in the study. Subjective mood, salivary alpha-amylase (sAA) and cortisol were assessed at six time points during the lab visit. Associations between hormonal data and neural correlates of a visual detection task were observed using a region of interest approach applied to the thalamic region. Mood and hormonal levels changed significantly during the experiment. Subjects were most nervous immediately after entering the scanner. SAA was significantly elevated after MRI preparation. A subgroup of n = 5 (12.8%) subjects showed pronounced cortisol responses exceeding 2.5 nmol/l. Preliminary fMRI data revealed an association between sAA levels and left thalamic activity during the first half of the experiment that disappeared during the second half. No significant correlation between cortisol and thalamic activity was observed. Results indicate that an fMRI experiment may elicit subjective and neuroendocrine stress reactions that can influence functional activation patterns.

Although functional magnetic resonance imaging (fMRI) has gained increasing importance in investigating neural substrates of anxiety disorders, less is known about the stress eliciting properties of the scanner environment itself. The aim of the study was to investigate feasibility, self-reported distress and anxiety management strategies during an fMRI experiment in a comprehensive sample of patients with panic disorder and agoraphobia (PD/AG). Within the national research network PANIC-NET, n = 89 patients and n = 90 controls participated in a multicenter fMRI study. Subjects completed a retrospective questionnaire on self-reported distress, including a habituation profile and exploratory questions about helpful strategies. Drop-out rates and fMRI quality parameters were employed as markers of study feasibility. Different anxiety measures were used to identify patients particularly vulnerable to increased scanner anxiety and impaired data quality. Three (3.5%) patients terminated the session prematurely. While drop-out rates were comparable for patients and controls, data quality was moderately impaired in patients. Distress was significantly elevated in patients compared to controls; claustrophobic anxiety was furthermore associated with pronounced distress and lower fMRI data quality in patients. Patients reported helpful strategies, including motivational factors and cognitive coping strategies. The feasibility of large-scale fMRI studies on PD/AG patients could be proved. Study designs should nevertheless acknowledge that the MRI setting may enhance stress reactions. Future studies are needed to investigate the relationship between self-reported distress and fMRI data in patient groups that are subject to neuroimaging research.