Texte remanié de: Dissertation--München--Ludwig-Maximilians-Universität, 2000/2001. / Bibliogr. p. 352-390.

Thèse Médecine Paris 1827 numéro 257.

Une étude cas-témoins a été réalisée à partir de 373 personnes atteintes de dystrophie myotonique (DM) mariées au Saguenay-Lac-St-Jean entre 1855 et 1971. Leur fécondité et la mortalité infantile (jusqu'à 15 ans) parmi leurs enfants ont été analysées. Le nombre moyen d'enfants nés des personnes atteintes n'était pas significativement différent de celui des témoins (p>0.05). Les hommes atteints de DM ont eu plus d'enfants que les femmes atteintes bien qu'ils aient commencé à retarder leur mariage dès 1921. Une augmentation significative a été trouvée dans le taux de mortalité durant la première semaine parmi les enfants des mères atteintes de DM comparativement aux taux de mortalité des enfants issus de mères témoins et de pères atteints (p<0.01). La fécondité et la mortalité infantile ont décliné substantiellement dans le groupe DM et dans le groupe contrôle durant la période d'observation.

Thèse (de maîtrise)--Université Laval, 2007. / Bibliogr.: f. [89]-94. Publié aussi en version électronique dans la Collection Mémoires et thèses électroniques.

Doctorat en sciences psychologiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Une étude cas-témoins a été réalisée à partir de 373 personnes atteintes de dystrophie myotonique (DM) mariées au Saguenay-Lac-St-Jean entre 1855 et 1971. Leur fécondité et la mortalité infantile (jusqu'à 15 ans) parmi leurs enfants ont été analysées. Le nombre moyen d'enfants nés des personnes atteintes n'était pas significativement différent de celui des témoins (p>0.05). Les hommes atteints de DM ont eu plus d'enfants que les femmes atteintes bien qu'ils aient commencé à retarder leur mariage dès 1921. Une augmentation significative a été trouvée dans le taux de mortalité durant la première semaine parmi les enfants des mères atteintes de DM comparativement aux taux de mortalité des enfants issus de mères témoins et de pères atteints (p<0.01). La fécondité et la mortalité infantile ont décliné substantiellement dans le groupe DM et dans le groupe contrôle durant la période d'observation.

Nous avons observé dans une cohorte de 259 patients atteints d’hypercholestérolémie familiale (HF) hétérozygote et de 208 témoins normolipidémiques que le type de mutation causant l’HF était associé à des changements significatifs dans la taille de la principale sous-population de particules LDL. Les patients porteurs d’une mutation récepteur-négatif présentaient un profil lipidique plus défavorable que les patients porteurs d’une mutation récepteur-défectif et que les témoins. Dans la même cohorte, nous avons associé l’HF avec la présence de plus petites particules HDL, qui sont plus rapidement éliminées de la circulation et qui ne peuvent alors plus assurer correctement leur rôle dans le transport inverse du cholestérol. Finalement, nous avons associé l’HF avec des niveaux élevés de résidus de chylomicrons. Les résidus de chylomicrons participent au développement de l’athérosclérose, tout comme les LDL. De plus, ces résultats soulignent le rôle du récepteur des LDL dans la clairance de ces résidus de la circulation chez l’humain. Dans un second volet, nous avons examiné le métabolisme de l’apoprotéine (apo) B-48 dans le diabète de type 2 (DM2). Nous avons observé que les patients atteints de DM2 présentaient des niveaux élevés d’apoB-48 en circulation, dus à une production intestinale élevée et à un catabolisme ralenti. Nous avons par la suite examiné l’effet d’un traitement au fénofibrate ou à l’atorvastatine sur la cinétique de l’apoB-100 et de l’apoB-48 et sur l’inflammation, le stress oxydatif et l’adhésion monocytaire dans le DM2. L’atorvastatine et le fénofibrate ont été également efficaces pour réduire les triglycérides plasmatiques. L’atorvastatine a principalement augmenté le catabolisme des VLDL et des IDL en augmentant le catabolisme via les récepteurs cellulaires, alors que le fénofibrate a principalement augmenté le catabolisme des VLDL, des IDL et des chylomicrons en augmentant la lipolyse. L’atorvastatine a réduit les niveaux d’apoB-48 en diminuant la production intestinale. L’atorvastatine a été efficace pour réduire l’inflammation, le stress oxydatif et l’adhésion monocytaire dans le DM2, alors que le fénofibrate n’a été efficace que pour réduire un seul marqueur d’adhésion monocytaire. Par contre, le fénofibrate a été associé à une augmentation de cholestérol-LDL et de la phospholipase A2-IIA. / We observed in a group of 259 patients with heterozygous familial hypercholesterolemia (FH) and 208 normolipidemic controls that the type of mutation causing FH was associated with changes in the LDL peak particle diameter. Patients carrying a negative-receptor mutation displayed a more deteriorated profile than patients carrying a defective-receptor mutation and than controls. In the same group, we observed that FH was associated to smaller HDL particles, which are more rapidly cleared from circulation and can no longer correctly participate to the reverse cholesterol transport pathway. Finally, we observed that FH is associated to increased fasting levels of chylomicron remnants, which participate to atherosclerosis development, in the same way as LDL do. Moreover, these results underline the role of the LDL receptor in these remnants catabolism. In the second part of the work presented, we examined the metabolism of apoprotein (apo) B-48 in type 2 diabetes mellitus (DM2). We observed that patients with DM2 had increased apoB-48 levels, due to marked increased intestinal production and decreased catabolism. We also observed the effects of a treatment with fenofibrate or atorvastatine on apoB-48 and apoB-100 kinetics and on inflammation, oxidative stress and monocytes adhesion in DM2. Atorvastatin and fenofibrate were equally effective to lower plasma triglyceride levels. Atorvastatin increased VLDL and IDL catabolism by increasing receptor-mediated catabolism while fenofibrate increased VLDL, IDL and chylomicrons catabolism by increasing lipolysis. Atorvastatin decreased apoB-48 levels by decreasing production. Atorvastatin was potent to reduce inflammation, oxidative stress and monocyte adhesion while fenofibrate was potent to reduce only one monocytes adhesion marker. However, fenofibrate increased LDL-C and phospholipase A2-IIA levels.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2018 / L’hypercholestérolémie familiale (HF), causée par une mutation dans le gène du récepteur LDL (RLDL), constitue une des dyslipoprotéinémies primaires les plus fréquentes dans le monde et au Québec. La principale manifestation de cette maladie consiste en des concentrations accrues de cholestérol-LDL (C-LDL). Du côté des dyslipoprotéinémies secondaires, la dyslipoprotéinémie associée à la résistance à l’insuline (RI), caractérisée, entre autres, par une hyperlipidémie postprandiale, est l’une des plus fréquentes. Ces deux anomalies lipidiques induisent le développement de l’athérosclérose et de maladies cardiovasculaires. L’objectif général des travaux présentés dans cette thèse était d’étudier les mécanismes physiopathologiques influençant la sévérité phénotypique des dyslipoprotéinémies associées à l’HF et à la RI ainsi que les effets d’approches cliniques diverses dans la prise en charge de ces maladies lipidiques. Au niveau de la dyslipoprotéinémie associée à l’HF, l’association entre les concentrations plasmatiques de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) et la sévérité phénotypique de cette dyslipoprotéinémie, telle que mesurée par les concentrations de C-LDL, Lp(a) et d’apolipoprotéine (apo) B (totale et B-48), a d’abord été étudiée. Chez des patients avec une HF hétérozygote, des associations positives entre les concentrations plasmatiques de PCSK9, de CLDL, de Lp(a) et d’apo B totale, mais pas d’apo B-48, ont été observées, et ce, indépendamment du génotype du R-LDL. Par la suite, les mécanismes cardioprotecteurs et les déterminants de l’efficacité de l’aphérèse des lipoprotéines (AL) ont été étudiés dans le traitement de l’HF homozygote. L’AL consiste à délipider le plasma à l’aide d’un système extracorporel. Il a été documenté que l’AL n’a qu’un impact limité sur l’expression sanguine des gènes impliqués dans la santé cardiovasculaire. L’impact différentiel de deux systèmes d’AL sur les concentrations plasmatiques de lipoprotéines contenant l’apo B et autres molécules associées à la santé cardiovasculaire (p.ex. protéines inflammatoires et d’adhésion cellulaire) a aussi été décrit. Enfin, les associations entre les concentrations de triglycérides plasmatiques pré-AL, le génotype du R-LDL et l’efficacité de cette thérapie ont été documentées pour la première fois. Ces nouvelles évidences supportent des traitements d’AL plus intensifs chez les patients avec HF homozygote porteurs de mutations nulles dans le R-LDL et/ou présentant une hypertriglycéridémie. Au niveau de la dyslipoprotéinémie associée à la RI, l’objectif était d’abord de caractériser les altérations dans le métabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides (LRTs) d’origine intestinale associées à cette condition. Il a été démontré que les concentrations plasmatiques d’insuline et de glucose sont différemment associées à l’expression intestinale des gènes clés impliqués dans la synthèse de ces lipoprotéines ainsi qu’au taux de sécrétion de ces mêmes lipoprotéines. Les concentrations de protéine C-réactive et de PCSK9 ont aussi été associées au taux de sécrétion de LRTs avec apo B-48 chez des hommes RI. Ces données suggèrent que le métabolisme des LRTs intestinales est altéré par la progression de la RI et/ou le développement de l’insuffisance insulinémique, l’inflammation et la PCSK9. L’impact de l’inhibition de l’absorption intestinale du cholestérol avec l’ezetimibe a ensuite été étudié afin de mieux comprendre les mécanismes hypocholestérolémiants de ce médicament en présence de RI. Il a été démontré que l’ezetimibe augmente l’expression du gène R-LDL, supportant le concept où l’augmentation de la clairance des LDLs induite par l’ezetimibe ne se produit pas qu’au foie, mais aussi à l’intestin. L’impact de deux approches nutritionnelles cliniques différentes sur le métabolisme postprandial des lipoprotéines a finalement été étudié. D’abord, il a été démontré que la substitution des acides gras saturés par des acides gras polyinsaturés oméga-6 ne modifie pas la cinétique postprandiale des LRTs apo B-48, bien qu’elle diminue la concentration plasmatique de LDLs hépatiques chez des hommes avec une RI. Enfin, il a été démontré que la matrice fromagère module l’impact du gras laitier sur la lipémie postprandiale. Une matrice fromagère ferme induit une réponse lipidique postprandiale plus lente qu’une matrice fromagère crémeuse, et ce, indépendamment de la quantité de gras consommé. À l’aide d’une approche translationnelle, de la physiopathologie à l’approche clinique, ce projet de doctorat a permis de développer de nouvelles connaissances sur les dyslipoprotéinémies associées à l’HF et à la RI. Ces travaux permettront de mieux comprendre l’effet de différentes approches médicamenteuses et nutritionnelles dans la prise en charge de ces anomalies lipidiques. / Familial hypercholesterolemia (FH), caused by mutation in the LDL-receptor (LDLR) gene, is amongst the most frequent primary dyslipoproteinemias worldwide. Extreme plasma concentrations of LDLcholesterol (LDL-C) is the main clinical feature of this disorder. The dyslipoproteinemia associated with insulin resistance (IR) is amongst the most frequent secondary dyslipidemias and is mainly characterized by postprandial hyperlipidemia. These two dyslipoproteinemias play major role in the pathogenesis of atherosclerosis and cardiovascular diseases. The general objective of this thesis was to study physiopathological mecanisms modulating phenotypic severity of dyslipoproteinemias associated with FH and IR as well as the impact of different clinical approaches in the management of these lipid disorders. With regard to the dyslipoproteinemia associated with FH, the association between plasma levels of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) and the phenotypic severity of this dyslipoproteinemia, as evidenced by plasma levels of LDL-C, Lp(a), apo B (total and B-48), was evaluated. In patients with heterozygous FH, positive associations among plasma levels of PCSK9, LDL-C, Lp(a) and total apo B, but not apo B-48, were observed, independent of LDLR genotype. Next, cardioprotective mechanisms and determinants of the efficacy of lipoprotein apheresis (LA) were studied. LA is the gold-standard therapy for homozygous FH as it allows to delipidate plasma using extracorporeal system. Our work demonstrated that LA has only a limited impact on the whole blood expression of genes involved in lipid metabolism and cardiovascular health. We also described the differential impact of two different LA systems on plasma levels of apo B-containing lipoproteins and other molecules involved in cardiovascular health (e.g. inflammatory and adhesion markers). Finally, associations between pre-LA plasma TG levels, the LDLR genotype and LA efficacy was investigated for the first time in homozygous FH (HoFH) patients. These analyses suggest that receptor-negative and/or hypertriglyceridemic HoFH patients may benefit from more frequent LA to reduce their exposure to apoB-containing lipoproteins in comparison with receptor-defective HoFH patients. Regarding the dyslipoproteinemia associated with IR, our first objective was to characterize alterations in intestinal TG-rich lipoprotein (TRL) metabolism associated with this condition. We demonstrated that plasma levels of insulin and glucose are differentially associated with the intestinal expression of key genes involved in TRL synthesis and with the production rate of these lipoproteins. Plasma concentrations of C-reactive protein and PCSK9 were also found to be associated with the apoB-48-containing TRL production rate in IR men. These data suggest that intestinal TRL metabolism is altered by the progression of IR and/or the onset of insulin insufficiency, inflammation and PCSK9. The impact of inhibiting the intestinal cholesterol absorption with ezetimibe was subsequently investigated in order to gain further insight into lipid-lowering mechanisms of this drug in IR state. We demonstrated that ezetimibe increases the intestinal expression of the LDLR gene, supporting the concept that increased clearance of LDLs with ezetimibe occurs not only in the liver, but also in the intestine. The impact of two different dietary interventions on postprandial lipoprotein metabolism was finally studied. We first demonstrated that the substitution of omega-6 polyunsaturated fatty acids for saturated fatty acids has no impact on TRL apo-48 kinetics, but decreases the production rate and the pool size of LDLs apoB-100. We also demonstrated that the cheese matrix modulates the impact of dairy fat on postprandial lipemia. Indeed, firm cheese matrix attenuates postprandial lipid response in comparison with soft cheese matrix, independent of cheese milk-fat content. Using a translational approach, from physiopathology to clinical approach, this thesis allowed to develop new knowledge on dyslipoproteinemias associated with FH and IR. These data will allow us to have a more comprehensive understanding of the impact of different clinical approaches, from diet to drugs, in the management of these lipid disorders.

Le processus de transfert, primordial pour la pérennité des entreprises familiales, est un phénomène encore peu étudié, et mal compris, particulièrement en ce qui concerne l’engagement des successeurs potentiels face à l’entreprise et à son transfert. L’objectif principal de la présente étude était de décrire la manière dont est vécue l’expérience du transfert d’entreprise par le successeur potentiel d’entreprises familiales québécoises et de proposer une liste de stratégies visant à faciliter la préparation, l’intégration et la rétention des successeurs. Une attention particulière a été portée à l’engagement des successeurs envers ce transfert d’entreprise, de même qu’aux évènements et facteurs contextuels qui ont pu influencer le déroulement du processus de transfert et le développement et le maintien de cet engagement. Un devis qualitatif de type phénoménologique a été utilisé. Des entrevues semi-structurées ont été complétées avec un échantillon non-probabiliste de 6 personnes membres de la famille propriétaire et identifiées comme successeurs potentiels de 5 entreprises familiales. L’analyse des données a permis de déterminer la structure générale, composée de cinq étapes, sous-jacente à l’expérience du transfert de la PME familiale vécue par le successeur : (1) le développement d’un sentiment d’appartenance, (2) la prise de conscience d’une adéquation, (3) la signification des souhaits de reprise, (4) la progression appuyée du successeur et (5) les doutes, bilan et engagement final. L’analyse a également permis d’identifier six déterminants centraux du développement et du maintien de l’engagement envers le processus du transfert : (1) la confiance du prédécesseur envers le successeur, (2) la capacité du prédécesseur à se retirer de l’entreprise, (3) la forme d’engagement développé par le successeur, (4) la qualité de la relation entre le prédécesseur et le successeur avant le transfert et au cours du transfert, (5) la nature du lien d’attachement envers l’entreprise familiale avant le transfert, et (6) l’appui d’un consultant en gestion de la relève. L’étude a permis de proposer une liste de stratégies afin de faciliter la préparation, l’intégration et la rétention des successeurs. Ces stratégies touchent six thèmes : (1) la relation du prédécesseur et du successeur, (2) l’intégration du successeur à l’entreprise, (3) les intérêts professionnels du successeur, (4) le contact du successeur avec l’entreprise, (5) les souhaits du successeur et du prédécesseur et (6) le sentiment d’engagement. L’ensemble de ces résultats de même que leurs implications pratiques sont ensuite discutés.

La famille est une notion paradoxale. Bien qu’universellement connue, elle n’est pas l’objet d’une acception consensuelle. Les différentes sciences sociales, ainsi que les différentes branches du droit ne parviennent pas à s’accorder pour en donner une définition unanime. La famille présente également le paradoxe de relever de l’intime tout en dépendant de la sphère publique en ce qui a trait à sa reconnaissance et à l’exercice des droits qui en découlent. Ces dernières années, la notion de famille a subi l’influence grandissante des droits fondamentaux et de l’internationalisation des relations personnelles. Le droit, norme rigide et générale, semble éprouver des difficultés à appréhender la complexité et la variabilité d’hypothèses familiales. Dès lors, l’utilisation de notions floues par le législateur offre au juge un pouvoir important d’appréciation de ce qui constitue une famille. Dans ce contexte, l’étude comparée de la jurisprudence de la Cour européenne des droits de l’homme et de la Cour suprême du Canada permet de mettre en exergue les éléments pris en compte par les juges au moment de se positionner dans un contentieux familial. Si l’élaboration d’une définition ne semble pas permettre de déterminer efficacement les contours de la notion de famille, l’utilisation d’un mécanisme semble, à l’inverse, offrir une approche plus souple du phénomène familial. Les variables au cœur du mécanisme utilisé dans cette étude sont au nombre de deux et correspondent aux multiples versants que peut regrouper une famille : un versant structurel, qui sera lui-même divisé en deux composantes, une juridique et une biologique, et un versant fonctionnel. Cette dichotomie permet de prendre en compte le réel et le complexe dans un domaine très évolutif. De plus, elle propose des clés de réflexion en invitant les juristes à penser la famille sans créer de liens de causalité entre les différents versants de la famille qui s’articulent constamment, se rencontrant souvent, s’opposant parfois. / Although universally known, there is no consensual agreement of the concept of family. The different social sciences, as well as the various branches of law, can’t agree on an unanimous definition. The family presents the paradox of being intimate while depending on the public sphere with regard to its recognition and exercising of the rights related to it. In recent years, the notion of family has been increasingly influenced by fundamental rights and the internationalization of personal relationships. The law, which is normally rigid, seems to have difficulty apprehending the complexity and variability of family situations. Therefore, the use of vague opinions by the legislator offers the judge more latitude of what constitutes a family. In this context, the comparative study of the jurisprudence of the European Court of Human Rights and the Supreme Court of Canada highlights the elements taken into account by judges when they take up family litigation. While the elaboration of a definition does not seem to be able to effectively determine the frame of the notion of family, the use of a mechanism seems, on the contrary, to offer a more flexible approach to the family phenomenon. There are two variables at the heart of the mechanism used in this study that correspond to the two sides a family can fall into: a structural side, which itself will be divided into two components, a legal and a biological one, and a functional side. This dichotomy makes it possible to take into account the real and the complex in a very evolutionary area. In addition, it offers the keys to reasoning by inviting jurists to think about the family without creating causal links between the different sides of the family that are constantly articulated, often agreeing, sometimes conflicting.