Doctora en Ciencias Farmacéuticas / El quillay (Quillaja saponaria Mol., Quillajaceae) es una especie autóctona, de amplia distribución geográfica. Su corteza, hojas y ramas presentan un alto contenido de saponinas triterpénicas, cuya sapogenina mayoritaria es el ácido quillaico. Por medio del presente trabajo se logró optimizar el rendimiento del producto de hidrólisis obtenido desde el extracto acuoso rico en saponinas, obteniéndose un rendimiento de 39 %, con una disminución total del tiempo de hidrólisis de 1 h. Desde el producto de hidrólisis y por repetidas CC con silicagel 60 y Sephadex LH-20 fue aislado e identificado por completos estudios espectroscópicos el ácido quillaico (ácido 3ß,16α-dihidroxi-23-oxoolean-12-en-28-oico). Se demostró por CLAE que el ácido quillaico está presente en un 68,9 % en el extracto acuoso de Q. saponaria. Se sintetizaron derivados del ácido quillaico, identificados como metil 3ß,16α-dihidroxi-23-oxoolean-12-en-28-oato (ME) y metil 4-nor-3,16-dioxoolean-12-en-28-oato (MO). A través del estudio de toxicidad aguda vía oral del ácido quillaico y de su éster metilado (ambos a 1 g/kg) se demostró la seguridad de estos triterpenoides en ratones. Se determinó la actividad antinociceptiva del extracto acuoso rico en saponinas, ácido quillaico y dos de sus derivados (ME y MO) usando 2 modelos de dolor agudo térmico en ratones (plancha caliente y latigazo de la cola). En ambos modelos, las diferencias entre las latencias basales y experimentales entre los animales controles y tratados, permitió determinar el % de efecto máximo posible (% MPE). Todas las muestras presentaron actividad en ambos ensayos algesiométricos de forma dosis dependiente. El más activo frente al latigazo de la cola fue el extracto acuoso rico en saponinas, obteniéndose una EC50 de 27,9 mg % p/v, siendo la potencia de este extracto acuoso mayor que la del fármaco de referencia (ibuprofeno sódico). Los resultados del extracto acuoso frente al latigazo de la cola, nos permiten plantear la hipótesis que el o los componente (s) activo (s) de dicho extracto actuaría (n) principalmente por vía periférica. Sin embargo, en la plancha caliente, el derivado oxidado del éster metílico del ácido quillaico (MO), fue el más potente y el más eficaz, con una DE50 de 12,2 mg/kg, potencia mayor que ibuprofeno sódico, estos resultados permiten plantear que uno de los posibles mecanismos de acción inhibitoria el dolor de MO sería de origen central. Con respecto de la prueba plancha caliente/ CFA en el dolor agudo y crónico (24 h y 7 días respectivamente), todas las muestras fueron activas, sin embargo el MO fue el más potente y eficaz como analgésico. Las modificaciones estructurales realizadas al ácido quillaico mejoraron levemente el efecto antiedematoso sólo en el ensayo crónico, sin embargo, no se observaron efectos inhibitorios de la extravasación frente a las muestras estudiadas en esta tesis. Los resultados de la evaluación del efecto antiedematoso fueron leves tanto para el ME (18 % a 10 mg/kg) como para el MO (26,7 % a 50 mg/kg), ambos resultados se observaron en el ensayo crónico de 7 días. El derivado metilado del ácido quillaico tuvo que ser evaluado a dosis inferiores de 30 mg/kg por su toxicidad neurológica en el modelo PC/CFA de 7 días. Con el fin de determinar la permeabilidad a través de membranas biológicas (BHE), se determinó el coeficiente de partición del ácido quillaico (Log P), cuyo valor final fue de 1,65, valor experimental comparable con el valor teórico (1,68) obtenido con el Programa Chemaxon ®. En lo que respecta al éster metilado del ácido quillaico y su derivado oxidado, ambos resultaron ser altamente liposolubles y utilizando Chemaxon ®, se pudo obtener el Log D, teórico para ambos derivados, para ME fue de 4,54 y para MO de 5,67, respectivamente / The Quillaja (Quillaja saponaria Mol., Quillajaceae) is a native species of a wide geographic distribution. Its bark leaves and branches have a high content of triterpene saponins, which is the quillaic acid the majority sapogenin. Through this thesis we managed to optimize the performance of the hydrolysis product obtained from the aqueous extract rich in saponins, obtaining a yield of 39%, with a total decrease of hydrolysis time of 1 h. Since the hydrolysis product and with repeated CC silica gel 60 and Sephadex LH-20 was isolated and identified by complete spectroscopic studies, the quillaic acid (acid 3, 16 -dihydroxy-23-oxoolean-12-en- 28-oic acid). It was demonstrated by HPLC that the quillaic acid is present in 68.9% in the aqueous extract. Were synthesized quillaic acid derivatives and identified as methyl 3, 16 - dihydroxy-23-oxoolean-12-en-28-oate (ME) and methyl 4-nor-3, 16-dioxoolean-12-en-28- oate (MO). Through the acute oral quillaic acid toxicity study and its methyl ester (both 1 g / kg) was showed the safety use of these triterpenoids in mice. Antinociceptive activities were determined in the aqueous extract rich in saponins, quillaic acid and two of its derivatives using 2 thermal acute pain models in mice (hot plate and tail flick tests). In both models, the differences between baseline and experimental latencies time between controls and treated animals, allowed to determined the % maximum possible effect (% MPE). All samples showed activity in both algesiometer assays in a dose-dependent manner. The most active against the tail flick test was the aqueous extract rich in saponins, yielding an EC50 of 27.9 mg% w / v, where the potency of this aqueous extract was higher than the reference drug (ibuprofen sodium). The results of the aqueous extract against the tail flick assay, allow us to hypothesize that the activity (s) of the component (s) of the aqueous extract is mainly by the peripheral route. However, in the hot plate test, the oxidized quillaic acid methyl ester (MO), was the most potent and most effective, with an ED50 of 12.2 mg / kg, presented a higher power comparing with ibuprofen sodium, these results allow argue that one of the possible mechanisms of pain inhibitory action of MO would be of central origin. With respect to the hot plate test / CFA in acute and chronic pain (24 h and 7 days respectively), all samples were active, but the MO was the most potent as an analgesic. Structural modifications made quillaic acid improved slightly inhibitory effects of edema only in the chronic test, however, no significant inhibitory effects of extravasation compared to the samples studied in this thesis. The results of the evaluation of the antiedematous effect were mild for both quillaic acid methyl ester (18% at 10 mg / kg) for MO (26.7% at 50 mg / kg), both results were observed at chronic assay. The methylated derivative quillaic acid had to be evaluated at lower doses of 30 mg / kg for neurological toxicity in the model PC / CFA (7 days). In order to determine the permeability through biological membranes (BBB), we determined the partition coefficient of the quillaic acid (log P), whose final value was 1.65, comparing them to experimental value theory (1.68) ® using the Chemaxon program. In regard to quillaic acid methyl ester and its derivative oxidized, both were highly soluble and using Chemaxon ®, we could get the theoretical Log D, from both, ME and MO, was 4.54 and 5.67, respectively

Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico / Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento / Todas las metodologías analíticas empleadas para el análisis de productos farmacéuticos deben ser adecuadas para el uso al que están destinadas, esto se demuestra mediante la validación, realizando estudios en el laboratorio de los parámetros de desempeño del método. Durante la práctica desarrollada se planificaron y realizaron los ensayos para validar las metodologías analíticas utilizadas por el Laboratorio Externo de Control de Calidad para analizar un producto farmacéutico innovador, importado como producto terminado. El estudio fue realizado de acuerdo a un protocolo de validación que definía los parámetros seleccionados para evaluar el desempeño analítico de las metodologías estudiadas, incluyendo los métodos para su determinación y los criterios de aceptación. Para la elaboración del protocolo de validación se consultaron las guías emitidas por agencias regulatorias nacionales e internacionales. Los resultados del estudio fueron analizados estadísticamente y reportados para ser contrastados con los criterios de aceptación preestablecidos. Con esta información se demostró que la metodología analítica para la valoración del principio activo cumplía las características de selectividad, linealidad, precisión y exactitud. De igual modo, se demostró que la metodología analítica para el ensayo de disolución del principio activo cumplía las características de linealidad y precisión. Concluyendo que ambas metodologías eran adecuadas para su uso

Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento / La murtilla (Ugni molinae Turcz.) pertenece a la familia Myrtaceae. Es un arbusto siempre verde nativo de Chile que se distribuye desde el sur de Talca (VII Región) a Río Palena (XI Región). Los usos tradicionales de esta especie se basan en la utilización de infusiones de hojas para el tratamiento de infecciones urinarias y enfermedades de la garganta, y de los frutos por su poder astringente De las hojas de Ugni molinae Turcz. se obtuvo una serie de extractos utilizando solventes de polaridad creciente. Entre estos extractos, se destaca el extracto etanólico (EET), del cual se obtuvo un sub-extracto de acetato de etilo (SAE). El SAE es un extracto rico en triterpenos, de los cuales el ácido asiático corresponde al mayoritario según lo determinado por HPLC-DAD. El objetivo principal de este trabajo fue formular un preparado antiinflamatorio tópico del SAE, para lo cual se formularon una emulsión no iónica O/W, una base hidrosoluble de polietilenglicoles de distinto peso molecular y un gel; los cuales resultaron ser estables y compatibles con el pH de la piel. Las tres formulaciones evaluadas fueron sometidas a un estudio de irritación in vitro CAM-TBS demostrando ser no irritantes. Por otra parte, se evaluó la cesión de ácido asiático utilizando celdas de Franz, obteniéndose que las tres formulaciones evaluadas cedieron una baja cantidad de ácido asiático (<1%) en cinco horas de estudio. La actividad farmacológica tópica del preparado al 5% de SAE en base hidrosoluble, se evaluó mediante un estudio in vivo en modelo animal, presentando una actividad antiinflamatoria significativa (72,1%) / The murtilla (Ugni molinae Turcz.), belongs to the family Myrtaceae. It is an evergreen shrub native to Chile that is distributed from the south of Talca (VII Region) to Palena River (XI Region). Traditional uses of this specie is based on the use of leaf infusions to treat urinary infections and diseases of the throat, and the fruits for their astringent capabilities. From leaves of Ugni molinae Turcz. a series of extracts were obtained using solvents of increasing polarity. Among these extracts, the ethanolic extract (EET) stands out and from it was obtained an ethyl acetate extract (SAE). SAE is rich in triterpenes. The main compound present in SAE is asiatic acid. It was determined by HPLC-DAD. The main objective of this work was to formulate a topical anti-inflammatory product with SAE as active compound. For this we formulated a nonionic o/w emulsion, an hydrophilic base of polyethylene glycols of different molecular weight and a gel. These products were stable and compatible with the pH of the skin The three formulations tested were subjected to an in vitro study of irritation proving that CAM-TBS was non irritating. On the other hand, the delivery of asiatic acid from the three formulations was measured using Franz cells. It was assessed that all three formulations released a low amount of asiatic acid (<1%) during the five hours of study. The pharmacological activity of the hydrophilic base of polyethylene glycols with 5% of SAE was assessed using an in vivo animal model, showing a significant antiinflammatory activity (72.1%) / Fondecyt

Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico / No autorizada por el autor para ser publicada a texto completo en el Portal de Tesis Electrónicas

Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico / Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento / El proyecto descrito en este informe corresponde a la realización de la Unidad de Práctica Prolongada entre los días 09 de marzo y 09 de septiembre de 2015, en la Planta de Producción de Líquidos y Semisólidos de Laboratorio Chile, empresa dedicada a la producción de medicamentos a nivel industrial. El trabajo realizado consistió, de forma general, en armonizar las rutas de fabricación de jarabes y gotas de la planta, a fin de trazar las directrices para iniciar su proceso de validación, como prerrequisito para la acreditación de equivalencia terapéutica exigida por la normativa vigente (Decretos Exentos 122 y 33 del Ministerio de Salud). Para lograr esta armonización, fue menester dejar actualizados los documentos relativos a las rutas de fabricación de la planta (fórmulas patrón), como paso previo a la estandarización de los procesos productivos, proyecto realizado usando la metodología de mejora de procesos Six Sigma, la cual involucra los siguientes pasos: definir, medir, analizar, mejorar y controlar. Bajo esta metodología, se definieron los productos a considerar, a los cuales se identificaron sus parámetros críticos de fabricación, proponiéndose un rango de trabajo tomando en cuenta criterios estadísticos y farmacéuticos. Esta información fue contrastada con los datos de análisis de control de calidad (output del proceso). Este proyecto se inició con una formulación en gotas de un analgésico de acción central, a modo de referencia para otros productos

Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico / Autor no autoriza el acceso a texto completo de su documento / En el siguiente informe, se presenta el trabajo realizado en el área de Desarrollo y Control de Calidad del Laboratorio Farmacéutico Fresenius Kabi Chile. Este trabajo apuntó a la implementación de una metodología analítica para un producto farmacéutico multivitamínico en emulsión inyectable destinado a la nutrición parenteral, mediante cromatografía líquida de alta eficiencia (HPLC). Estos objetivos corresponden a la identificación y cuantificación simultánea de cuatro vitaminas liposolubles: Vitamina A como Retinol Palmitato, Vitamina D2 o Ergocalciferol, Vitamina E o DL-α-Tocoferol y Vitamina K1 o Fitomenadiona. El procedimiento realizado consiste en una separación por HPLC en fase reversa realizando una serie de pruebas desde el tratamiento de la muestra a utilizar, hasta la longitud de onda elegida. Se empleó como fase móvil una mezcla de acetonitrilo:metanol:agua en las proporciones de 45:50:5, una columna C18 Symmetry de 4,6 x 250 mm, dos longitudes de onda para la identificación y cuantificación (265 y 295 nm) y una temperatura de la columna de 45°C. Se logró desarrollar un método analítico simple y directo, con el cual se identificaron y cuantificaron las vitaminas E y K1. En el caso de las vitaminas A y D2 no fue posible identificarlas ni cuantificarlas con esta metodología

Se estudió la utilización de los medicamentos biológicos infliximab, etanercept y rituximab en el servicio de Reumatología del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins analizando el perfil del consumo de los medicamentos biológicos utilizados en ese servicio para el tratamiento de las enfermedades reumáticas. El estudio es de tipo descriptivo, retrospectivo y de corte transversal con una muestra de 33 pacientes que recibieron estos medicamentos durante el periodo de enero 2006 a junio 2007. El estudio se dividió en 3 partes: Estudio cuantitativo de consumo y de costos relacionados, que demostró aumento del consumo de los medicamentos biológicos en el año 2007 con respecto al 2006, así como el mayor costo del tratamiento con infliximab en todas las enfermedades tratadas con éste. En el Estudio de hábitos de prescripción médica se encontró una relación diagnóstico tratamiento de 83 %. En el Estudio de las consecuencias de utilización de estos medicamentos se encontró buena respuesta al tratamiento en el 78 % de los casos, también se presentaron suspensión de tratamientos y cambios de la terapia con infliximab. Se produjeron reacciones adversas al medicamento con la infusión de infliximab y rituximab en un 17% de los tratamientos y la infección respiratoria fue la más frecuente entre las infecciones reportadas (46% del total de tratamientos). / The use of the biological medicines infliximab, etanercept y rituximab was studied in the service of Rheumatology in the National Hospital Edgardo Rebagliati Martins, analyzing the profile of consumption of the biological drugs used in that service in the treatment of the rheumatic diseases. The study is descriptive, retrospective and of it cross section in a sample of 33 patients who received these medicines during the period of january of 2006 to june 2007. The study was divided in 3 parts: Quantitative study of consumption and related costs, showed increase of the consumption in year 2007 with respect to the 2006, as well as the greater cost of the treatment with infliximab in all the diseases dealt with this, with respect to the other biological ones. In the Study of Habits of medical Prescription was a relation diagnosis – treatment of 83%. In the Study of the Consequences of use of these medicines was good answer for all the treatments in 78% of the cases, also they appeared suspension of treatments and changes of therapy with infliximab. Adverse reactions to the medicine in the infusion of infliximab and rituximab took place in 17% of the treatments and the respiratory infection was the most frequent between the reported infections (46% of the total of treatments).

Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico / No autorizada por el autor para ser publicada a texto completo en el Portal de Tesis Electrónicas / La práctica prolongada en el Recetario Magistral de farmaLIDER se realizó durante seis meses, en este periodo de tiempo se trabajó en las distintas áreas de producción, bajo la supervisión de la Químico Farmacéutico Elizabeth Murgas, jefa de control de procesos en el Recetario Magistral, y con el apoyo del Químico Farmacéutico Waldo Sibo, jefe de operaciones del mismo. Con el objeto de asegurar uniformidad, consistencia, confianza en cada una de las actividades realizadas en el recetario, disminuir errores sistemáticos y proveer entrenamiento y guía para los auxiliares de farmacia, se redactó un Manual de guías de trabajo para la elaboración de 22 preparados magistrales y 2 productos oficinales. Además de redacción de las guías de trabajo, durante el período de práctica se observó que el champú a base de Ketoconazol al 2% elaborado en el Recetario Magistral adquiría una coloración rojiza. Para solucionar este inconveniente se hizo una revisión bibliográfica de las características del Ketoconazol y de las materias primas que permiten elaborar un champú base en el cual suspender el principio activo, con esta información, el champú a base de Ketoconazol al 2% no mostró la aparición de la coloración rojiza, manteniéndose estable físicamente a una temperatura ambiente.

Unidad de práctica para optar al título de Químico Farmacéutico / No autorizada por el autor para ser publicada a texto completo en el Portal de Tesis Electrónicas / El trabajo realizado en el departamento de Investigación y Desarrollo de Laboratorios Andrómaco S.A. consistió en la reformulación de un producto multivitamínico con hierro indicado para mujeres embarazadas y lactantes. La presentación de este producto consiste en cápsulas duras, que son fabricadas por un laboratorio externo. Se decidió fabricar el producto en la planta productiva del laboratorio, para lo cual se requiere solicitar un nuevo registro al ISP. Además, se optó por cambiar la forma farmacéutica a comprimidos recubiertos. Se investigaron los principios activos y excipientes más adecuados para el proceso de compresión directa, con el fin de lograr una formulación estable, ya que las vitaminas son un grupo terapéutico que presenta problemas de estabilidad. Se realizaron varios ensayos de formulaciones hasta obtener la fórmula que cumpliera con todos los requisitos físicos y químicos necesarios, y además que cumpliera con la aprobación del Departamento de Marketing respecto a las características organolépticas del producto. Se fabricaron los lotes piloto para estabilidad acelerada y a tiempo real a diferentes temperaturas y humedades relativas (25 ± 2°C/ 60 ± 5% H.R., 30 ± 2°C/ 65 ± 5% H.R. y 40 ± 2°C/ 75 ± 5% H.R.). Se analizaron los resultados de la estabilidad a tiempo cero (T0)

Unidad de Práctica para optar al título de Químico Farmacéutico / A través del presente informe se describen las actividades realizadas durante el periodo de práctica prolongada que se desarrolló en el laboratorio farmacéutico Synthon Chile, durante el periodo de Agosto 2014 a Febrero de 2015, en el Departamento de Control de Calidad, en particular la sección de material de envase empaque (MEE). El objetivo principal de la unidad de práctica fue elaborar y actualizar documentos de material de envase empaque para los productos farmacéuticos que produce y comercializa el laboratorio, generar un procedimiento operativo estándar de muestreo y análisis de material de envase empaque, metodologías, especificaciones técnicas, boletines de análisis para cada material de envase empaque. La metodología de trabajo utilizada se resume en el levantamiento de información, revisión de información y/o documentos disponibles y en base a esto se elaboraron los documentos requeridos por el laboratorio. Una vez elaborados los documentos, se sometían a revisión, aprobación y posterior implementación de cada documento elaborado. Por cada documento aprobado por el Departamento de Aseguramiento de Calidad, se debió realizar su correspondiente capacitación al personal competente, dicha capacitación fue llevada a cabo por la alumna en práctica. La estructura de los documentos elaborados se ajusta a la definida por el laboratorio. Los resultados obtenidos fueron la elaboración de doscientos veinte y tres documentos, de los cuales ciento cuatro corresponden a especificaciones técnicas, ocho a metodologías de análisis, ciento diez a boletines de análisis y un procedimiento operativo estándar de muestreo y análisis para material de envase empaque