Made available in DSpace on 2014-06-12T16:29:30Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo2148_1.pdf: 1453849 bytes, checksum: ff018b01e962a165dd2056959787dd10 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2009 / O tratamento das enfermidades humanas com plantas medicinais, ou seus derivados, é uma prática antiga e que atualmente encontra-se em expansão por todo o mundo. A busca por este tipo de terapia tem crescido muito nos últimos anos devido ao baixo custo destes produtos em comparação aos industrializados obtidos por síntese química. Os fitoterápicos são medicamentos obtidos empregando-se, como princípio ativo, exclusivamente matérias-primas vegetais e caracterizados pelo conhecimento da eficácia e dos riscos de seu uso, como também pela constância de sua qualidade. No Brasil estes produtos são regulamentados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) e devem apresentar critérios de qualidade, segurança e eficácia requeridos. Levantamento realizado no site da ANVISA, detectou a castanha da índia como um dos fitoterápicos com maior número de produtos registrados. A castanha da índia (Aesculus hippocastanum L.) é natural dos Balcãns, região do Cáucaso e do leste asiático. Possui em sua composição vários compostos, entretanto estudos apontam que a escina (mistura complexa de saponinas triterpênicas) é o composto responsável por sua ação farmacológica. As principais atividades relacionadas à escina são: antiedematogênica, antinflamatória e propriedades venotônicas, todas estão relacionadas ao mecanismo molecular de permeabilidade vascular seletiva. A busca de métodos analíticos para avaliação da qualidade destes produtos é de grande importância, tendo em vista a deficiência em compêndios oficiais de métodos para análise dos produtos fitoterápicos. Para quantificação de escina em cápsulas contendo extrato seco de sementes da castanha da índia, padronizado com 6,5% de escina, foi realizado extração das saponinas e posteriormente avaliado o teor do ativo na amostra pelo método espectrofotométrico derivativo de primeira ordem na região do ultravioleta no comprimento de onda de 579 nm, o método foi validado segundo guia para validação de métodos analíticos da Agência Nacional de Vigilância Sanitária apresentando resultados com coeficiente de variação menor que 5%, limite aceitável. Também foi realizado o desenvolvimento metodológico da dissolução das cápsulas, avaliando o tempo hábil para a biodisponibilidade do ativo, através de perfil comparativo utilizando para o teste meio, aparato e velocidade diferentes, com coleta em 5, 15, 30, 45 e 60 minutos. Nos testes foram obtidos performance ideal para o meio HCl 0,1 M, em velocidade de 75 rpm e cesta como aparato, com a finalidade de quantificar a escina em cápsulas contendo extrato de castanha da índia. O método de dissolução foi validado apresentando-se linear, específico e preciso, com resultados confiáveis e reprodutíveis. Os métodos analíticos desenvolvidos podem ser aplicados na rotina laboratorial do controle de qualidade

Orientadores: Maria Helena Andrade Santana, Ruben Helena G. Carbonell / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia Quimica / Made available in DSpace on 2018-07-21T08:30:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Moraes_AngelaMaria_D.pdf: 6332966 bytes, checksum: 1c5116e50814f420e9e803f67126c466 (MD5) Previous issue date: 1996 / Resumo: Neste estudo, descreve-se a preparação e caracterização de vesículas lipídicas (lipossomas) projetadas para o transporte e deposição específica de três compostos terapêuticos, o-carboranilpropilamina (CPA), L-p-boronofenilalanina (BPA) e doxorrubicina (DOX) em tumores cerebrais malignos. Estudou-se os efeitos das condições de encapsulamento na incorporação ativa e passiva dos referidos compostos em lipossomas unilamelares de composição e tamanhos variados. A influência de variáveis como temperatura, tempo de incubação composto terapêutico/lipossomas e razão molar inicial composto terapêutico/lipídio na estabilidade dos sistemas foi estudada. O acoplamento de anticorpos das classes IgG e IgM em lipossomas encapsulando DOX foi também avaliado, com a finalidade de aumentar a especificidade de interação das vesículas com células de tumor cerebral maligno. A toxicidade dos lipossomas preparados foi avaliada tanto in vitro, com células de Glioblastoma Multiforme SK-MG-1, como in vivo, pela injeção das amostras em ratos. Os resultados mostraram que a razão molar final composto terapêutico/lipídio, o número de anticorpos ligados por vesícula e a estabilidade dos lipossomas podem ser controlados pelas condições operacionais utilizadas. Para lipossomas com diâmetro médio de 100 nm, encapsulou-se cerca de 10.000, 13.000 e 66.000 moléculas de BPA, CPA e DOX por vesículas, respectivamente. Estas vesículas apresentaram boa estabilidade de estocagem em temperaturas de 4 a '6 GRAUS¿C no período de um mês... Observação: O resumo, na íntegra, poderá ser visualizado no texto completo da tese digital / Abstract: Not informed. / Doutorado / Doutor em Engenharia Química

Orientador: Lourenço Sbragia Neto / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-03T15:30:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Franca_WillyMarcusGomes_M.pdf: 10161929 bytes, checksum: 7790c1207be81def5ed7a4317dfdb9cd (MD5) Previous issue date: 2002 / Resumo: Atresia de Esôfago (AE) é um defeito que incide em 1:2500-4500 nascidos vivos sendo que de 50 a 80% das vezes está associada a outras malformações neonatais. No período pré-natal, suspeita-se de AE pela ausência ou diminuição da bolha gástrica e presença de polidrâmnio. Os mecanismos embriológicos que tentam explicar a divisão do intestino anterior em esôfago e traquéia ainda não estão esclarecidos. A aplicação intraperitoneal de Doxorrubicina (Dox) em ratas é o modelo experimental mais utilizado para produzir defeitos fetais e explicar os mecanismos de formação da AE. O objetivo deste estudo foi testar, neste modelo experimental, a dose de 2,2 mg/kg de Dox, administrada num total de dois dias, do 8º ao 9º dia de gestação e identificar nos fetos a freqüência de AE, de malformações viscerais e externas correlacionando-as com o líquido amniótico (LA). Foram utilizadas ratas Sprague-Dawley grávidas (gestação=22 dias) que foram divididas em dois grupos: grupo Dox, onde foi administrada a dose de 2,2 mg/kg de Dox, intra-peritoneal do 8º ao 9º dia de gestação e grupo Controle, onde foi administrado o mesmo volume de soro fisiológico 0,9%. Com 21 dias de gestação, as ratas foram anestesiadas e submetidas a laparotomia mediana com retirada dos fetos, em seguida foram medidos os pesos do saco gestacional (feto, placenta, membranas e líquido amniótico), do feto, das membranas e placenta e do LA. Para a obtenção do peso do líquido amniótico foi realizado cálculo pela diferença dos pesos entre o saco gestacional e a soma dos pesos do feto, membranas e placenta. Cada feto foi dissecado para identificação de AE e anomalias associadas. Para avaliar as variações do peso do LA em todos os fetos com AE associadas a uretero-hidronefrose (UHN) bilateral, os fetos foram divididos em três grupos: grupo de AE com FTE (grupo I), grupo AE sem FTE (grupo II) e grupo Controle (grupo III). Para análise estatística dos pesos do LA entre o grupo Dox e o grupo Controle foram utilizados o teste não paramétrico de Mann-Whitney. Para comparação dos pesos do LA entre os grupos A, B e C foi utilizada a análise de variância simples (ANOVA One-Way), com transformação de postos das variáveis e, ainda, utilizado teste de comparação múltipla de Duncan. O nível de significância adotado foi de 5% (p<0,05). Os resultados revelaram 81 fetos do grupo Dox, sendo 74 vivos (91%), todos malformados e sete mortos (9%). No grupo Controle, 21 fetos foram obtidos, todos vivos e sem malformações. As malformações encontradas foram: 70 fetos com UHN (95%); 68 fetos com atresia de esôfago (92%); 68 fetos com atresia de duodeno (92%); 62 fetos com agenesia de bexiga (84%); 37 fetos com malformações da cauda (50%); 27 fetos com atresia jejuno-ileal (36%); 17 fetos com anomalia ano-retal (23%); 16 fetos com timo ausente (22%); 14 fetos com associação de VATER (19%); sete fetos com malformações dos membros (9%); cinco fetos com agastria (7%); cinco fetos com atresia de bexiga (7%); quatro fetos com estenose de traquéia (5%), dois fetos com associação de VACTERL (3%) e feto apresentou cisto de pâncreas (1%). O grupo Dox apresentou os pesos do saco gestacional, o peso corporal fetal, o peso do LA e o peso da placenta e membranas amniocoriônicas menor que os pesos do grupo Controle (p=0,0001) quando utilizado o teste não paramétrico de Mann-Whitney. Para comparação dos pesos do LA entre os três grupos (I, II e III), utilizando o teste de ANOVA nos postos, verificou-se que houve diferença significativa entre os três grupos (p=0,0001). Utilizando-se o teste de Duncan nestes três grupos nota-se que houve diferença significativa apenas quando comparados o grupo I com III e II com III (p<0,05), sendo que não houve diferença significativa entre I e II. Conclui-se que o modelo experimental utilizando Dox foi adequado para produção de AE e das malformações viscerais associadas. A utilização da Dox numa dose maior e em menor tempo de aplicação (dois dias) permitiu a identificação de 92% de AE nos fetos do grupo Dox, que foi um resultado mais expressivo que os publicados na literatura. Houve aumento do peso do LA nos fetos do grupo Dox, estando o LA maior nos fetos do grupo II, ou seja, aqueles com UHN bila-bilateral associadas à AE sem FTE.. A associação entre UHN bilateral e AE sugere que a origem da UHN seja de causa obstrutiva (anatômica), e sugere-se que esta dilatação do sistema urinário esteja na formação embriológica da implantação dos ureteres próximos à uretra, mesmo nos fetos com agenesia ou atresia da bexiga, permitindo assim que a urina passe para a cavidade amniótica, passando a fazer parte do LA, aumentando seu peso nos fetos do grupo Dox / Abstract: Esophageal atresia (EA) is a congenital pathology that occurs in 1:2500 to 4500 newborns. The associated malformations are presented in 50-80% of the cases and the diagnosis can be suspected in the prenatal period due to maternal polyhydramnius or by diminish or absence of gastric bubble. The embryological mechanisms of the foregut division of the esophagus and trachea are not well explained yet and its etiology remains uncertain. Experimental rat model using Doxorrubicin (Adriamycin®) has been used to produce visceral malformations in fetuses and to explain EA formation and the mechanisms of the foregut division. That model varies in doses of Doxorrubycin (1.5 to 2.5mg/kg), and in number of applications (from 6th to 9th gestational days). Were used an experimental model with 2,2 mg/kg of pregnant rat for 2 days (8th and 9th gestational days) IP. The aim was to demonstrate the efficacy of that new combination, identify EA, TEF and visceral malformations and correlate them with amniotic fluid. In the 21st day of gestation all the dams underwent to cesarian laparotomy, under general anesthesia. Were studied the weigh of the complete gestacional sac, fetus body, placenta (and membrane) and finally amniotic fluid. External and internal malformations were searched and identified as well. As a result, 81 fetuses were obtained: 74 (91%) alive and 7 (9%) dead (4 resorptions and 3 hydropics, all were excluded from study). UHN was presented in 70 fetuses (95%), 63 (90%) bilateral and 7 (10%) unilateral. EA in 68 fetuses (92%) of 74, 46 (68%) with tracheo-esophageal fistula (TEF) and 22 (32%) without TEF, Duodenal Atresia (DA) in 68 (92%), Bladder Agenesis (BA) in 62 (84%), tail malformation 37 (50%), VATER association in 14 (19%) and VACTERL association in 6 (8%). Were obtained 2 rare and curious malformations: 4 (5%) stenosis of the trachea and 1 (1%) pancreas cyst. Fetuses in Dox group presented weigh of gestational sac, fetus body, membrane and placenta and amniotic fluid lower than those in the Control group (p=0,0001, Mann-Whitney test). Amniotic fluid weigh evaluation in the fetuses with EA with TEF (group I) and EA without TEF (group II) associated to bilateral uretherohidronefrosis comparing with Control group (group III) shows higher amount of amniotic fluid (p=0,0001, ANOVA One-Way, ranks), and there was not difference between group I and II (p<0,05, DUNCAN test). In conclusion, Dox experimental model was adequate to produce esophageal atresia and visceral associated malformations. Using Dox in a higher dose and in a shorter period of time, 2 days, produced 92% of EA, and presented meaningful results than those described in the literature. Concerning to amniotic fluid, the association of bilateral UHN and EA suggests that anatomic causes are involved, possibly in the implantation of ureters next to urethra, but this kind of obstruction permits passage of urine of the fetus to amniotic fluid / Mestrado / Cirurgia / Mestre em Cirurgia

Orientador : Patrícia de Carvalho Mastroianni / Coorientador: Cleopatra da Silva Planeta / Banca: Leonardo Régis Leira Pereira / Banca: Patricia Moriel / Banca: Claudia Fegadolli / Banca: Natália Valadares de Moraes / Resumo: Os sinais em farmacovigilância são gerados pelas notificações espontâneas de profissionais da saúde. No entanto, a subnotificação e a baixa qualidade dos relatos limitam a análise de causalidade de eventos adversos a medicamentos (EAM). Assim, o presente estudo validou intervenção educativa (IE) em farmacovigilância para profissionais hospitalares, com o intuito de analisar o impacto sobre o conhecimento, habilidade e atitude dos funcionários e comparou, com diferentes algoritmos de decisão, as categorias de causalidade das reações adversas (RAM) notificadas. Para tanto, realizou-se estudo longitudinal não controlado, conduzido em quatro etapas. A primeira correspondeu à validação da IE com alunos do curso de graduação em Farmácia-Bioquímica e de especialização em Saúde Pública da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Unesp, em setembro e outubro de 2011. A IE proposta foi multifacetada e desenvolvida em quatro encontros de uma hora cada, nos quais foram realizadas as seguintes atividades: aplicação de questionário para avaliação do conhecimento, habilidade e atitude antes e após a IE; realização de aula expositiva, prática e distribuição de material educativo. As respostas do questionário e os critérios mínimos e desejados de constarem na ficha de notificação de EAM foram analisados e comparados, respectivamente, com as definições da Organização Mundial da Saúde e da Organização Pan-Americana de Saúde, as quais foram consideradas padrão-ouro. A segunda etapa foi referente à realização da IE para os profissionais (equipe médica, de enfermagem e multidisciplinar) do Hospital Estadual Américo Brasiliense, entre fevereiro a abril de 2012 e o seguimento do número de notificações realizadas nos 12 meses anteriores e posteriores à IE. A terceira etapa compreendeu o monitoramento intensivo de RAM, por meio da triagem de prontuários com nove dos 24 rastreadores de EAM desenvolvidos pelo ... / Abstract: Spontaneous reports by health professionals generate signals in pharmacovigilance. However, the passive method has limitations and the most important of them are underreporting and poor quality of data, hindering the causality assessment of adverse drug events (ADE). Therefore, the present study aimed to validate an educational intervention (EI) in pharmacovigilance for hospital professionals, in order to analyze the impact on knowledge, skill and attitude of the staff and to compare the causality's categories of adverse drug reactions (ADR) with different decision algorithms. Then, we performed a longitudinal not randomized study which was conducted in four phases. The first one corresponded to the validation of EI with undergraduate students of the Pharmacy course and post-graduation students of the Public Health of the School of Pharmaceutical Sciences- UNESP, in September and October/2011. We proposed a multifaceted EI which was developed in four meetings with one hour each one. The following activities were carried out: application of a questionnaire to assess the knowledge, skill and attitude before and after EI; lecture; practical class and education material distribution. Answers of questionnaire and minimum and desired criteria to fill the ADE form were analyzed and compared with definitions of World Health Organization and Pan American Health Organization, which were considered gold-standard answers. The second phase comprised the development of EI for professionals (medical staff, nursing and multidisciplinary team) of the Hospital Estadual Américo Brasiliense, among February and April/2012, as well as the follow up of the number of reports made during 12 months before and after EI. Third phase was the intensive monitoring of ADR by screening of medical records with nine of 24 trigger tools developed by the Institute for Healthcare Improvement, in order to calculate ADR underreporting rate. Fourth phase was the ADR causality ... / Doutor

Orientador: Ivete Dalben / Banca: Luiz Rogério Romero / Banca: Wilza Carla Spiri / Resumo: O consumo de drogas lícitas e ilícitas é considerado um grande problema de saúde pública, não somente por sua alta frequência, mas devido aos inúmeros prejuízos à saúde, principalmente entre a população mais jovem. O grande desafio é realizar o reconhecimento dos fatores que levam os adolescentes a usarem e abusarem das drogas para melhor direcionar as ações de prevenção e auxiliar no desenvolvimento de políticas púbicas nessa área. Desta forma, o presente trabalho teve como objetivo estimar a prevalência do uso de substâncias psicoativas entre estudantes do ensino fundamental e médio de escolas públicas e privadas de um município do interior paulista, bem como identificar os possíveis fatores associados ao uso de drogas. No ano de 2002 foi realizado o primeiro levantamento, portanto este é considerado o segundo levantamento e traz comparações importantes referentes ao uso de drogas após 10 anos. Teve como população alvo os estudantes do 8º e 9º ano do ensino fundamental, 1º, 2º e 3º ano do ensino médio. Trata-se de um estudo transversal, que contou com a aplicação de um questionário estruturado, previamente testado, individual, anônimo, de autopreenchimento e com participação facultativa. O teste de diferença entre proporções foi utilizado para estabelecer diferenças comparativas entre as análises dos anos de 2002 e 2012, e foram realizadas análises univariadas, utilizando-se o teste Qui-quadrado de Pearson, e análises multivariadas (regressão logística), com utilização do teste Qui-quadrado de Wald. Todos os testes tiveram nível de significância de 5%. Dentre os resultados, cerca de 56% pertence ao sexo feminino, faixa etária de 12 a 19 anos, com idade média de 14,86 (±1,52) anos, e 62,13% matriculados no ensino médio. De acordo com o uso de drogas na vida, o uso de álcool foi maior entre o sexo feminino (p=0,000) e o consumo... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The consumption of licit and illicit drugs is considered a major public health problem, not only for its high frequency, but due to the numerous health hazards, especially among the younger population. The challenge is to identify of the factors that lead the adolescents to use and abuse drugs to better target the primary prevention and assist in the development of pubic policy in this area. Thus, this study aimed to estimate the prevalence of substance use among students in elementary and secondary education in public and private schools of a city in the interior as well as identify possible factors associated with drug use. In 2002 we performed the first survey, so this is the second survey and brings important comparisons related to drug use after 10 years. Target population was students in the 8th and 9th grade of elementary school, 1st, 2nd and 3rd year of high school. It is a cross-sectional study, which included the application of a structured questionnaire, previously tested, individual, anonymous, self-administered and voluntary participation. The test of difference between proportions was used to establish differences between the comparative analysis of the years 2002 and 2012, and univariate analyzes were performed, using the chi-square test, and multivariate analysis (logistic regression), using the Chi-square Wald. All tests had a significance level of 5%. Among the results, about 56% are female, aged 12-19 years with a mean age of 14,86 (±1,52) years, and 62.13% enrolled in high school. According to drug use in life, alcohol use was higher among females (p=0,000) and the tobacco use was higher among males (p=0,040). For drug use in the past 30 days, alcohol consumption was not statistically significant and tobacco use was higher among males (p=0,014). The highest prevalence of illicit substances, both in life and in the last 30 days, in both sexes was marijuana... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Zopiclona (ZO) é um hipnótico não-benzodiazepínico da classe ciclopirrolonas, indicada para o tratamento da insônia. A ZO é um fármaco quiral administrada como uma mistura racêmica; no entanto, a sua atividade farmacológica está principalmente relacionada com o enatiômero (+)-(S)-ZO, também conhecido como eszopiclona. A ZO é extensivamente metabolizada e os metabólitos principais são a N-desmetil zopiclona (N-Des) e zopiclona-N-óxido (N-Ox). A N-Ox também é uma impureza encontrada na matéria prima. Além dessa impureza, outras oriundas do processo de síntese ou devido à degradação também podem ser encontradas: impureza B (RP29307), impureza C (2-amino-5-cloropiridina, ACP ou RP26695) e RP 48497. Sendo assim, o objetivo desse estudo foi desenvolver métodos de análise enantiosseletiva da ZO, metabólitos e impurezas em formulações farmacêuticas e materiais biológicos. Um método empregando a cromatografia líquida de alta eficiência com detecção por espectrometria de massas (LC-MS-MS) foi desenvolvido e validado para a quantificação simultânea da ZO e de seus metabolitos em plasma de ratos. Os analitos foram isolados das amostras por extração líquido-líquido e separados na coluna CHIRALPAK AD-RH, empregando a fase móvel constituída por etanol:metanol:acetonitrila (50:45:5, v/v/v) mais 0,025 % de dietilamina, na vazão de 1,0 mL min-1. A moclobemida foi utilizada como padrão interno. O método desenvolvido foi linear no intervalo de concentração plasmática de 7,5-500 ng mL-1. As recuperações médias absolutas foram de 74,6 e 75,7; 61,6 e 56,9; 72,5 e 70,7 % para os enantiômeros da ZO, N-Des e N-Ox, respectivamente, e 75,9 % para o padrão interno. A precisão e a exatidão apresentaram resultados dentro de níveis aceitáveis (<15 %). A aplicação do método em um estudo piloto de disposição cinética da ZO em ratos mostrou que os níveis de (+)-(S)-ZO foram sempre superiores aos de (-)-(R)-ZO. Concentrações mais elevadas também foram observadas para (+)-(S)-N-Des e (+)-(S)-N-Ox, confirmando a disposição cinética estereosselectiva da ZO. Outro método desenvolvido utilizando LC-MS-MS permitiu a determinação da ZO no cérebro de ratos. O tratamento das amostras foi realizado empregando a extração em fase sólida, obtendo-se recuperações elevadas de 89,6 e 91,7 % para cada enantiômero. Os enantiômeros foram separados em uma coluna CHIRALPAK AD, com a fase móvel constituída por acetonitrila:etanol:metanol (60:20:20, v/v/v), na vazão de 1,3 mL min-1. A moclobemida também foi utilizada como padrão interno. O método validado mostrou linearidade no intervalo de 0,29-344,8 ng g-1, com limite de quantificação de 0,29 ng g-1. Pôde-se observar que os níveis de (+)-(S)-ZO, o enantiômero mais ativo, foram sempre superiores aos de (-)-(R)-ZO. Finalmente, um terceiro método foi desenvolvido para análise enantiosseletiva da ZO e das suas impurezas N-Ox e ACP em comprimidos, empregando a eletroforese capilar com detecção UV (CE-UV). Os analitos foram extraídos dos comprimidos utilizando acetonitrila e foram separados em um capilar não revestido de sílica fundida (50 um, 42 cm de comprimento efetivo, 50 cm de comprimento total), utilizando tampão fosfato de sódio 80 mmol L-1, pH 2,5, contendo 5 mmol L-1 de ?-ciclodextrina carboximetilada. Os analitos e o padrão ii interno (trimetropina) foram detectados em 305 e 200 nm, respectivamente. Uma tensão de 27 kV foi aplicada e a temperatura do capilar foi mantida em 25 °C. Todos os analitos foram analisados em até 8 min e as curvas analíticas foram lineares no intervalo de concentração de 0,4-0,8 mg mL-1 para cada enantiômero da ZO, 0,8-1,6 ?g mL-1 para ACP e 0,4-0,8 ?g-1 mL para cada enantiômero da N-Ox. Os coeficientes de variação e erros relativos obtidos na avaliação da precisão e exatidão foram inferiores a 2% para todos os analitos. Este método validado foi utilizado para estudar a degradação e racemização da ZO sob condições de stress. As duas impurezas avaliadas foram formadas nas condições de estresse mas a racemização não foi observada. / Zopiclone (ZO) is a non-benzodiazepine hypnotic drug of the cyclopyrrolone class, indicated for the treatment of insomnia. ZO is a chiral drug administered as a racemic mixture, however its pharmacological activity is mainly related to (+)-(S)-ZO, also known as eszopiclone. It is extensively metabolized and the main metabolites are N-desmethyl zopiclone (N-Des) and zopiclone-N-oxide (N-OX). N-Ox is also found as an impurity in the raw material. Other impurities, coming from the synthetic procedure or due to degradation can also be found: impurity B (RP29307), impurity C (2-amine-5-chloropyridine, ACP or RP26695) and RP 48497. Therefore, the aim of this study was the development of methods for the enantioselective analysis of ZO, metabolites and impurities in pharmaceutical formulations and biological materials. A high-performance liquid chromatographic method with triple quadrupole mass spectrometry detection (LC-MS-MS) was developed and validated for the simultaneous quantification of ZO and its metabolites in rat plasma samples. The analytes were isolated from rat plasma by liquid-liquid extraction and separated using a CHIRALPAK AD-RH column, and ethanol:methanol:acetonitrile (50:45:5, v/v/v) plus 0.025 % diethylamine as mobile phase, at a flow-rate of 1.0 mL min-1. Moclobemide was used as internal standard. The developed method was linear over the concentration range of 7.5-500 ng mL-1. The mean absolute recoveries were 74.6 and 75.7; 61.6 and 56.9; 72.5 and 70.7 % for ZO enantiomers, for N-Des enantiomers and for N-Ox enantiomers, respectively, and 75.9 % for the internal standard. Precision and accuracy were within acceptable levels of confidence (<15 %). Method application in a pilot study of ZO kinetic disposition in rats showed that the levels of (+)-(S)-ZO were always higher than those of (-)-(R)-ZO. Higher concentrations were also observed for (+)-(S)-N-Des and (+)-(S)-N-Ox. Another method was developed for the determination of ZO in rat brain using LC-MS-MS. The sample treatment procedure was carried out employing solid-phase extraction yielding recoveries of 89.6 and 91.7 % for each ZO enantiomer. The ZO enantiomers were resolved on a CHIRALPAK AD column with a mobile phase consisting of acetonitrile:ethanol:methanol (60:20:20, v/v/v) at a flow rate of 1.3 mL min-1. Moclobemide was used as internal standard. The validated method showed linearity in the range of 0.29 - 344.8 ng g-1, with quantification limit of 0.29 ng g-1. It could be observed that the levels of (+)-(S)-ZO were always higher than those of (-)-(R)-ZO. Finally, a third method was developed for the enantioselective analysis of ZO and its impurities N-Ox and ACP in tablets using capillary electrophoresis with UV detection (CE-UV). The analytes were extracted from the tablets using acetonitrile and were separated in an uncoated fused-silica capillary (50 ?m, 42 cm effective length, 50 cm total length) using 80 mmol L-1 sodium phosphate buffer, pH 2.5, and 5 mmol L-1 carboxymethyl-?-cyclodextrin as running buffer. The analytes and the internal standard (trimethoprim) were detected at 305 and 200 nm, respectively. A tension of 27 kV was applied and the capillary temperature was maintained at 25 ºC. All analytes were analyzed within 8 min and linear calibration curves over the iv concentration range of 0.4-0.8 mg mL-1 for each ZO enantiomer, 0.8-1.6 ?g mL-1 for ACP and 0.4-0.8 ?g mL-1 for each N-Ox enantiomer were obtained. The coefficients of correlation obtained for the linear curves were greater than 0.99. The intra-day and inter-day accuracy and precision were lower than 2% for all analytes. This validated method was employed to study the degradation and racemization of ZO under stress conditions. The results obtained showed that ACP and N-Ox were both formed under the stress conditions used, but racemization was not observed.

A indústria farmacêutica desempenha um papel fundamental na promoção da saúde e na melhoria da qualidade de vida, via investimentos em novos fármacos. Uma empresa raramente desenvolve inovações de forma isolada: o projeto de um novo produto ou processo envolve a participação de parceiros, como a cooperação entre empresas e universidades/centros de pesquisa. No ambiente da inovação aberta, as empresas utilizam fontes externas de ideias a fim de aumentar sua competitividade na geração de novas tecnologias. Nesse contexto, a propriedade intelectual se torna uma ferramenta estratégica para as empresas farmacêuticas. Entretanto, poucos estudos se destinam a investigar tal temática de maneira integrada. O objetivo desta pesquisa é estudar o gerenciamento da propriedade intelectual nas indústrias farmacêuticas nacionais quando estas participam de relações ou práticas de inovação aberta. Através de metodologia de estudo de casos, foram investigadas empresas farmacêuticas nacionais. Os resultados obtidos mostram que o posicionamento das empresas investigadas, na inovação aberta, indica uma tentativa de equilíbrio entre fontes internas e externas de recursos. Neste ambiente, a gestão da propriedade intelectual apresenta vantagens como: comercialização de propriedade intelectual e mapeamento de patentes, identificadas na literatura e confirmadas nas empresas. Entretanto, existem desafios a serem superados, como a falta de conhecimentos na área e o desenvolvimento de recursos humanos qualificados. Conclui-se que as empresas investigadas estão gerindo sua propriedade intelectual através de políticas específicas integradas às políticas de inovação da empresa, além disso, criaram departamentos e proporcionaram treinamentos em propriedade intelectual. / The pharmaceutical industry plays a key role in promoting health and improving the quality of life through investments in new drugs. A company rarely develops innovations in isolation: the design of a new product or process involves the participation of partners, such as cooperation between companies and universities / research centers. In the environment of open innovation, companies use external sources of ideas to enhance their competitiveness in the generation of new technologies. In this context, intellectual property becomes a strategic tool for pharmaceutical companies. However few studies designed to investigate this issue in an integrated way. The objective of this research is to study the management of intellectual property in Brazilian pharmaceutical industries when they form relationships or practices of open innovation. Through case study methodology were investigated Brazilian pharmaceutical companies. The results show that the positioning of the companies investigated in open innovation indicates an attempt to balance between internal and external sources of funds. In this environment, management of intellectual property presents advantages such as: commercialization of intellectual property and patent mapping, identified in the literature and confirmed in the companies. However, there are challenges to overcome, such as a lack of knowledge in this area and the development of qualified human resources. It is concluded that the investigated companies are managing their intellectual property through specific policies into the innovation policies of the companies, moreover, created departments and provides training in intellectual property.

Este trabalho tem por objetivo realizar estudos sobre as potenciais aplicações do compósito a base de grafite e borracha de silicone como material eletródico. O compósito foi aplicado na determinação de propranolol, uma droga antihipertensiva largamente utilizada no Brasil e rutina, um flavonóide com propriedades vasodilatadoras e antioxidantes. Os eletrodos foram preparados misturando-se proporções adequadas de pó de grafite e borracha de silicone, de maneira a obter um compósito com 70% de grafite (m/m). Dados de voltametria cíclica (CV) foram usados para estimar a região útil de trabalho para o eletrodo em diferentes eletrólitoes suporte e pH. Estudos usando CV foram utilizados para avaliar a resposta e o comportamento voltamétrico dos analitos propostos em relação a vários parâmetros. Para a quantificação foi utilizada voltametria de pulso diferencial (DPV), na qual foram obtidas curvas analíticas para definição de intervalos lineares de resposta e limites de detecção. Curvas analíticas também foram obtidas com eletrodo de carbono vítreo para comparação. Posteriormente, os procedimentos foram aplicados na determinação dos analitos em formulações farmacêuticas. Os resultados obtidos foram comparados com procedimentos padrão descritos na literatura. A rutina foi determinada no medicamento Novarrutiva e os resultados obtidos concordaram com o método de comparação com 95% de confiança. O propranolol foi determinado no medicamento Propranolol Ayerst? e os resultados concordaram com o método comparativo com 95% de confiança. Em todos os casos, com o eletrodo compósito foi obtido menor limite de detecção e maior região linear de resposta para os dois analitos, quando comparado ao eletrodo de carbono vítreo. / Studies regarding the applications of a graphite-silicone rubber composite as an electrode material have been performed and the results described in this work. The composite was used in the voltammetric determination of propranolol, an antihypertensive drug widely used in Brazil and rutin a flavonoid that presents both dilatation of blood vessels capabilities and antioxidative actions. The electrodes were prepared by using a suitable amount of graphite powder and silicone rubber in order to reach a 70% (graphite, w/w) composition. Cyclic voltammetric (CV) data were used in order to characterize the electrode material regarding useful potential window in different supporting electrolyte and pH. CV data were also used in order to evaluate the response of the composite electrode to the analytes. The quantitative measurements were performed with differential pulse voltammetry (DPV) with which analytical curves were obtained and used to estimate the detection limits and linear dynamic range. These data guided us towards the determination of the analytes in pharmaceutical formulations. The results were compared with those from standard methods with agreement in the 95% confidence level, according to the Student?s t-Test, in both cases. Lower limits of detection and larger linear dynamic ranges were observed for the composite when compared with those from the glassy carbon electrode under the same experimental conditions.

A confecção e avaliação do desempenho voltamétrico de eletrodos compósitos à base de resina epóxi comercial Araldite ® utilizada como fase aglutinante e pó de grafite como fase condutora, na confecção dos eletrodos compósitos foi realizada. A resina foi preparada seguindo instruções do fabricante e adicionada a uma quantidade de pó de grafite para obter eletrodos contendo 50, 60 e 70% de grafite (m/m). Tais compósitos foram caracterizados fisicamente quanto à reprodutibilidade da resposta voltamétrica, resistência ôhmica e área efetiva em função da composição grafite/Araldite ®, sendo 70% (grafite, m/m) a que ofereceu melhores resultados, em termos de repetibilidade de resposta e corrente de pico. O teor real de grafite foi determinado por termogravimetria. Os intervalos úteis de potenciais para uso dos eletrodos compósitos também foram avaliados em diferentes eletrólitos. Finalmente, os eletrodos compósitos foram avaliados na determinação de atenolol, uma droga antihipertensiva, e dopamina, um neurotransmissor central do grupo das catecolaminas. Em todos os casos, o eletrodo compósito foi mais sensível na determinação dos dois analitos, quando comparado ao eletrodo de carbono vítreo. A dopamina foi determinada por voltametria de pulso diferencial (DPV). O limite de detecção foi de 0,61 &micro;mol L-1e a resposta linear foi observada no intervalo de 4,0 a 95 &micro;mol L-1. Os resultados obtidos na determinação da dopamina em formulação farmacêutica concordaram com os resultados obtidos com o método comparativo cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), com 95% de confiança. O atenolol também foi determinado por DPV, com limite de detecção da ordem de 2,23 &micro;mol L-1, com resposta linear entre 4,45 e 84,7 &micro;mol L-1. A determinação de atenolol, em formulações farmacêuticas, apresentou resultados que concordam com o método comparativo HPLC, com 95% de confiança. O atenolol também foi determinado em amostras de águas naturais, com recuperações entre 92 e 115%. / The development and evaluation of the voltammetric behavior of composite electrodes prepared with graphite as a conducting phase and commercial epoxy resin Araldite ® as an insulating phase was performed. The resin was prepared according to instructions of the manufacturer and mixed with a suitable amount of graphite in order to prepare composites with 50, 60 and 70% of graphite (w/w). The composites were characterized in relation to their reproducibility of the cyclic voltammetric response, ohmic resistance, and repeatability of the effective area as a function of the Araldite ®/graphite ratio. The best repeatability of area as well as the higher peak currents was obtained with the 70% (graphite, w/w) composition using K3[Fe(CN)6] in KCl medium. The useful potential windows were also evaluated in different supporting electrolytes and pH ranges. Finally the composite electrodes were applied in the determination of the anti-hypertensive atenolol and the cathecolamine neurotransmitter dopamine. The composite electrodes were more sensitive to both analytes when compared to the glassy carbon. Dopamine was determined using differential pulse voltammetry (DPV) with linear dynamic range between 4.0 and 95 &micro;mol L-1 and limit of detection 0.61 &micro;mol L-1. The results agreed with those from high performance liquid chromatography (HPLC) within a 95% confidence interval. Atenolol was also determined by DPV with a 4.45 - 84.7 &micro;mol L-1 linear range and 2.23 &micro;mol L-1. The determination of atenolol in pharmaceutical formulations agreed with the HPLC method in a 95 % confidence interval. When applied to natural water samples spiked with the analyte, recoveries of 92 to 115% were found.

A pré-formulação farmacêutica é uma importante etapa na pesquisa e desenvolvimento de novas formulações. A aplicação de técnicas termoanalíticas nessa etapa tem se ampliado, em particular a calorimetria exploratória diferencial (DSC), sendo descrita como uma técnica rápida e apropriada para o controle de qualidade e o desenvolvimento de novos medicamentos. Neste trabalho a análise térmica e outras técnicas complementares foram aplicadas em estudos de préformulação como a caracterização de fármacos, o estudo de compatibilidade fármaco-excipiente e o desenvolvimento e avaliação de dispersões sólidas. O antihistamínico desloratadina (DL) foi completamente caracterizado utilizando seis diferentes técnicas analíticas. Estudos de compatibilidade fármaco-excipiente também foram conduzidos para esse fármaco e os excipientes estudados foram o fosfato de cálcio dibásico anidro, celulose microcristalina, amido de milho, talco farmacêutico, manitol, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona K25 (PVP), ácido esteárico e lactose anidra. Os resultados de DSC sugeriram que os excipientes celulose microcristalina, estearato de magnésio, ácido esteárico e lactose anidra apresentam possíveis interações com o princípio ativo através do desaparecimento ou da alteração na entalpia de fusão do fármaco. Na análise por cromatografia líquida esses resultados foram confirmados pelo aparecimento de picos correspondentes a produtos de degradação nas amostras das misturas contendo esses excipientes. O hormônio etinilestradiol (EE) foi caracterizado e diferentes processos para desenvolvimento de uma dispersão sólida deste com excipientes farmacêuticos foram avaliados utilizando a técnica de DSC e PXRD. Os resultados evidenciaram que os processos envolvendo o uso geral de solventes combinados com excipientes como o PVP foram eficazes para garantir a dispersão sólida do princípio ativo EE, fator importante para aumentar a solubilidade e homogeneidade do fármaco em formulações farmacêuticas sólidas. / Pre-formulation is an important stage in the research and development of new pharmaceutical formulations. The application of thermoanalytical techniques has been extended, in particular the differential scanning calorimetry (DSC), which is described as fast and suitable for quality control and development of new drugs. The aim of this study was to apply the thermal analysis and complementary techniques in pre-formulation studies as characterization of drugs, the compatibility study of drugexcipient and development and evaluation of solid dispersions. Desloratadine (DL), an antihistamine which has been widely used to treat allergic symptoms and stand out from other drugs in this therapeutic class by not showing sedative effects was fully characterized using six different techniques. Compatibility studies drug-excipient was also conducted. The excipients studied were dibasic calcium phosphate anhydrous, microcrystalline cellulose, corn starch, talc pharmaceutical, mannitol, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone K25 (PVP), stearic acid and anhydrous lactose. The DSC results suggested that the excipients microcrystalline cellulose, magnesium stearate, stearic acid and anhydrous lactose have possible interactions with the active ingredient through the disappearance or the change in enthalpy of fusion of the drug. In liquid chromatography analysis these results were confirmed by the appearance of peaks corresponding to the degradation products in the samples containing mixtures of these excipients. Ethinyl estradiol (EE) is an estrogenic component in oral contraceptives. It is present small dosages, difficult of low solubility and content uniformity. In this study, several processes to development of a solid dispersion with pharmaceutical excipients were evaluated using the technique of PXRD and DSC. The results showed that the process involving the use of solvents generally combined with excipients such as PVP have been effective in ensuring the dispersion of solid active ingredient EE, an important factor to increase the solubility and homogeneity of the drug in solid dosage formulations. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES