O objetivo deste trabalho foi desenvolver e caracterizar formulações tópicas semi-sólidas, utilizando como substância ativa a nimesulida, associando-a a sistemas coloidais (nanoesferas, nanocápsulas ou nanoemulsões). Os parâmetros de liberação, penetração transcutânea e retenção cutânea do antiinflamatório veículado aos sistemas nanoestruturados foram estudados através de metodologia “in vitro”, empregando pele humana como membrana. Os métodos de nanoprecipitação e nanodispersão foram utilizados e possibilitaram a obtenção de nanocápsulas, nanoesferas e nanoemulsões de nimesulida. A análise das características físico-químicas dos sistemas estudados demonstrou que os diâmetros médios obtidos foram em torno de 300 nm. As taxas de associação situaram-se próximas a 99 % e os valores de pH entre 5,1-5,3. As suspensões contendo nimesulida foram incorporadas em géis de Carbopol 940®, apresentando leve coloração amarelada e características organolépticas satisfatórias, após a incorporação das mesmas. As taxas de recuperação e os valores de pH para os géis contendo nanocápsulas, nanoesferas e nanoemulsão de nimesulida, mantiveramse estáveis durante o período de armazenagem (120 dias). Todas as formulações de géis foram caracterizadas como sistemas não-newtonianos apresentando comportamento pseudoplástico (shear thinning), sendo os reogramas ajustados pelo modelo de Ostwald (coeficiente de regressão>0,99). Experimentalmente, nenhum fenômeno de tixotropia foi detectado para as formulações testadas e a incorporação dos nanocarreadores não modificou o tipo de fluxo apresentado por estes sistemas. Os diferentes sistemas nanocarreadores incorporados nos géis hidrofílicos, foram investigados em função do potencial de liberação do fármaco na pele, usando célula de difusão tipo Franz e técnica de tape stripping em pele humana. O fármaco foi detectado no estrato córneo para o gel contendo nanocápsulas (GNM-NC) e para o gel contendo nanoesferas (GNM-NS) de nimesulida, não havendo diferença significativa entre estes dois valores. Por outro lado, o fármaco não foi detectado no estrato córneo para o gel contendo nanoemulsão de nimesulida, sendo permeado diretamente para a derme. A presença da nimesulida na epiderme/derme foi significativamente maior para o gel contendo nanocápsulas (GNM-NC) do que para o gel contendo nanoesferas (GNM-NS) ou nanoemulsão (GNM-NE). Os géis contendo nimesulida incorporada em nanocarreadores (GNM-NC, GNM-NS e GNM-NE) foram capazes de promover a penetração do fármaco no estrato córneo e/ou na camada de pele viável, com relação ao fármaco livre na mesma concentração. Estes estudos comparativos demonstraram a influência da presença do polímero e do tipo de nanocarreador na penetração do fármaco em pele humana. / The objective of this work was to develop and characterize semisolid topical formulations containing nimesulide-loaded nanospheres, nanocapsules or nanoemulsion. In order to study the in vitro percutaneous penetration of nimesulide from semi-solid topical formulations containing nanocarriers, an in vitro methodology using human skin was employed. The nanoprecipitation and the spontaneous emulsification methods were used to prepare the colloidal suspensions and nanoemulsion. For all formulation the diameters are in the sub 300 nm ranges. The encapsulation efficiencies were close to 99 % in all cases and pH values ranged between 5.1 and 5.3. Each drug-loaded nanocarrier formulation was incorporated in Carbopol 940® gels. The semisolid dosage forms showed yellowish, glossy and homogeneous aspect after the incorporation of the colloidal suspensions and nanoemulsion. The recovery of nimesulide and the pH values for the gels containing nanoemulsion, nanospheres or nanocapsules remained constant during storage (120 days). For all formulations, the rheograms exhibited a non-Newtonian behavior presenting pseudoplastic characteristics and shear thinning. The rheograms were adjusted to Ostwald’s model showing regression coefficients higher than 0.9900. None thixotropic phenomenon was experimentally detected under the test conditions for all formulations. The ability of delivering the drug into the human skin was investigated using stripping technique and Franz-type diffusion cells. The gel containing nanocapsules (GNM-NC) and the gel containing nanospheres (GNM-NS) released the nimesulide in the same extension into the stratum corneum (SC). On the other hand, for the gel containing nanoemulsion (GNM-NE), the nimesulide was not quantified in SC, but it has been directly permeated for the dermis. The penetration of the nimesulide using the gel containing nanocapsules (GNM-NC) was larger in the deeper skin than using the gel containing nanospheres (GNM-NS) or the one containing nanoemulsion (GNM-NE). The gels containing nanocarriers (GNM-NC, GNM-NS and GNM-NE) were able to release the drug in the viable layer of the skin, comparing to a non-particulated nimesulide-loaded formulation at the same concentration. For the first time, this comparative study showed the influence of the presence of the polymer and of the type of nanocarrier on the permeation of a drug through the human skin.

Introdução: Durante a década passada, todas as crianças com câncer submetidas à quimioterapia que apresentassem um episódio de neutropenia febril (NF) eram hospitalizadas e manejadas com antibioticoterapia endovenosa de largo espectro, independente de sua condição clínica. Neste estudo, os autores comparam o uso de antibioticoterapia endovenosa versus a oral. Pacientes e Métodos: Foram selecionadas todas as crianças com idade inferior a 18 anos, classificadas como baixo risco para complicações e neutropênicas. O estudo ocorreu entre 2002 a 2005, na Unidade de Oncologia Pediátrica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Os pacientes, divididos em grupo A e grupo B, eram randomizados a receberem terapia oral ou endovenosa. O tratamento utilizado para o grupo A foi ciprofloxacina e amoxicilinaclavulanato via oral e placebo endovenoso e para o grupo B, cefepime e placebo oral. Resultados: Foram selecionados 91 episódios consecutivos de NF em 58 crianças. Para os pacientes do grupo A, a taxa de falência foi de 51,2%, e a média de tempo de hospitalização foi de 8 dias (variação de 2-10). Para os pacientes tratados com antibioticoterapia endovenosa, a taxa de falência foi de 45,8%, e a média de tempo de hospitalização foi de 7 dias (variação de 3-10). Discussão: Neste estudo não houve diferenças entre o grupo oral versus a terapia endovenosa. Estudos randomizados com maior número de pacientes são necessários antes de padronizar a terapêutica oral como tratamento para esta população de pacientes. / Introduction: In the past decade nearly all children with cancer who suffered an episode of febrile neutropenia (FN) were hospitalized and managed with broad spectrum intravenous antimicrobials irrespective of their clinical condition. As the optimal therapy for FN cancer patients is not entirely known the authors compared the efficacy of an oral regimen with intravenous cefepime. Patients and Methods: Patients younger than 18 years of age and classified as low risk for complication and FN were selected from 2002 to 2005 at the Pediatric Oncology Unit of Hospital de Clinicas de Porto Alegre, Brazil. Patients were randomly assigned to receive oral or intravenous therapy. Empirical antimicrobial treatment used for group A was oral ciprofloxacin plus amoxicillin-clavulanate and intravenous placebo and group B was cefepime and oral placebo. Results: A total of 91 consecutive episodes of FN occurring in 58 children were included in this study. For patients treated with ciprofloxacin and amoxicillin+clavulanate the treatment failure rate was 51.2%. The median of length of stay was 8 days (range 2-10 days). For patients treated with cefepime the treatment failure rate was 45.8%. Of the 26 successful treatment episodes, the length of hospitalization was 7 days (range 3-10 days). Discussion: There was no difference in outcome in oral versus intravenous therapy. It is necessary larger prospective randomized multinstitutional trials will be required before oral empirical therapy administered on a patient basis should be considered the new standard of treatment for low risk patients.

Made available in DSpace on 2014-06-12T15:48:53Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo1394_1.pdf: 16185200 bytes, checksum: 5cbcf08608148a61013bf351c1b2b25e (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2010 / A presente tese doutoral parte da análise das contradições da dinâmica capitalista, verificadas no embate entre as forças globalizantes e as forças antiglobalizantes, que afetam conjuntamente Estado, mercado e sociedade no setor farmacêutico. Contexto bastante evidenciado por pelo menos três grandes disputas internacionais envolvendo, de um lado, as patentes de medicamentos anti-retrovirais, de titularidade das Big Pharma e de outro, o direito universal de acesso à saúde das populações dos países mais pobres do planeta, tendo o Brasil como o grande protagonista na defesa dos direitos humanos globais. Segundo Mahoney e Morel (2006), as tensões oriundas do capitalismo globalizante produzem um duplo efeito, o primeiro são as falhas de ciência, de mercado e de sistemas públicos de saúde, e o segundo, é a revitalização tanto do setor fármaco, quanto do setor público, cuja maior expressão está nas parcerias público-privadas para o desenvolvimento de medicamentos essenciais, conjuntura que inaugura a chamada Era das Parceiras. Após a análise das metamorfoses provocadas pela dinâmica capitalista, atuante no setor fármaco, identificou-se um intenso movimento de financeirização e oligopolização setorial que agrava ainda mais a situação de acesso aos medicamentos essenciais pelas populações dos países periféricos, movimento ratificado pelos trabalhos de Chesnais (1990), Tachinardi (1993), P. Patel e K. Pavitt (1994), Farnetti (1998), Plihon (1998), Maldonado (1999), Del Nero (1999), Serfati (2005), Domingues (2005) e Albuquerque e Mota et al(2008). Sem embargos, verificou-se, também que, dentro da lógica dos valores sociais do Estado, há por parte da Fiocruz, por meio de seu Instituto Tecnológico em Fármacos/Far-Manguinhos, um substantivo movimento de resistência à dinâmica da exclusão tecnológica e de acesso à saúde, que se traduz não só no atendimento à demanda de medicamentos do SUS, mas também, no apoio às empresas nacionais atuantes no Complexo Industrial da Saúde. Evidências que foram constatadas por meio de um estudo empírico, realizado pelo levantamento de documentos institucionais e oficiais, e especialmente pela realização de entrevistas aos policy makers das instituições em foco. Desse ponto, emerge o objetivo central desta pesquisa teórico-empírica, qual seja: propor um quadro teórico de referência para a análise da eficácia social das políticas públicas de inovação em saúde. Essa eficácia social significa dizer que as políticas públicas em foco são sustentáveis em longo prazo e voltadas tanto para o acesso de medicamentos essenciais, quanto para o desenvolvimento do Complexo Industrial da Saúde. O quadro teórico de referência foi elaborado a partir de um novo conceito em políticas públicas, que denominamos de Políticas Públicas de Resistência, conceito que reúne as questões relacionadas à cultura de resistência em Edward Said, os elementos relacionados à criatividade em Furtado e inovação em Stokes, que se somam à concepção de território, em Milton Santos, no contexto do capitalismo globalizante. Dessa construção teórica resultou a elaboração de cinco indicadores qualitativos para analisar se determinada política pública em saúde tem ou não efetividade social, quais sejam: (i) cultura de resistência; (ii) confiança, parcerias e ações coordenadas; (iii) criatividade e estratégias de inovação tecnológica orientadas por seu uso social; (iv) preservação dos princípios constitucionais e (v) prevalência dos interesses nacionais, sobre os interesses particulares. Por fim, realizamos o teste de validade do modelo teórico, por meio do estudo das ações de políticas públicas em saúde executadas pela Fiocruz, por meio do Far-Manguinhos, e constatamos que o Brasil possui políticas de Estado em saúde pública que se revelam verdadeiras Políticas Públicas de Resistência

Este trabalho tem por objetivo realizar estudos sobre as potenciais aplicações do compósito a base de grafite e borracha de silicone como material eletródico. O compósito foi aplicado na determinação de propranolol, uma droga antihipertensiva largamente utilizada no Brasil e rutina, um flavonóide com propriedades vasodilatadoras e antioxidantes. Os eletrodos foram preparados misturando-se proporções adequadas de pó de grafite e borracha de silicone, de maneira a obter um compósito com 70% de grafite (m/m). Dados de voltametria cíclica (CV) foram usados para estimar a região útil de trabalho para o eletrodo em diferentes eletrólitoes suporte e pH. Estudos usando CV foram utilizados para avaliar a resposta e o comportamento voltamétrico dos analitos propostos em relação a vários parâmetros. Para a quantificação foi utilizada voltametria de pulso diferencial (DPV), na qual foram obtidas curvas analíticas para definição de intervalos lineares de resposta e limites de detecção. Curvas analíticas também foram obtidas com eletrodo de carbono vítreo para comparação. Posteriormente, os procedimentos foram aplicados na determinação dos analitos em formulações farmacêuticas. Os resultados obtidos foram comparados com procedimentos padrão descritos na literatura. A rutina foi determinada no medicamento Novarrutiva e os resultados obtidos concordaram com o método de comparação com 95% de confiança. O propranolol foi determinado no medicamento Propranolol Ayerst? e os resultados concordaram com o método comparativo com 95% de confiança. Em todos os casos, com o eletrodo compósito foi obtido menor limite de detecção e maior região linear de resposta para os dois analitos, quando comparado ao eletrodo de carbono vítreo. / Studies regarding the applications of a graphite-silicone rubber composite as an electrode material have been performed and the results described in this work. The composite was used in the voltammetric determination of propranolol, an antihypertensive drug widely used in Brazil and rutin a flavonoid that presents both dilatation of blood vessels capabilities and antioxidative actions. The electrodes were prepared by using a suitable amount of graphite powder and silicone rubber in order to reach a 70% (graphite, w/w) composition. Cyclic voltammetric (CV) data were used in order to characterize the electrode material regarding useful potential window in different supporting electrolyte and pH. CV data were also used in order to evaluate the response of the composite electrode to the analytes. The quantitative measurements were performed with differential pulse voltammetry (DPV) with which analytical curves were obtained and used to estimate the detection limits and linear dynamic range. These data guided us towards the determination of the analytes in pharmaceutical formulations. The results were compared with those from standard methods with agreement in the 95% confidence level, according to the Student?s t-Test, in both cases. Lower limits of detection and larger linear dynamic ranges were observed for the composite when compared with those from the glassy carbon electrode under the same experimental conditions.

A confecção e avaliação do desempenho voltamétrico de eletrodos compósitos à base de resina epóxi comercial Araldite ® utilizada como fase aglutinante e pó de grafite como fase condutora, na confecção dos eletrodos compósitos foi realizada. A resina foi preparada seguindo instruções do fabricante e adicionada a uma quantidade de pó de grafite para obter eletrodos contendo 50, 60 e 70% de grafite (m/m). Tais compósitos foram caracterizados fisicamente quanto à reprodutibilidade da resposta voltamétrica, resistência ôhmica e área efetiva em função da composição grafite/Araldite ®, sendo 70% (grafite, m/m) a que ofereceu melhores resultados, em termos de repetibilidade de resposta e corrente de pico. O teor real de grafite foi determinado por termogravimetria. Os intervalos úteis de potenciais para uso dos eletrodos compósitos também foram avaliados em diferentes eletrólitos. Finalmente, os eletrodos compósitos foram avaliados na determinação de atenolol, uma droga antihipertensiva, e dopamina, um neurotransmissor central do grupo das catecolaminas. Em todos os casos, o eletrodo compósito foi mais sensível na determinação dos dois analitos, quando comparado ao eletrodo de carbono vítreo. A dopamina foi determinada por voltametria de pulso diferencial (DPV). O limite de detecção foi de 0,61 µmol L-1e a resposta linear foi observada no intervalo de 4,0 a 95 µmol L-1. Os resultados obtidos na determinação da dopamina em formulação farmacêutica concordaram com os resultados obtidos com o método comparativo cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), com 95% de confiança. O atenolol também foi determinado por DPV, com limite de detecção da ordem de 2,23 µmol L-1, com resposta linear entre 4,45 e 84,7 µmol L-1. A determinação de atenolol, em formulações farmacêuticas, apresentou resultados que concordam com o método comparativo HPLC, com 95% de confiança. O atenolol também foi determinado em amostras de águas naturais, com recuperações entre 92 e 115%. / The development and evaluation of the voltammetric behavior of composite electrodes prepared with graphite as a conducting phase and commercial epoxy resin Araldite ® as an insulating phase was performed. The resin was prepared according to instructions of the manufacturer and mixed with a suitable amount of graphite in order to prepare composites with 50, 60 and 70% of graphite (w/w). The composites were characterized in relation to their reproducibility of the cyclic voltammetric response, ohmic resistance, and repeatability of the effective area as a function of the Araldite ®/graphite ratio. The best repeatability of area as well as the higher peak currents was obtained with the 70% (graphite, w/w) composition using K3[Fe(CN)6] in KCl medium. The useful potential windows were also evaluated in different supporting electrolytes and pH ranges. Finally the composite electrodes were applied in the determination of the anti-hypertensive atenolol and the cathecolamine neurotransmitter dopamine. The composite electrodes were more sensitive to both analytes when compared to the glassy carbon. Dopamine was determined using differential pulse voltammetry (DPV) with linear dynamic range between 4.0 and 95 µmol L-1 and limit of detection 0.61 µmol L-1. The results agreed with those from high performance liquid chromatography (HPLC) within a 95% confidence interval. Atenolol was also determined by DPV with a 4.45 - 84.7 µmol L-1 linear range and 2.23 µmol L-1. The determination of atenolol in pharmaceutical formulations agreed with the HPLC method in a 95 % confidence interval. When applied to natural water samples spiked with the analyte, recoveries of 92 to 115% were found.

Os enfermeiros têm a responsabilidade ética, legal e profissional de promover uma assistência segura na administração de medicamentos. A aprendizagem da administração de medicamentos está centrada no conhecimento que os enfermeiros constroem em sua formação acadêmica e na vivência profissional. O objetivo deste trabalho foi compreender o significado da administração de medicamentos, pelo estudante de enfermagem nas suas primeiras experiências. Dada a natureza do problema, esta investigação utilizou uma abordagem qualitativa, tendo como referencial metodológico a Teoria Fundamentada nos Dados, à luz do Interacionismo Simbólico. Como estratégias para a coleta de dados foi utilizada a observação não-participante e entrevistas semi-estruturadas, tendo como sujeitos 13 estudantes de uma instituição pública de ensino superior, localizada no interior do Estado de São Paulo. Os dados foram coletados, organizados e analisados por meio da estratégia da análise comparativa constante. Os resultados revelaram que os estudantes de enfermagem, ao vivenciarem o processo da administração de medicamentos, experienciaram insegurança ao administrar medicamentos; evidenciando as categorias: não valorizando a execução de determinados procedimentos básicos e emergindo sentimentos de dúvida para \"ser Enfermeiro\" no contexto desta ação. Como condições causais do fenômeno despontam a vivência de situações de erros e a percepção de conhecimentos teórico-práticos insuficientes; e como estratégia de ação a importância do laboratório e do campo de prática para o aprendizado. As condições intervenientes que influenciaram a realização dessa ação foram: tendo apoio dos colegas, família e professor e tendo dificuldades no relacionamento com o cliente. Como conseqüências as categorias: despertando para a responsabilidade da \"ação\" de administrar medicamentos e despertando para a profissão: sentindo-se enfermeiro ao administrar medicamentos. Enfim, os estudantes de enfermagem participantes do estudo atribuíram o significado da administração de medicamento como uma atividade de ilimitado valor e responsabilidade, conduzindo-os a um despertar para a futura profissão. / Nurses have the ethical, legal and professional responsibility to promote safe care in medication administration. Learning about medication administration is centered on the knowledge that nurses develop during their academic education and professional experience. This work aimed at understanding the meaning of medication administration to nursing students during their first experiences. Due to the nature of the problem addressed, a qualitative approach was used according to the Grounded Theory, in the light of Symbolic Interactionism. Non-participant observation and semi-structured interviews were used as strategies for data collection from 13 subjects who were students at a public college in São Paulo state. Data were collected, organized and analyzed through the strategy of constant comparative analysis. The results showed that, during the process of medication administration, the nursing students experienced insecurity according to the following categories: not valuing the execution of basic procedures and with feelings of doubt \"about being a nurse\" emerging in the context of this action. The causes for the phenomenon were: experiencing situations of error and the perception that theoretical and practical knowledge was insufficient. As action strategies, the following must be cited: the importance of laboratory and practical activities for learning; as interventional conditions that would influence the performance of this action: having support from colleagues, relatives, teachers and having difficulties in the relationship with the client, and as consequences: awakening to the responsibility of the \"action\" of administering medication and awakening to the profession: feeling as a nurse when administering medication. Finally, the nursing students participating in the study attributed the meaning of medication administration as an activity of unlimited value and responsibility which leads them to the awakening to a future profession.

A indústria farmacêutica desempenha um papel fundamental na promoção da saúde e na melhoria da qualidade de vida, via investimentos em novos fármacos. Uma empresa raramente desenvolve inovações de forma isolada: o projeto de um novo produto ou processo envolve a participação de parceiros, como a cooperação entre empresas e universidades/centros de pesquisa. No ambiente da inovação aberta, as empresas utilizam fontes externas de ideias a fim de aumentar sua competitividade na geração de novas tecnologias. Nesse contexto, a propriedade intelectual se torna uma ferramenta estratégica para as empresas farmacêuticas. Entretanto, poucos estudos se destinam a investigar tal temática de maneira integrada. O objetivo desta pesquisa é estudar o gerenciamento da propriedade intelectual nas indústrias farmacêuticas nacionais quando estas participam de relações ou práticas de inovação aberta. Através de metodologia de estudo de casos, foram investigadas empresas farmacêuticas nacionais. Os resultados obtidos mostram que o posicionamento das empresas investigadas, na inovação aberta, indica uma tentativa de equilíbrio entre fontes internas e externas de recursos. Neste ambiente, a gestão da propriedade intelectual apresenta vantagens como: comercialização de propriedade intelectual e mapeamento de patentes, identificadas na literatura e confirmadas nas empresas. Entretanto, existem desafios a serem superados, como a falta de conhecimentos na área e o desenvolvimento de recursos humanos qualificados. Conclui-se que as empresas investigadas estão gerindo sua propriedade intelectual através de políticas específicas integradas às políticas de inovação da empresa, além disso, criaram departamentos e proporcionaram treinamentos em propriedade intelectual. / The pharmaceutical industry plays a key role in promoting health and improving the quality of life through investments in new drugs. A company rarely develops innovations in isolation: the design of a new product or process involves the participation of partners, such as cooperation between companies and universities / research centers. In the environment of open innovation, companies use external sources of ideas to enhance their competitiveness in the generation of new technologies. In this context, intellectual property becomes a strategic tool for pharmaceutical companies. However few studies designed to investigate this issue in an integrated way. The objective of this research is to study the management of intellectual property in Brazilian pharmaceutical industries when they form relationships or practices of open innovation. Through case study methodology were investigated Brazilian pharmaceutical companies. The results show that the positioning of the companies investigated in open innovation indicates an attempt to balance between internal and external sources of funds. In this environment, management of intellectual property presents advantages such as: commercialization of intellectual property and patent mapping, identified in the literature and confirmed in the companies. However, there are challenges to overcome, such as a lack of knowledge in this area and the development of qualified human resources. It is concluded that the investigated companies are managing their intellectual property through specific policies into the innovation policies of the companies, moreover, created departments and provides training in intellectual property.

Zopiclona (ZO) é um hipnótico não-benzodiazepínico da classe ciclopirrolonas, indicada para o tratamento da insônia. A ZO é um fármaco quiral administrada como uma mistura racêmica; no entanto, a sua atividade farmacológica está principalmente relacionada com o enatiômero (+)-(S)-ZO, também conhecido como eszopiclona. A ZO é extensivamente metabolizada e os metabólitos principais são a N-desmetil zopiclona (N-Des) e zopiclona-N-óxido (N-Ox). A N-Ox também é uma impureza encontrada na matéria prima. Além dessa impureza, outras oriundas do processo de síntese ou devido à degradação também podem ser encontradas: impureza B (RP29307), impureza C (2-amino-5-cloropiridina, ACP ou RP26695) e RP 48497. Sendo assim, o objetivo desse estudo foi desenvolver métodos de análise enantiosseletiva da ZO, metabólitos e impurezas em formulações farmacêuticas e materiais biológicos. Um método empregando a cromatografia líquida de alta eficiência com detecção por espectrometria de massas (LC-MS-MS) foi desenvolvido e validado para a quantificação simultânea da ZO e de seus metabolitos em plasma de ratos. Os analitos foram isolados das amostras por extração líquido-líquido e separados na coluna CHIRALPAK AD-RH, empregando a fase móvel constituída por etanol:metanol:acetonitrila (50:45:5, v/v/v) mais 0,025 % de dietilamina, na vazão de 1,0 mL min-1. A moclobemida foi utilizada como padrão interno. O método desenvolvido foi linear no intervalo de concentração plasmática de 7,5-500 ng mL-1. As recuperações médias absolutas foram de 74,6 e 75,7; 61,6 e 56,9; 72,5 e 70,7 % para os enantiômeros da ZO, N-Des e N-Ox, respectivamente, e 75,9 % para o padrão interno. A precisão e a exatidão apresentaram resultados dentro de níveis aceitáveis (<15 %). A aplicação do método em um estudo piloto de disposição cinética da ZO em ratos mostrou que os níveis de (+)-(S)-ZO foram sempre superiores aos de (-)-(R)-ZO. Concentrações mais elevadas também foram observadas para (+)-(S)-N-Des e (+)-(S)-N-Ox, confirmando a disposição cinética estereosselectiva da ZO. Outro método desenvolvido utilizando LC-MS-MS permitiu a determinação da ZO no cérebro de ratos. O tratamento das amostras foi realizado empregando a extração em fase sólida, obtendo-se recuperações elevadas de 89,6 e 91,7 % para cada enantiômero. Os enantiômeros foram separados em uma coluna CHIRALPAK AD, com a fase móvel constituída por acetonitrila:etanol:metanol (60:20:20, v/v/v), na vazão de 1,3 mL min-1. A moclobemida também foi utilizada como padrão interno. O método validado mostrou linearidade no intervalo de 0,29-344,8 ng g-1, com limite de quantificação de 0,29 ng g-1. Pôde-se observar que os níveis de (+)-(S)-ZO, o enantiômero mais ativo, foram sempre superiores aos de (-)-(R)-ZO. Finalmente, um terceiro método foi desenvolvido para análise enantiosseletiva da ZO e das suas impurezas N-Ox e ACP em comprimidos, empregando a eletroforese capilar com detecção UV (CE-UV). Os analitos foram extraídos dos comprimidos utilizando acetonitrila e foram separados em um capilar não revestido de sílica fundida (50 um, 42 cm de comprimento efetivo, 50 cm de comprimento total), utilizando tampão fosfato de sódio 80 mmol L-1, pH 2,5, contendo 5 mmol L-1 de ?-ciclodextrina carboximetilada. Os analitos e o padrão ii interno (trimetropina) foram detectados em 305 e 200 nm, respectivamente. Uma tensão de 27 kV foi aplicada e a temperatura do capilar foi mantida em 25 °C. Todos os analitos foram analisados em até 8 min e as curvas analíticas foram lineares no intervalo de concentração de 0,4-0,8 mg mL-1 para cada enantiômero da ZO, 0,8-1,6 ?g mL-1 para ACP e 0,4-0,8 ?g-1 mL para cada enantiômero da N-Ox. Os coeficientes de variação e erros relativos obtidos na avaliação da precisão e exatidão foram inferiores a 2% para todos os analitos. Este método validado foi utilizado para estudar a degradação e racemização da ZO sob condições de stress. As duas impurezas avaliadas foram formadas nas condições de estresse mas a racemização não foi observada. / Zopiclone (ZO) is a non-benzodiazepine hypnotic drug of the cyclopyrrolone class, indicated for the treatment of insomnia. ZO is a chiral drug administered as a racemic mixture, however its pharmacological activity is mainly related to (+)-(S)-ZO, also known as eszopiclone. It is extensively metabolized and the main metabolites are N-desmethyl zopiclone (N-Des) and zopiclone-N-oxide (N-OX). N-Ox is also found as an impurity in the raw material. Other impurities, coming from the synthetic procedure or due to degradation can also be found: impurity B (RP29307), impurity C (2-amine-5-chloropyridine, ACP or RP26695) and RP 48497. Therefore, the aim of this study was the development of methods for the enantioselective analysis of ZO, metabolites and impurities in pharmaceutical formulations and biological materials. A high-performance liquid chromatographic method with triple quadrupole mass spectrometry detection (LC-MS-MS) was developed and validated for the simultaneous quantification of ZO and its metabolites in rat plasma samples. The analytes were isolated from rat plasma by liquid-liquid extraction and separated using a CHIRALPAK AD-RH column, and ethanol:methanol:acetonitrile (50:45:5, v/v/v) plus 0.025 % diethylamine as mobile phase, at a flow-rate of 1.0 mL min-1. Moclobemide was used as internal standard. The developed method was linear over the concentration range of 7.5-500 ng mL-1. The mean absolute recoveries were 74.6 and 75.7; 61.6 and 56.9; 72.5 and 70.7 % for ZO enantiomers, for N-Des enantiomers and for N-Ox enantiomers, respectively, and 75.9 % for the internal standard. Precision and accuracy were within acceptable levels of confidence (<15 %). Method application in a pilot study of ZO kinetic disposition in rats showed that the levels of (+)-(S)-ZO were always higher than those of (-)-(R)-ZO. Higher concentrations were also observed for (+)-(S)-N-Des and (+)-(S)-N-Ox. Another method was developed for the determination of ZO in rat brain using LC-MS-MS. The sample treatment procedure was carried out employing solid-phase extraction yielding recoveries of 89.6 and 91.7 % for each ZO enantiomer. The ZO enantiomers were resolved on a CHIRALPAK AD column with a mobile phase consisting of acetonitrile:ethanol:methanol (60:20:20, v/v/v) at a flow rate of 1.3 mL min-1. Moclobemide was used as internal standard. The validated method showed linearity in the range of 0.29 - 344.8 ng g-1, with quantification limit of 0.29 ng g-1. It could be observed that the levels of (+)-(S)-ZO were always higher than those of (-)-(R)-ZO. Finally, a third method was developed for the enantioselective analysis of ZO and its impurities N-Ox and ACP in tablets using capillary electrophoresis with UV detection (CE-UV). The analytes were extracted from the tablets using acetonitrile and were separated in an uncoated fused-silica capillary (50 ?m, 42 cm effective length, 50 cm total length) using 80 mmol L-1 sodium phosphate buffer, pH 2.5, and 5 mmol L-1 carboxymethyl-?-cyclodextrin as running buffer. The analytes and the internal standard (trimethoprim) were detected at 305 and 200 nm, respectively. A tension of 27 kV was applied and the capillary temperature was maintained at 25 ºC. All analytes were analyzed within 8 min and linear calibration curves over the iv concentration range of 0.4-0.8 mg mL-1 for each ZO enantiomer, 0.8-1.6 ?g mL-1 for ACP and 0.4-0.8 ?g mL-1 for each N-Ox enantiomer were obtained. The coefficients of correlation obtained for the linear curves were greater than 0.99. The intra-day and inter-day accuracy and precision were lower than 2% for all analytes. This validated method was employed to study the degradation and racemization of ZO under stress conditions. The results obtained showed that ACP and N-Ox were both formed under the stress conditions used, but racemization was not observed.

Orientadores: Osvaldir Pereira Taranto, Marcello Nitz / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia Química / Made available in DSpace on 2018-08-19T18:12:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Albanez_Roberta_M.pdf: 3222892 bytes, checksum: 3764421c1c9d6cfda6a9a56e6ed056e4 (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: Os pellets apresentam muitas vantagens biofarmacêuticas e são ideais para aplicação de recobrimento. Quando o recobrimento é funcional, um dos principais objetivos é formação de uma barreira que modifique o perfil de liberação da droga (liberação controlada ou gastrorresistente). Neste trabalho pellets de diclofenaco de sódio foram produzidos por extrusão/esferonização e, em seguida, foram recobertos em leito fluidizado tipo Wurster. Esse tipo de leito é um dos sistemas mais adequados para o recobrimento de partículas. Dentre suas vantagens destaca-se a não formação de zonas mortas. Este trabalho teve como objetivo estudar o recobrimento dos pellets produzidos com duas suspensões poliméricas aquosas comerciais entéricas, Advantia® Performance e Acryl-Eze® MP. O estudo do processo de recobrimento foi realizado por meio de um planejamento experimental 2³. As variáveis estudadas foram: temperatura do ar de entrada, vazão da suspensão e polímero de recobrimento. As variáveis de resposta foram: eficiência do processo, resultados acima de 78,2%, e fração de aglomerados, resultados inferiores a 8%. O efeito do tipo de polímero de recobrimento foi o que mais influenciou as variáveis de resposta, sendo que o Advantia® Performance resultou numa maior eficiência e uma maior fração de aglomerados. Determinou-se também o ganho de massa mínimo para atingir a gastrorresistência - Acryl-Eze® MP: 9,7% e Advantia® Performance: 8,6%. Os pellets revestidos passaram por testes de teor, dissolução e estabilidade. No teste de estabilidade os pellets recobertos com Advantia® Performance mantiveram seu perfil gastrorresistente. Porém, os pellets recobertos com Acryl-Eze® MP apresentaram um aumento da gastrorresistência após a exposição às condições de estabilidade, o que pode indicar que a coalescência das partículas do polímero aconteceu durante a estocagem. As suspensões foram caracterizadas quanto à sua reologia e ângulo de contato. O tempo de instantaneização do pó polimérico também foi testado / Abstract: Pellets have many biopharmaceutical advantages and are suitable for coating. When the coating is performed for functional purpose, one of the major goal is to form a barrier that modifies the drug release profile (controlled or enteric release). In this work, diclofenac sodium pellets were produced by the extrusion / spheronisation process and then coated in a fluidized bed coater column with a Wurster insert. This type of bed is one of the best suited systems for the coating of particles. One of the main advantages is that it avoids dead zones. This work aimed to study the coating of pellets produced with two commercial aqueous enteric polymer suspensions, Advantia® Performance and Acryl-Eze® MP. The study of the coating process was accomplished through a 2³ experimental design. The variables studied were: inlet air temperature, suspension flow rate and coating polymer. The response variables were: process efficiency, results above 78.2%, and agglomeration fraction, values below 8%. The effect of polymer coating type was the variable that influenced the response variables the most. The polymer Advantia ® Performance resulted in a better efficiency and increased the agglomerate fraction. The minimum mass gain to achieve the enteric profile was also determined - Acryl-Eze® MP: 9.7% and Advantia® Performance: 8.6%. The coated pellets were tested for content, dissolution and stability. In the stability test, pellets coated with Advantia® Performance maintained the enteric profile. However, the pellets coated with Acryl-Eze® MP presented a better enteric profile after the exposure to conditions of stability, which may indicate that coalescence of the polymer particles occurred during storage. The suspensions were characterized by rheology and contact angle. The static wettability of the polymeric powder was also tested / Mestrado / Engenharia de Processos / Mestre em Engenharia Química

Made available in DSpace on 2014-06-12T23:16:16Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo958_1.pdf: 2790418 bytes, checksum: 41ba3566a5e13d0a2496b830fee53158 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Os antibióticos são substâncias químicas que combatem ou inibem o crescimento de organismos, sendo muito utilizados para o controle de certas doenças de origem bacteriana. Faz-se necessário atestar a qualidade destes produtos, uma vez que se torna cada vez mais crescente o seu uso. Além disso, resíduos de antibióticos podem permanecer em alimentos de origem animal, acima de valores considerados seguros quando não são respeitadas as boas práticas veterinárias. Neste trabalho foram desenvolvidos e validados métodos para a determinação de antibióticos em formulações farmacêuticas e em leite. No que diz respeito às formulações farmacêuticas foi desenvolvido um procedimento de análises em fluxo com multicomutação baseado no conceito de fluxo-batelada para a determinação espectrofotométrica de amoxicilina. O procedimento foi baseado na reação da orto-nitroanilina diazotizada em meio alcalino resultando em um sal de diazônio e posterior acoplamento com a amoxicilina para a reação de azo acoplamento. O módulo de análises foi constituído por duas minibombas solenóide, uma válvula de estrangulamento e três válvulas solenóide de três vias, sendo os dispositivos ativos controlados por um microcomputador equipado com uma interface PCL-711S, empregando um programa escrito em linguagem QuickBASIC 4.5. As soluções de amostras e de reagentes foram introduzidas em uma câmara de reação onde foi fixado um LED (&#955;=435 nm) usado como fonte luminosa e um fototransistor (Til78) usado como detector. As soluções de referência foram estudadas na faixa de 25 a 400 mg L-1 de amoxicilina, com limite de detecção de 5,1 mg L-1, desvio padrão relativo de 3,9% (n=10) e frequência de amostragem de 50 determinações por hora. Foi também desenvolvido um método para determinação de amoxicilina, ampicilina, tetraciclina, oxitetraciclina e cloranfenicol em amostras de leite, empregando o procedimento QuEChERS para o preparo da amostra e de cromatografia líquida acoplada ao espectrômetro de massas no modo de ionização electrospray (LC-ESI-MS) para a identificação e quantificação. Foi utilizada uma coluna C18 e a fase móvel foi composta de água e metanol, com eluição por gradiente. O método foi validado e aplicado para análises de amostras de leites integral e in natura provenientes da bacia leiteira do estado de Pernambuco. A linearidade da curva analítica foi de 20,0 a 400,0 &#956;g L-1 para a tetraciclina e oxitetraciclina. A partir de 2,0 &#956;g L-1 até 12,0 &#956;g L-1 para amoxicilina e ampicilina e entre 0,3 e 1,3 &#956;g L-1 para o cloranfenicol. Os resultados do teste de recuperação variaram na faixa de 83 a 92 %. Pôde-se observar que das dez diferentes marcas de leite pasteurizado integral (tipo longa vida) analisados, em duas foram registradas a presença de amoxicilina e oxitetraciclina. Para as vinte e cinco amostras de leite in natura, pôde-se verificar a presença de amoxicilina e ampicilina em três amostras de leite e a presença de oxitetraciclina e tetraciclina em mais duas amostras. Os valores de resíduos de antibióticos encontrados, em todas as amostras, estavam abaixo do LMR permitido pela legislação vigente