A hipertensão arterial é a principal causa da incidência de doenças cardiovasculares no mundo. Os diuréticos anti-hipertensivos como a indapamida são muito utilizados para o tratamento da hipertensão arterial, sendo a formulação de liberação prolongada muito eficaz e bem tolerada para o uso em pacientes idosos. Sistemas multiparticulados de formas farmacêuticas sólidas orais de liberação prolongada apresentam uma série de vantagens tecnológicas e biofarmacotécnicas em relação aos sistemas monolíticos.Assim, o presente trabalho teve como objetivo desenvolver formas farmacêutica sólidas multiparticuladas de indapamida com controle de liberação através de sistema de revestimento utilizando polivinilacetato e sistema matricial de hipromelose. Para avaliação das diferentes formulações de minicomprimidos de indapamida de liberação prolongada, foram empregados os aparatos 1 (cesta) e 3 (Bio-Dis) para, deste modo, identificar aquelas cuja liberação do fármaco estivesse mais próxima do produto referência (Natrilix SR® 1,5mg). Ao final, foi realizada uma busca de patentes relacionadas ao sistema multiparticulado de liberação prolongada de indapamida, para avaliar a possibilidade de uma patente para a formulação proposta. / Hypertension is the main cause of cardiovascular disease around the world. Diuretic antihypertensives, such as indapamide, are widely used for treating hypertension, and, with regards to elderly patients, its extended release formulation is the most effective and well tolerated. Multiparticulate systems of solid oral dosage forms for extended release present a series of technological and biopharmaceutical benefits, when compared to monolithic systems. Thus, the purpose of this study was to develop a multiparticulate solid form of indapamide with controlled release by using a polyvinyl acetate coating system and a hypromelose matrix. For an evaluation of different formulations of indapamide extended release mini-tablets, a 1 (basket) and 3 (Bio-Dis) apparatus was used to identify those with a drug release rate closest to the reference product, Natrilix® SR 1.5mg. Finally, multiparticulate indapamide extended release patents were researched, in order to evaluate the possibility of obtaining a patent for the proposed formulation.

Orientador: Sueli Terezinha Ferrero Martin / Resumo: A presente pesquisa teve por objetivo analisar a determinação social do consumo de drogas por uma perspectiva marxista conjugando as contribuições teórico-práticas da Saúde Coletiva e da Psicologia Histórico-Cultural. As drogas, consumidas milenarmente na história humana, a partir do modo de produção capitalista tornaram-se mercadoria e como tal passaram a atender necessidades advindas da exploração do trabalho sob condições de alienação e assalariamento, bem como a sua produção-distribuição-consumo tornou-se subordinada à reprodução ampliada do capital. O consumo de drogas passou a ser objeto de intervenção do Estado a partir de práticas no campo da medicalização social, hegemonizado pela perspectiva epidemiológica multicausal e de políticas proibicionistas, que compreendem o consumo entre o campo do transtorno mental e desvio moral. Com vistas à superação destas perspectivas, foi realizada uma investigação teórica articulada com pesquisa de campo, com observação participante, grupos focais e entrevistas com dezenove pessoas que realizam consumo de drogas, vinculadas a um serviço da rede pública de saúde. Com isso, buscou-se entender, por meio da dialética singular-particular-universal, a determinação social do consumo de drogas nas histórias de vida. A análise teve como ponto de partida a caracterização dos valores de uso e valores de troca das drogas na história e na sociedade capitalista em sua fase atual. Também identificamos processos críticos nas dimensões do trabalho,... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: This paper had by objective the study of the social determination of the drugs consumption in a marxist perspective, including theoretical and practical contributions from two fields of knowledge: the Colective Health and the Historic-Cultural Psychology. Within the capitalist mode of production the drugs, consumed by humanity since ancient times, became commodities and so started to atend necessities from the work exploitation under conditions of alienation and salaried work, and its production-distribuition-consumption became subordinated by the extended reproduction of the Capital. State interventions started to aim the drugs consumption with practices from the field of the social medicalization, hegemonized by the perspective of the multicausal epidemiology and prohibicionist policies, that understands the consumption as consequence of mental disorder or moral deviation. Aiming to overcome such conceptions, an theoretical insvestigation was conducted with a field research, participant observation, focal groups and nineteen interviews with drugs users who benefited from a service from the public health system. With these resources the aim was to understand, by the singular-particular-universal dialectic, the social determination of the drugs consumption in the life stories. The analysis had as its starting point the description of the use value and exchange value of the drugs in history and in the capitalist society in its current stage. We also identified critical process... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Orientador: Vera Therezinha Medeiros Borges / Resumo: A prevalência de uso de drogas ilícitas e álcool em gestantes aumentou acentuadamente nos últimos anos, problema que ganha destaque, pois a exposição dessas mulheres as drogas podem levar ao comprometimento irreversível da integridade do binômio mãe-filho. Dessa forma, é importante a caracterização dessa população com objetivo de desenvolver medidas para melhor assisti-las. Objetivo: O objetivo do estudo foi caracterizar o perfil sociodemográfico das gestantes usuárias de drogas acompanhadas num serviço especializado. Método: Trata-se de um estudo de coorte retrospectivo com 111 mulheres acompanhadas durante o pré-natal e parto num serviço especializado. Foram avaliadas as seguintes variáveis: características demográficas, tipo de droga utilizada, períodos de abstinência e de recaída na gestação, repercussões sociais (história de prostituição, antecedentes de problemas judiciais, história de perda da guarda dos filhos, presença de rede de apoio social e afetivo, parceiro usuário de drogas ilícitas). Para a análise estatística, utilizou-se o teste qui-quadrado para as proporções, considerando o nível de significância de 5%. Resultados: O perfil sociodemográfico das gestantes acompanhadas no serviço especializado foi de mulheres adultas, brancas, em união estável, com baixo nível de escolaridade, não trabalhavam e procuraram o serviço tardiamente. A maioria das gestantes eram poliusuárias (três ou mais drogas), sendo que aproximadamente 78% delas ficaram abstinente por um perío... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Mestre

The quantification of active principles is an indispensable stage of medicines quality control. For that reason a number of methodologies intended for pharmaceutical applications is constantly growing up. Thus, in view of great analysis demands, the development of low-cost, fast and automatized procedures is very useful. In this way, the present work proposes an analytical procedure for determination of paracetamol in pharmaceutical formulations employing Flow Injection Analysis (FIA) coupled to spectrophotometric detection. Interests for paracetamol is due to its large use as analgesic/antipyretic in Brazil. The proposed procedure is based on diazo-coupling reaction between sulfanilic acid and paracetamol in alkaline medium which forms an orange-reddish diazocompound that absorbs intensively at 500 nm. Optimization studies were carried out with experimental parameters and plotting a reference curve for determination of paracetamol. The linear work range including concentrations between 4.00 and 16.00 mg L-1 of paracetamol, with a correlation coefficient of 0.9991. The limit of detection for the considered work range shown be equal to 0.30 mg L- 1. The relative standard deviation to 10 replicates of the standard solution containing 8.00 mg L-1 of paracetamol was 1.28 %. The real sample analysis by the proposed procedure and by the official method demonstrated comparables results. The nominal amounts of paracetamol declared by the fabricants on the label of all analyzed pharmaceuticals formulations showed good agreement with the official specifications. Recovery studies in real samples revealed a mean rate of 97.1 % of the paracetamol standard added, assuring in such way the confidence of the proposed procedure. Studies realized in this work makes evident the viability of the use of the proposed procedure for determination of paracetamol, since this method has adopted an simple mechanized system, practice and produce results that do not differ significatively from the official method. Other advantages related at this procedure are the use of low toxic reagents and of low cost, good precision (repeatability) and reproducibility, generation of cromogenic product highly stable and suitable sensibility for quality control purposes. / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / A quantificação de princípios ativos é uma etapa indispensável do controle de qualidade de medicamentos, e em virtude disto, o número de metodologias desenvolvidas destinadas às aplicações farmacêuticas vem crescendo constantemente, visto que, diante de grandes demandas de análises, o desenvolvimento de procedimentos rápidos, pouco dispendiosos e automatizados é de grande valia. Desta forma, o presente trabalho propõe o desenvolvimento de procedimento analítico para determinação de paracetamol em formulações farmacêuticas empregando Análise por Injeção em Fluxo (FIA) associada à detecção espectrofotométrica. O interesse por este analito reside no fato deste fármaco ser um dos analgésicos/antipiréticos mais utilizados no Brasil. O procedimento proposto baseia-se na reação de diazoacoplamento entre ácido sulfanílico e paracetamol em meio alcalino com formação de um diazocomposto laranja-avermelhado que absorve intensamente em 500 nm. Foram realizados estudos de otimização dos parâmetros experimentais e construída uma curva de referência para determinação de paracetamol. A faixa linear de trabalho compreendem concentrações entre 4,00 e 16,00 mg L-1 de paracetamol, com um coeficiente de correlação de 0,9991. O limite de detecção para a faixa de trabalho considerada mostrou-se igual a 0,30 mg L-1. O desvio padrão relativo para 10 replicatas da solução padrão contendo 8,00 mg L-1 de paracetamol foi 1,28 %. As análises das amostras reais pelo procedimento proposto e pelo método oficial demonstraram resultados comparáveis. Os teores nominais de paracetamol declarados pelos fabricantes nos rótulos de todas as formulações farmacêuticas analisadas mostraram conformidades com as especificações oficiais. Estudos de recuperação em amostras reais revelaram uma taxa média de 97,1 % do padrão de paracetamol adicionado, garantindo desta forma a confiabilidade do procedimento proposto. Os resultados alcançados neste trabalho evidenciaram a viabilidade do emprego do procedimento proposto para a determinação de paracetamol, uma vez que este método adotou um sistema mecanizado simples, prático e quando aplicado para a quantificação de paracetamol em amostras comerciais produziu resultados que não diferiram significativamente do método oficial. Outras vantagens relacionadas a este procedimento são o uso de reagentes pouco tóxicos e de baixo custo, boa precisão (repetibilidade) e reprodutibilidade, geração de produto cromogênico altamente estável e com sensibilidade adequada para propósitos de controle de qualidade.

Made available in DSpace on 2015-08-19T13:52:54Z (GMT). No. of bitstreams: 2 14.pdf: 5060838 bytes, checksum: 4a21bcf622237b8e6dbec3ff3d6c6b30 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2013 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / O presente trabalho teve por objetivo desenvolver e validar uma nova metodologia analítica para determinação de resíduos de Efavirenz por método de swab. Essa metodologia foi desenvolvida com base na técnica utilizada atualmente em Farmanguinhos (FIOCRUZRJ),que contempla os resultados solicitados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária(ANVISA) mas, não possui um desempenho considerado ideal.Os estudos foram baseados principalmente na comparação do poder extrativo de dois modelos de swab selecionados, o Coventry modelo 36060, e o Texwipe®, Alpha® Swab,modelo TX761. Cada um desses modelos foi testado com os seguintes solventes ou soluções extratoras: Acetonitrila, Acetonitrila / Água purificada (1:1), Metanol / Água purificada (1:1),Etanol, Etanol / Água purificada (1:1) e Isopropanol. Também foi objeto de estudo, o tempo de ultrassom utilizado para extrair o resíduo de Efavirenz dos swabs.Os resultados apontaram para o uso do modelo de swab Texwipe®, Alpha® Swab,modelo TX761, como sendo o de melhor desempenho para o presente resíduo. Quanto ao solvente extrator, o indicado foi o etanol, devido ao seu bom desempenho com relação à solubilização do Efavirenz e seu baixo caráter tóxico. O tempo de ultrassom selecionado foide 15 minutos.Todo o desenvolvimento elaborado no presente estudo também possibilitou uma abordagem que poderá ser utilizada em futuros desenvolvimentos de metodologias analíticas para determinação de resíduos de substâncias com conhecida dificuldade de solubilização. / This study aimed to develop and validate a new analytical methodology for the determination of residues of Efavirenz by swab method. This methodology was developed based on the technique currently used in Farmanguinhos (FIOCRUZ-RJ), which includes the results requested by the National Health Surveillance Agency (ANVISA) but does not have a performance considered ideal. The studies were based mainly on the comparison of the two models extractive swab selected, the Coventry ™ Model 36060, and Texwipe ® Alpha ® Swab, Model TX761. Each of these was tested with the following solvents or extraction solutions: acetonitrile, acetonitrile / purified water (1:1), methanol / purified water (1:1), ethanol, ethanol / purified water (1:1) and isopropanol. It was also the object of study, the duration of ultrasound used to extract the residue of Efavirenz swabs. The results point to the use of the model swab Texwipe ® Alpha ® Swab, Model TX761, as the best performance for this residue. As to the solvent extractor, the ethanol was indicated due to its good performance with respect to its solubilization of Efavirenz and low toxic character. The time ultrasound selected was 15 minutes. All development elaborated in this study also enabled an approach that could be used in future developments of analytical methods for determination of residues of substances with known difficulty of solubilization.

Made available in DSpace on 2016-03-04T13:55:11Z (GMT). No. of bitstreams: 2 6.pdf: 5451306 bytes, checksum: 8e6c41055d0d4b7e199d2953a031020b (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2014 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / A olanzapina é um fármaco antipsicótico de segunda geração indicada no tratamento da esquizofrenia e do transtorno bipolar. O fármaco pode ser cristalizado em mais de 25 formas diferentes: três anidras (I, II e III), três polimorfos diidratados (B, D e E), um hidrato maior, além de inúmeros solvatos. A olanzapina é uma base fraca, com solubilidade dependente de pH, sendo solúvel em soluções ácidas e pouco solúvel em meio básico. O fármaco pertence à classe II do Sistema de Classificação Biofarmacêutica. Em função de suas características de cristalinidade e solubilidade, lotes de olanzapina de três fabricantes diferentes foram caracterizados quanto às suas propriedades físico-químicas, com o objetivo de subsidiar o desenvolvimento de um medicamento similar de comprimidos revestidos de olanzapina. Além dos ensaios previstos na monografia da matéria-prima na Farmacopéia Americana (USP, 2013), as amostras foram analisadas por difração de raios X, espectroscopia no infravermelho, análise térmica, microscopia, difração de LASER e estudos de solubilidade e dissolução. Os resultados obtidos indicam que as amostras avaliadas são compostas de misturas dos polimorfos anidros I e II da olanzapina. Os lotes também apresentaram diferentes distribuições de tamanho de partículas. No entanto, as diferenças na granulometria e cristalinidade não corresponderam a diferenças significativas na solubilidade e dissolução das amostras em diferentes meios com pH na faixa fisiológica. A partir dos resultados dos estudos de pré-formulação, foram propostas formulações por compressão direta para o medicamento olanzapina comprimidos revestidos na concentração de 10 mg. As formulações foram avaliadas quanto à conformidade com os ensaios previstos em compêndios oficiais e quanto à similaridade dos perfis de dissolução in vitro com os perfis obtidos para o medicamento referência no mercado nacional. Os resultados obtidos demonstram a equivalência das formulações testadas com as amostras dos diferentes fabricantes em relação ao medicamento referência, nos meios de dissolução com pH entre 1,2 a 6,8. / Olanzapine is a second generation antipsychotic drug indicated for the treatment of schizophrenia and bipolar disorder. The drug crystallizes in more than 25 different forms: three anhydrates (I, II and III ), three polymorphic dihydrates (B, D , and E), a higher hydrate and numerous solvates . Olanzapine is a weak base with pH dependent solubility and is soluble in acidic solutions and slightly soluble in basic medium. The drug belongs to the class II of the Biopharmaceutical Classification System. Due to its characteristics of crystallinity and solubility, three lots of olanzapine from different manufacturers were evaluated according to their physicochemical properties, with the aim of supporting the development of similar drug olanzapine coated tablets. In addition to the tests described in the monograph of raw material in the United States Pharmacopoeia (USP, 2013), the samples were analyzed by X ray diffraction, infrared spectroscopy, thermal analysis, microscopy, LASER diffraction and solubility and dissolution studies. The results indicate the samples tested are composed of mixtures of the anhydrous polymorphs I and II of olanzapine. The lots also had different particle size distributions. However, differences in crystallinity and particle size does not correspond to differences in the solubility and dissolution of the samples in different media in the physiological pH range. Considering the results of the preformulation studies, direct compression formulation for coated tablets of olanzapine 10 mg were proposed. The formulations were evaluated for compliance with the tests described in official compendia and the similarity of the in vitro dissolution profiles with the profiles obtained for the reference product in the Brazilian Market. The results obtained demonstrate the equivalence of the formulations tested with samples from different manufacturers in relation to the reference drug in dissolution media with pH between 1.2 to 6.8.

Made available in DSpace on 2016-04-04T12:25:59Z (GMT). No. of bitstreams: 2 12.pdf: 4572506 bytes, checksum: 7e5fdf7b0ca0370249e1dda4df35b8bb (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2015 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / A infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), comumente conhecida como AIDS, constitui-se em uma das mais sérias doenças infecciosas, sendo um grande desafio para a saúde pública. Apesar de não existir nenhum tratamento para erradicar a infecção, o uso de antirretrovirais é a melhor opção para a supressão viral. O efavirenz é um inibidor não nucleosídico da transcriptase reversa e o terceiro mais utilizado no tratamento antirretroviral, devido às suas propriedades farmacológicas e alta potência in vivo. De acordo com a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), padrões de referência oficiais devem ser usados sempre que existirem, e na sua ausência padrões de referência devidamente caracterizados (padrões secundários) deverão ser utilizados. Não existe uma forma segura de se determinar previamente a validade dos padrões de referência, por isso a avaliação da estabilidade dos padrões durante o período de sua utilização é fundamental para garantir a confiabilidade dos resultados. Sendo assim, é importante um estudo mais aprofundado frente às condições de armazenamento para posterior determinação do prazo de validade desses padrões. O estudo teve como objetivo avaliar a estabilidade de nove lotes das matérias-primas candidatas a padrão secundário avaliando três fabricantes diferentes frente a duas condições de armazenamento (dessecador e geladeira), através do monitoramento de seus teores de ativo e substâncias relacionadas ao longo de um ano. Para a caracterização da matéria-prima foram utilizadas técnicas termoanalíticas, espectroscópicas e difração de raios X de pó. As análises de teor e substâncias relacionadas foram realizadas utilizando HPLC. Com a caracterização confirmou-se que as amostras apresentavam o polimorfo mais estável (polimorfo I) na forma anidra. As análises cromatográficas apresentaram resultados dentro das especificações da matéria-prima, exceto duas amostras que apresentaram resultado de teor fora do especificado no último mês do estudo. Em relação ao teste de teor, catorze amostras devem ser repadronizadas antes de um ano, pois apresentaram uma variação máxima de DPR (desvio padrão relativo) de 0,5% para teores acima de 98%. No teste de substâncias relacionadas, todas as amostras apresentaram um total de impurezas de aproximadamente 0,1% ao longo do estudo de estabilidade, exceto três amostras cujo esse total foi de aproximadamente 0,3%. Em relação ao acondicionamento da matéria-prima candidata a padrão foram poucas as variações observadas nos testes de perda por secagem e titulação de Karl Fischer. Além disso, não houve grande diferença nos testes de teor e de substâncias relacionadas quando comparadas as duas condições de armazenamento. Portanto, a melhor condição de armazenamento do IFA de efavirenz é em dessecador (18 a 25ºC e UR < 75%) e o fabricante B é o melhor candidato a padrão secundário, pois foi o que apresentou menor teor de impurezas totais e individuais, e menores variações no teor e na perda por secagem. / Infection with human immunodeficiency virus (HIV) commonly known as AIDS, is one of the most serious infectious diseases in the world and a major challenge to public health. Although there is no treatment to eradicate the infection, the use of antiretrovirals is the best option for viral suppression.Efavirenz is a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor and the third most used in antiretroviral treatment due to its pharmacological properties and high potency in vivo. According to the Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), official reference standards must be used whenever they exist, and in the absence of these, reference standards properly characterized (secondary standards) should be used. There is no sure way to determine, previously, in advance the validity of reference standards. Thus, the evaluation of the stability of these reference standards during the period of use is critical to ensure the reliability of results. Therefore, it is important to conduct further studies exploring the storage conditions for later determination of validity of these standards.The study aims to evaluate the stability of nine batches of raw materials candidates for secondary standard evaluating three different manufacturers under two storage conditions (desiccant and refrigerator), by monitoring their assay and related substances over a year.For the characterization of the raw material thermoanalytical techniques, spectroscopic techniques and powder diffraction X-ray were used. The assayand related substances analysis were performed using HPLC.With the characterization analysis confirmed that the samples had the most stable polymorph (polymorph I) in the anhydrous form. The chromatographic analysis showed results within the specifications of the raw material, except two samples that presented results outside the specified in the assay at the last month of study. In this test, fourteen samples should undergo a new round of characterization before a year because has had a maximum variation of DPR (standard deviation) of 0.5% for contents above 98%. In related substances test, all samples exhibited results of total impurities of approximately 0.1% throughout the study of stability, except for three samples: the total amount was approximately 0.3%.Regarding the storage conditions of the standard few variations were observed in tests of loss on drying and Karl Fischer titration. Furthermore, there are no great difference in assay and related substances tests when compared to the two storage conditions.So, the best storage condition of efavirenz standard is in desiccant (18 to 25°C and RH <75%) and the manufacturer B is the best candidate for secondary standard because it showed the lowest results of total and individual impurities with minor variations in assay and loss on drying.

Made available in DSpace on 2016-06-23T12:15:53Z (GMT). No. of bitstreams: 2 13.pdf: 3290087 bytes, checksum: c2534f744ed7289fbdbed582eaabac44 (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2014 / Made available in DSpace on 2016-07-05T22:38:02Z (GMT). No. of bitstreams: 3 13.pdf.txt: 358391 bytes, checksum: 4a43403217e6829dc1ae5000589499cf (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) 13.pdf: 3290087 bytes, checksum: c2534f744ed7289fbdbed582eaabac44 (MD5) Previous issue date: 2014 / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos/Farmanguinhos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. / A leflunomida (LF) é um pró-fármaco antireumático pertencente ao grupo de fármacos modificadores do curso da doença, sendo empregada no tratamento da artrite reumatóide. Encontram-se disponíveis no mercado e medicamentos referência ARAVA produzido pela empresa Sanofi Aventis e as versões genéricas fabricadas pelas indústrias farmacêuticas Aché, Biosintética, Cristália, Marinha do Brasil e Zodiac. Para registro de um produto farmacêutico no Brasil, deve-se seguir as exigências da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, que requer, dentre vários documentos, o estudo de estabilidade do medicamento e questão. Este estudo deve incluir diversos testes, sendo que a determinação do teor do fármaco e suas substâncias relacionadas são fundamentais para se compreender e determinar o prazo de validade de um produto. O objetivo deste trabalho foi desenvolver e validar uma metodologia analítica de teor e substâncias que permitisse avaliar a estabilidade dos comprimidos de L.F. Foram realizados estudos de degradação forçada no insumo farmacêutico ativo e no protótipo de comprimidos de L.F. proposto pela Fundação Ezequiel Dias (FUNED), empregando a hidrólise ácida, hidrólise alcalina, oxidação, degradação térmica e fotolítica. As amostras degradadas deram subsídio para o desenvolvimento e validação de um método, por cromatografia a líquido de alta eficiência, para determinação do teor e suas substâncias relacionadas. Uma coluna C18 (125x4,0mm, 5µm, a 25° graus Celcius), uma fase móvel em eluição, gradiente de acetato de amônio 10mM:acetonitrila (0 min-70:30; 15min-20:80; 16min-70:30 e 20 min-70:30) e um detector no ultravioleta (261nm) foram empregados para se atingir uma resolução adequada na separação da L.F. e suas substâncias relacionadas. Foram realizados os testes de degradação forçada, sendo que a hidrólise básica gerou apenas um produto de degradação (r=0,33), enquanto a ácida proporcionou o surgimento de dois(r=0,33 e 0,77); onze substâncias surgiram após a oxidação (r=0,16; 0,21; 0,41; 0,48; 0,58; 0,64; 0,67; 0,73; 0,78; 0,82 e 0,86). O método em eluição gradiente foi então validado de acordo com as diretrizes da RE n° 899 de 05/2003 da ANVISA e do DOQ-CGCRE-008 do INMETRO. A linearidade, na faixa de 10-60 µg/mL, foi demonstrada utilizando ANOVA (Fcalculado < Fcrítico). Comprovou-se as precisões intra-corrida (DPR≤3,3%) e intra-corrida (DPR≤5,0%) nas concentrações de 20; 40 e 60 µg/mL aplicando ANOVA. A exatidão variou de 98, 30% a 102,36% e a robustez foi satisfatória em todas as condições avaliadas. Aestabilidade dos comprimidos de LF, nas embalagens blíster de cloreto de polivinilideno e frasco de polietileno, foi então avaliada utilizando o método validado, sendo que em ambas foram quantificados os produtos da hidrólise alcalina (r=0,33) e da hidrólise ácida (r=0,77). Os resultados do estudo de estabilidade da formulação foram insatisfatórios para a LF devido à queda no seu teor superior a 5% no estudo acelerado e de longa duração em ambas embalagens. Pode-se concluir que o método indicativo de estabilidade foi desenvolvido e validado com sucesso para a quantificação do teor e substâncias relacionadas. Portanto, este método pode ser empregado na indústria farmacêutica tanto para o controle de qualidade quanto para avaliação dos estudos de estabilidade de comprimidos de LF. / Leflunomide (LF) is a prodrug of the disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) used in rheumatoid arthritis. It is commercially available in tablet presentations of 10, 20 and 100 mg. The reference drug ARAVA reference manufactured by Sanofi Aventis and generic versions manufactured by pharmaceutical companies Aché, Biosintética, Cristália, Brazil's Navy and Zodiac are available in the market. For registration of a pharmaceutical product in Brazil it must follow the requirements of Agência Nacional de Vigilância Sanitária, which demands, among many documents, the stability study of the product concerned. This study should include several tests, and the determination of drug content and its related substances are fundamental to determine the shelf life of a product. The aim of this study was to develop and validate an assay and related substances analytical methodology that allow to evaluating the stability of the LF tablets. Forced degradation were perfomed on active pharmaceutical ingredient and LF tablets prototype proposed by FUNED, employing acid hydrolysis, alkaline hydrolysis, oxidation, photolytic and thermal degradation. The degraded samples allowed the development and validation of a liquid chromatography high efficiency method to determine the drug and its related substances. A C18 column (125x4,0mm, 5μm, 25 ° Celcius), a gradiente mobile phase of 10mM ammonium acetate: acetonitrile (0 min-70: 30; 15 min, 20: 80; 16min-70: 30 and 20 min-70: 30), and a ultraviolet detector (261nm) were used to achieve adequate resolution in the separation of LF and its related substances. Forced degradation test waere performed, which generated only one basic hydrolysis degradation product (r = 0.33), while the acidic gave the rise of two (r = 0.33 and 0.77); eleven substances arose after oxidation (r = 0.16; 0.21; 0.41; 0.48; 0.58; 0.64; 0.67; 0.73; 0.78; 0.82 and 0 , 86). The gradient method was then validated accordance to ANVISA RE No. 899 05/2003 and INMETRO DOQ-CGCRE-008 guidelines. The linearity in the range of 10-60 mg / mL was demonstrated using ANOVA (Fcalculado <Fcrítico). Intra-run precisions (DPR≤3,3%) and intra-run (DPR≤5,0%) at concentrations of 20; 40 and 60 ug / ml were satisfatory by applying ANOVA. The accuracy ranged from 98, 30% to 102.36% and robustness was satisfactory in all conditions evaluated. The stability of LF tablets polyvinylidene chloride blister and polyethylene vial packaging was then assessed using the validated method. Degradation products were found from alkaline hydrolysis (r = 0.33) and acidic hydrolysis (r = 0.77). The stability results of the formulation were unsatisfactory for LF due to its content drop exceeding 5% in both packages on accelerated and long term studies. It can be concluded that stability indicating method has been successfully developed and validated for assay and related substances measurement. Therefore, this method can be used for both quality control and stability studies evaluation of LF tablets in the pharmaceutical industry.

Orientador: João Luiz Amaro / Banca: Hamilto Akihissa Yamamoto / Banca: Victor Augusto Sanguinetti Scherrer Leitão / Banca: Claudia Rucco Penteado Detregiachi / Banca: Aguinaldo Cesar Nardi / Resumo: A itíase urinária é a terceira causa mais comum de afeção do trato urinário. A orientação dietética e o tratamento medicamentoso específico são importantes na recorrência da litíase e, portanto, mudar a dieta e seguir o tratamento farmacológico específico pode prevenir a sua recorrência. Avaliar a influência da orientação nutricional e do tratamento medicamentoso na recorrência da litíase urinária. A partir do nosso registro de pacientes com litíase recorrente foram selecionados 57 que tiveram pelo menos 5 anos de seguimento. Intervenção: Durante o acompanhamento dos pacientes foram avaliados os seguintes parâmetros: questionário clínico, investigação metabólica e avaliação por imagem (ultra-sonografia e/ou raio-X simples de abdome). Todos os pacientes foram orientados a controlar a ingestão de proteína (entre 0,8 a 1g/Kg peso corporal/dia) e adequar a ingestão de cálcio (entre 800 a 1000 mg/dia), levando-se em consideração o registro alimentar de 3 dias. A restrição de sal (menor que 5 g/dia) foi realizada tendo como referência a variação do sódio excretado na urina de 24h. Durante o acompanhamento os pacientes receberam ainda orientações dietéticas e farmacológicas específicas de acordo com o distúrbio metabólico identificado. 56% dos pacientes eram sexo masculino e a média do IMC no pré-tratamento foi de 27,8 kg/m², observando-se uma correlação positiva entre o número médio de cálculos formados por ano no pré-tratamento e IMC (p=0,012) Notamos uma diminuição significativa do cálcio, sódio e ácido úrico na urina de 24 horas no pós tratamento em comparação ao período inicial. Observamos um aumento significativo do citrato na urina de 24 horas no pós-tratamento. O nº de cálculos formados durante seguimento de 5 anos, diminuiu significativamente em relação ao pré tratamento... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Urinary tract lithiasis is the third most common cause of urinary tract affection. Dietary factors have great importance in the formation of urolithiasis; therefore, changing the diet and specific pharmacological treatment can prevent its recurrence. Evaluate the influence of clinical therapy associated to nutritional orientation in the recurrence of urolithiasis. From our registry of patients with recurrent lithiasis we selected 57 who had at least 5-years of follow-up. We used the protocol composed by 2 non-consecutive urine samples of 24h and was performed: Ca, Na, uric acid, citrate, oxalate, Mg and urinary volume assessments. In the pre treatment the lithiasis clinical questionary and after five years was care out using abdomen x-ray and/or ultrasound. Individualized dietary orientation consisted of: to increase fluid intake (enough to form ≥ 2 L / day); sodium ingestion <5 g / day and protein intake range between 0.8 - 1 g / kg body weight / day, and the adequate calcium intake (800 to 1000 mg / day). During the follow-up of patients, specific and individualized dietary orientation was performed according to the diagnosed metabolic disorder. Patients received specific pharmacological treatment according to the metabolic alteration. 54% were male. In average the BMI was 27 kg / m2. It was observed that according to BMI classification, the patients were overweight. Urinary excretion of calcium, uric acid and sodium decreased significantly after 5 years of follow-up. The number of stones formed in the 5- year follow-up decreased significantly compare to pre treatment. Individualized dietary orientation and pharmacological... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

O objetivo deste trabalho foi criar uma metodologia de validação e revalidação dos processos de esterilização por calor úmido em autoclaves horizontais, destacando os pontos críticos do processo e concentrando esforços onde são realmente necessários. Foram realizados estudos de distribuição térmica, de penetração de calor e de desafio microbiológico na validação da autoclave STERIS FINNAQUA 6912. Com o objetivo de avaliar o impacto de uma mudança e compreender a relação entre os fatores e suas interações para o processo de esterilização, foi utilizado o planejamento fatorial 23 dos fatores densidade da carga (quantidade de itens), embalagem do produto e localização na câmara interna. Os estudos de distribuição térmica confirmaram a distribuição homogênea de calor na câmara interna durante o tempo de exposição a 121C. As temperaturas variaram entre 120,35C e 120,92C com desvio padrão máximo de 0,12C. Os estudos de penetração de calor confirmaram exposições equivalentes a 121C por 24 minutos em todos os itens da carga (F0 > 24 minutos). Em todos os estudos para cargas secas, os índices de capacidade do processo (Cpk) foram maiores que 1,33. Os ensaios de desafio microbiológico garantiram níveis de esterilidade (S.A.L.) maiores que 12 reduções logarítmicas em relação aos indicadores biológicos Geobacillus stearothermophilus. Não foi detectada a presença de endosporos sobreviventes nos 132 indicadores biológicos utilizados nos quatro ciclos desafiados. Com base no planejamento experimental verificou-se que, para o nível de significância de 95% , as mudanças nos fatores posição, embalagem e quantidade da carga não são significativas para o processo de esterilização, em autoclave com remoção forçada de ar. Já para o nível de significância de 90%, a interação Posição x Embalagem apresentou significância estatística no processo de esterilização com valor P de 0,080 / The purpose of this work was to create a methodology for validation and revalidation processes of moist heat sterilization in horizontal autoclaves, emphasizing the critical points of the process and focusing efforts where they are actually required. Temperature distribution studies, heat penetration studies and microbiological challenge have been carried out through in the validation of the autoclave STERIS FINNAQUA 6912. Aiming the evaluation of the impact of changes and the relationship between factors and their interactions for the sterilization process, the 23 factorial design of the factors load density (number of items), product packaging and location in the chamber internal was used. Temperature distribution studies confirmed the homogeneous heat distribution inside the inner chamber during the exposure time at 121C. Temperatures ranged between 120.35C and 120.92C with maximum standard deviation of 0.12C. Heat penetration studies confirmed thermal exposures equivalent to 121C for 24 minutes on all items of load (F0 > 24 minutes). In all studies for dry loads, the process capability indexes Cpk were greater than 1.33. Microbiological challenge tests assured a Sterility Assurance Level (SAL) greater than 12 logarithmic reductions in relation to Geobacillus stearothermophilus bioindicators. The presence of surviving spores in 132 bioindicators was not detected Based on the Design of Experiments (DOE) with the significance level of 95%, the changes in factors position, packaging and quantity of the load were not significant to the process of sterilization in autoclave with vacuum air removal. As for the significance level of 90%, the interaction between position x packing was statistically significant in the sterilization process with P value of 0.080