Thesis (Ph. D.)--University of Virginia, 2008. / Title from title page. Includes bibliographical references. Also available online through Digital Dissertations.

Thesis (Ph. D.)--State University of New York at Binghamton, Department of Sociology, 2009.. / Includes bibliographical references.

Thesis (Ph. D.)--University of Washington, 2000. / Vita. Includes bibliographical references (leaves 274-319).

Thesis--Universidad de Sevilla. / "Apéndice demografico": p. 134-180. Includes bibliographical references (p. 132-134).

Thesis (M.S.) -- University of Tennessee, Knoxville, 2005. / Title from title page screen (viewed on July 13, 2005). Thesis advisor: Reid R. Gerhardt. Document formatted into pages (xii, 77 p. : ill. (some col.), maps (some col.)). Vita. Includes bibliographical references (p. 67-76).

This thesis is a social history of disease and mortality in the American Deep South before the Civil War. Yellow fever attacked the region at epidemic levels every two or three years between 1800 and 1860, killing about eight percent of the urban population, and as many as 20 or 30 percent of recent migrants from Europe. With little epidemiological understanding of mosquito-borne viruses-and almost no public health infrastructure to ameliorate disease-the only real protection from this scourge was to "get acclimated": fall sick with, and survive, yellow fever. About half of all people would die in the acclimating process. By placing the Deep South within an Atlantic disease diaspora uncontained by continental boundaries, the project shifts the fault-lines of the Southern past from North-South political conflicts onto similarly formative but overlooked ecological processes in the Greater Caribbean. Yellow fever and mass mortality are largely absent from the recent historiography on the cotton kingdom and "slave racial capitalism." But as well as being a “slave society,” this thesis suggests the Deep South was also a "disease society": Deep Southerners discussed yellow fever obsessively, worked according to its seasonal schedule, and judged others based on their perceived vulnerability to the disease. Yellow fever, and immunity to it, profoundly shaped the asymmetrical hierarchies of Deep Southern society, with acclimated "immunocapitalist" creoles on top, and unacclimated "foreigners" below. Slavers and their allies argued only intellectually-inferior but naturally-resistant black people could perform the arduous labour of sugar and cotton cultivation in the Deep South, as whites too frequently died. This became the region's chief argument for permanent racial slavery. However, almost every slave revolt in Louisiana coincided with a particularly bad epidemic, suggesting slaves found disease politically intriguing and understood that yellow fever left white society chaotic and vulnerable to attack.

Avec plus de 20% de morts annuels dus aux maladies infectieuses, celles-ci restent un sujet majeur de santé publique. Des maladies d’origine virale (ré)émergent suite aux changements environnementaux, climatiques et sociétaux : le virus Ebola, la Dengue ou, plus récemment, le virus Zika. Dans ce contexte, il est donc aujourd’hui crucial de développer des vaccins efficaces et sûrs contre les infections virales émergentes. Ce projet de thèse vise à mettre en place une nouvelle stratégie de production de vaccins vivants atténués ciblant les virus à ARN en travaillant sur le virus de la fièvre jaune (genre Flavivirus). Après une analyse génomique qui a permis d’approfondir une technique de modification des virus appelée « ré-encodage », des mutants de la fièvre jaune ont été produits puis caractérisés in vitro et in vivo. En parallèle, un modèle rongeur de la fièvre jaune a été développé et a permis de tester in vivo à la fois l’innocuité et l’efficacité vaccinale des virus ré-encodés. / Despite recent considerable improvements, infectious diseases remain a major issue for public health, with an estimated 20% of annual deaths caused by infections. Among them, viral diseases (re)emerge following environmental, climatic and societal changes: Ebola, Dengue and Zika viruses have recently been the object of special attention. The development of safe and efficient vaccines against emerging viruses is a major challenge for global public health. This thesis work is in line with this issue. Using the yellow fever virus (YFV, genus Flavivirus) as a model, we tried to define new strategies for the design of live-attenuated vaccines for viral infections prevention. After a genomic analysis that allowed to go further into a procedure for virus modification named “re-encoding”, we generated and characterised both in vitro and in vivo mutant strains of YFV. In parallel, a rodent model was set up to test in vivo both the safety and the protective efficiency of the re-encoded viruses.

A febre é um aumento regulado da temperatura corporal central, caracterizada por uma alteração no centro termorregulatório, a qual resulta da interação entre o sistema nervoso central e o imunológico. Enquanto a febre caracteriza lesão celular, infecção e inflamação, ela tem sido considerada o mais importante componente da resposta de fase aguda. Embora existam evidências de que a febre aumenta a defesa do hospedeiro, alguns estudos têm sugerido que o aumento da temperatura central a níveis febris pode ser prejudicial. Portanto, nas situações clínicas nas quais os riscos associados com a febre superam os benefícios, o tratamento antipirético é formalmente indicado. Os derivados pirazolínicos constituem um importante grupo de compostos orgânicos que têm sido extensivamente estudados devido às suas inúmeras atividades biológicas, que incluem atividade antipirética. Recentemente uma série de derivados pirazolínicos inéditos foi avaliada quanto à atividade antiedematogênica e antinociceptiva em camundongos. Estes compostos causam antinocicepção no teste da formalina e no modelo de artrite induzida por adjuvante de Freund, bem como diminuem o edema induzido por carragenina. Dados os efeitos antiinflamatórios descritos para estes compostos, o objetivo do estudo foi investigar o efeito de oito derivados 5-trifluormetil-4,5-diidro- 1H-1-pirazol-1-carboxiamida (TFDPs) sobre a temperatura corporal basal, a febre induzida por S. cerevisiae (0.135 g/Kg, i.p.) e a inflamação peritoneal em ratos Wistar machos de 28 dias de idade. Somente os compostos 3Et- e 3Pr-TFDP (140 e 200 μmol/kg respectivamente, s.c., 4 h após a injeção do S. cerevisiae) atenuaram a febre em 61.0% e 82.4%, respectivamente. Estes dois compostos foram selecionados para a investigação dos mecanismos de ação. Os efeitos sobre a atividade da ciclooxigenase-1 e -2 (COX-1 e COX-2), a oxidação in vitro do 1,1-difenil-2- picrilhidrazil (DPPH), os níveis de TNF-a e IL-1b e influxo de leucócitos na cavidade peritoneal dos ratos injetados com S. cerevisiae foram determinados. Enquanto 3Et- e 3Pr-TFDP não alteraram o aumento nos níveis de TNF-a e IL-1b induzido por S. cerevisiae, o derivado 3Et- TFDP causou uma redução de 42% na contagem de leucócitos na cavidade peritoneal. 3Et- e 3Pr-TFDP não alteraram a atividade da COX-1 e COX-2 in vitro, mas apresentaram atividade antioxidante no ensaio do DPPH, com CI50 de 39.3 (25.0-62.0) mM e 162.9 (135.6-195.7) mM, respectivamente. Em outro grupo de experimentos, foi avaliado o efeito do pré-tratamento dos animais com os compostos 3Et- e 3Pr-TFDP sobre a inflamação peritoneal induzida por S.cerevisiae em ratos. O pré-tratamento com 3Et-TFDP (140 μmol/kg, 5 mL/Kg, s.c.) preveniu significativamente o aumento no influxo de leucócitos, a permeabilidade vascular peritoneal e a atividade da mieloperoxidase (MPO), mas não teve efeito sobre os níveis de TNF-a e IL-1b. Por outro lado, 3Pr-TFDP (200 μmol/kg, 5 mL/Kg, s.c.) não apresentou efeito sobre nenhum desses parâmetros inflamatórios. O presente estudo descreve dois novos derivados pirazolínicos com atividade antipirética, cujos mecanismos de ação não envolvem inibição da COX ou inibição da liberação de citocinas pirogênicas. Além disso, foi demonstrado que o composto 3Et-TFDP apresenta potencial antiinflamatório, atuando sobre o influxo de leucócitos, permeabilidade vascular peritoneal e aumento da atividade da MPO induzidos por S. cerevisiae. Em conjunto, nossos dados sugerem que os derivados pirazolínicos 3Et- e 3Pr-TFDP parecem ser compostos antipiréticos e antiinflamatórios promissores. / Fever is a regulated increase of body core temperature characterized by a raised thermoregulatory set point, which results from the interaction of the central nervous and immune systems. While fever is a hallmark of injury, infection and inflammation, it has also been considered the most important component of acute-phase response. Although there is evidence supporting the idea that fever enhances host defenses, some studies have suggested that raising core temperature to the febrile range may be harmful. Therefore, in the clinical situations in which fever-associated risks outweigh benefits, antipyretic treatment is formally indicated. Pyrazoles constitute an important group of organic compounds that have been extensively studied due to their numerous biological activities. Recently a series of pyrazole derivatives have been screened for antinociceptive and antiedematogenic activity in mice. These compounds cause antinociception in the formalin test and in the Freund's adjuvant (CFA) animal model of arthritis and decrease carrageenin-induced edema. Given the effects reported for these compounds, we decided to investigate the effect of eight 5-hydroxy-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro- 1H-1-carboxyamidepyrazoles (TFDPs) on body temperature, baker´s yeast-induced fever and peritoneal inflammation in 28 days-old male Wistar rats. Only 3ethyl- and 3propyl-TFDP (140 and 200 μmol/kg, respectively, s.c., 4 h after S. cerevisiae injection) attenuated baker’s yeastinduced fever by 61.0% and 82.4%, respectively. These two effective antipyretics were selected to investigate the mechanisms of action. The effects on cyclooxygenase-1 and -2 (COX-1 and COX-2) activities, on 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl (DPPH) oxidation in vitro, on TNF-a and IL- 1b levels and on leukocyte counts in the washes of peritoneal cavities of rats injected with baker’s yeast were determined. While 3ethyl- and 3propyl-TFDP did not reduce baker’s yeastinduced increases of IL-1 or TNF- levels, 3ethyl-TFDP caused a 42% reduction in peritoneal leukocyte count. 3ethyl- and 3propyl-TFDP did not alter COX-1 and COX-2 activities in vitro, but presented antioxidant activity in the DPPH assay with an IC50 of 39.3 (25.0-62.0) mM and 162.9 (135.6-195.7) mM, respectively. In a other set of the experiments, we investigate the effect of 3- ethyl- and 3-propyl-5-hydroxy-5-trifluoromethyl-4,5-dihydro-1H-1-carboxyamidepyrazoles on S.cerevisiae-induced peritoneal inflammation in rats. Pre-treatment with 3ethyl-TFDP (140 μmol/kg, 5 mL/Kg) significantly prevented S.cerevisiae-induced increase in leukocyte influx, peritoneal vascular permeability and myeloperoxidase activity, but had no effect on TNF-a and IL-1b levels. On the other hand, 3propyl-TFDP (200 μmol/kg, 5 mL/Kg) had no effect on these inflammatory parameters. The current study describes two novel antipyretic pyrazole derivatives, whose mechanisms of action do not involve the classic inhibition of the COX pathway or pyrogenic cytokine release. In addition, it is shown that 3ethyl-TFDP presents antiinflammatory potential, since it reduces leukocyte influx, peritoneal vascular permeability and MPO activity. Taken together, our data suggest that the pyrazole derivatives 3ethyl- and 3propyl-TFDP seems a promising antipyretic and anti-inflammatory compounds.

A resposta febril é um processo dependente de inflamação, desencadeado pela produção de citocinas pró-inflamatórias a partir de fagócitos ativados. Estes mediadores podem ser liberados na corrente sangüínea ou ainda estimular nervos sensoriais e, desta forma, transmitir o sinal inflamatório até o centro termo controlador cerebral e, assim, elevar a temperatura corporal. A Nacetilcisteina (NAC) é um antioxidante e um precursor de glutationa que modula a sinalização intracelular durante a inflamação, resultando na diminuição da síntese e liberação de moléculas pró - inflamatórias incluindo as citocinas e a prostaglandina E2. Embora a resposta febril dependa de um processo inflamatório estabelecido, e a atividade antiinflamatória da NAC já seja bastante conhecida, ainda pouco se sabe sobre a ação desta pequena molécula em infecções fúngicas e processos como a febre. Desse modo, nesse trabalho, privilegiou-se a investigação dos efeitos da NAC sobre a febre, a resposta inflamatória local (cavidade peritoneal) e sobre a sinalização inflamatória no centro termorregulatório (hipotálamo) induzidas por suspensão de Saccharomyces cerevisae, na dose de 135 mg/kg, i.p. A administração sistêmica da NAC (500 mg/kg, s.c.) preveniu, mas não reverteu a febre induzida pela levedura. Ademais, verificou-se que a NAC produziu um efeito de diminuição da migração leucocitária, do extravasamento plasmático, da liberação de interleucina (IL)-1β e do fator de necrose tumoral (TNF)-α no lavado peritoneal, e, por fim, diminuiu a liberação de IL-1β no tecido hipotalâmico, ressaltando-se a ação do Saccharomyces cerevisae como indutor de todas as respostas referidas. A administração sistêmica de NAC também aumentou o conteúdo de grupos tióis não protéicos presentes no lavado peritoneal e no hipotálamo, ao mesmo tempo em que reverteu a oxidação dos grupos SH no local da inflamação. A administração central de NAC (50 μg, i.t., 120 min depois da admnistração do Saccharomyces cerevisae) também preveniu a febre induzida pelo fermento de padeiro, sem, contudo, alterar a migração leucocitária para a cavidade peritoneal. Finalmente, a administração sistêmica da NAC não alterou a resposta febril provocada por prostaglandina E2(PGE2; 300 ng, i.t.). Logo, estes resultados sugerem, não só um papel anti-inflamatório para a NAC em peritonites causadas por fungos, mas também, uma atividade antipirética que envolve a inibição da liberação da IL-1β no hipotálamo, provavelmente antes da produção de PGE2. / Febrile response is an inflammation-dependent process that started with the production of pyrogenic cytokines by activated mononuclear phagocytes. These mediators are released into bloodstream or stimulate local sensory nerves and transmit the inflammatory signal to the preopticanterior hypothalamic area, the brain thermoregulatory center. N-acetylcysteine (NAC) is an antioxidant and a glutathione precursor that modulates intracellular signaling in inflammatory response resulting in a decreased synthesis and release of pro-inflammatory molecules, including cytokines and prostaglandin E2. However, it is poorly known whether NAC interferes with other inflammation-dependent processes, such as fever. Therefore, in this study we investigated the effects of NAC on fever, local inflammatory response (peritoneal cavity) and inflammatory signalization in thermoregulatory center (hipothalamus) induced by intraperitoneal administration of baker yeast (Saccharomyces cerevisae suspension, 135 mg/kg, i.p.). Systemic administration of NAC (500 mg/kg, s.c.) prevented, but did not revert established fever induced by baker yeast. In addition, NAC decreased leukocyte migration, plasma protein extravasation and decreased tumor necrosis factor (TNF)-α, interleukin (IL)-1β release induced by baker yeast in peritoneal lavage and IL-1 release in hypothalamus. NAC also increased nonprotein thiol content in peritoneal lavage and hypothalamus, and prevented baker yeast-induced decrease of nonprotein thiol content in same samples. The central administration of NAC (50 μg, i.t., 120 min after baker yeast) also prevented baker yeast-induced fever, but did not alter leukocyte migration to peritoneal cavity. In addition, the systemic administration of NAC did not alter the febrile response elicited by prostaglandin E2 (PGE2 300 ng, i.t.). These results suggest an anti-inflammatory role for NAC on yeast-induced peritonitis and that its antipyretic effect may be due to inhibition of inflammatory IL-1β production in hypothalamus.

p. 1-69 / Submitted by Santiago Fabio (fabio.ssantiago@hotmail.com) on 2013-04-11T19:49:38Z No. of bitstreams: 1 MP Cristiane Penaforte MP.pdf: 718797 bytes, checksum: c2cc2e88d1b7f14401ea20964a258cdf (MD5) / Approved for entry into archive by Maria Creuza Silva(mariakreuza@yahoo.com.br) on 2013-05-04T17:21:05Z (GMT) No. of bitstreams: 1 MP Cristiane Penaforte MP.pdf: 718797 bytes, checksum: c2cc2e88d1b7f14401ea20964a258cdf (MD5) / Made available in DSpace on 2013-05-04T17:21:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 MP Cristiane Penaforte MP.pdf: 718797 bytes, checksum: c2cc2e88d1b7f14401ea20964a258cdf (MD5) Previous issue date: 2005 / A febre tifóide (FT) é uma doença de distribuição universal, associada às precárias condições higiênico-sanitárias. Nas regiões Norte e Nordeste do Brasil a doença é endêmica, com ocorrência freqüente de surtos. A vigilância epidemiológica (VE) da FT representa importante ferramenta para detecção oportuna de surtos visando impedir ou dificultar a sua propagação. Objetivos: Avaliar o sistema de vigilância da febre tifóide no Brasil, entre os anos de 2001 a 2003. Métodos: Um estudo descritivo foi realizado baseado nas Diretrizes dos Centers for Disease Control and Prevention (CDC, EUA) publicado em 1988. A fonte de dados incluiu informações do Sistema de Informação de Agravos de Notificação (Sinan) e o Sistema de Informação sobre Mortalidade (SIM). Os atributos avaliados foram qualitativos (simplicidade, flexibilidade, aceitabilidade) e quantitativos (sensibilidade, valor preditivo positivo- VPP, representatividade, oportunidade). Resultados: O sistema de vigilância é complexo envolvendo vários níveis de gestão para transferência dos dados, com mais de 30 mil unidades notificadoras vários formulários para notificação de caso ou surto. A ficha individual de investigação apresenta mais de 70 campos. A aceitabilidade é baixa pela ausência de preenchimento de campos importantes para a VE: 54% das variáveis estavam incompletas em mais de 50% dos dados. A flexibilidade do sistema não foi possível avaliar pela ausência de informações. A sensibilidade do Sinan para óbitos foi baixa (19%) e ambos os sistemas detectaram apenas 54% dos óbitos estimados (N=52). O VPP dos casos encerrados pelo critério laboratorial foi abaixo: 29% em 2001, 44% em 2002 e 41% em 2003. O sistema foi oportuno, com uma mediana de 07 dias para a notificação após o início dos sintomas, < de 01 dia para a investigação e 25 dias para o encerramento dos casos. O sistema é representativo pela alta cobertura do Sinan e SIM no país, no entanto, há limitações quanto ao subregistro de casos. Conclusão: Apesar do baixo desempenho, o sistema de vigilância da FT é útil para análise das informações de morbidade e mortalidade e o efeito das medidas de controle e prevenção. Porém, o sistema precisa melhorar a sensibilidade e aceitabilidade para alcançar seus objetivos mais eficientemente. Desta forma, recomendamos capacitação dos profissionais de saúde na detecção, notificação e investigação de FT. / Salvador