Würzburg, Universiẗat, Diss., 2007. / Dateien im PDF-Format. - Erscheinungsjahr an der Haupttitelstelle: 2006.

Proefschrift Rijksuniversiteit Limburg, Maastricht. / Met lit. opg. - Met een samenvatting in het Nederlands.

La duloxétine est un inhibiteur de recapture de sérotonine et de noradrénaline (IRSN) développé comme antidépresseur qui est fréquemment utilisé pour soulager les symptômes de douleur associés à la fibromyalgie. Toutefois, le traitement ne semble être efficace que pour une partie des patients. Même si les mécanismes d’action neurophysiologiques de la duloxétine sont incertains, il est suggéré que ce médicament pourrait réduire la douleur en améliorant l’efficacité de la modulation de la douleur, qui est reconnue pour être déficitaire chez plusieurs patients. L’objectif de la présente étude vise ainsi à vérifier les effets d’un traitement de quatre semaines avec la duloxétine sur l’efficacité des mécanismes endogènes d’inhibition de la douleur auprès de patients atteints de fibromyalgie, et de vérifier si ces effets sont influencés par la force de ces mécanismes au commencement de l’étude. Afin d’atteindre cet objectif, 11 patients ont été recrutés pour prendre part à l’étude suite à l’obtention d’une prescription de duloxétine par un médecin spécialiste. L’efficacité des mécanismes inhibiteurs de la douleur a été évaluée avant le début du traitement et après 4 semaines de duloxétine à 60 mg/jour en mesurant l’efficacité de la modulation de la douleur par conditionnement (MDC). La douleur ressentie lors d’un stimulus-test (stimulation thermique de 180 secondes sur le bras gauche) a été comparée avant et après un stimulus conditionnant (immersion du bras droit dans un bassin d’eau à 12°C durant 2 minutes). Les symptômes de la fibromyalgie ont aussi été mesurés avant et après le traitement à l’aide de différents questionnaires. Nous avons trouvé qu’il y a deux catégories de patients : ceux pour qui la MDC est tout à fait fonctionnelle avant le traitement (n=4), et ceux pour qui la MDC est complètement inefficace (n=7). Chez ces derniers, le traitement avec la duloxétine a permis de réactiver la MDC, tandis que pour les autres, c’est le contraire qui s’est produit, avec l’effondrement des capacités inhibitrices. Ces revirements de situation se sont tout de même accompagnés d’améliorations dans la sévérité des symptômes et leur impact sur la vie quotidienne pour les deux groupes de patients. Plus de recherche est donc nécessaire pour vérifier si d’autres mécanismes sont impliqués. Les résultats de cette étude laissent croire que les différences d’efficacité d’un traitement avec la duloxétine peuvent être influencées par les caractéristiques individuelles des patients, et soulignent l’importance d’en tenir compte pour assurer une meilleure prise en charge des patients atteints de fibromyalgie.

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden anhand eines Tiermodells zunächst Hinweise für die pathogene Relevanz von Serumfaktoren für die Entstehung von chronischen Schmerzsyndromen und assoziierten Symptomen gesucht. Es zeigten sich bei Versuchsmäusen nach intraperitonealer Injektion von Serum eines Patienten mit komplexem regionalem Schmerzsyndrom (CRPS) im Vergleich zu Kontrolltieren, denen Serum von gesunden Blutspendern injiziert wurde, Veränderungen des Spezies-spezifischen, explorativen Verhaltensmusters, welche erste Hinweise auf schmerzassoziiertes Verhalten liefern. Aufgrund dieser Befunde und der Hypothese der Präsenz einer humoralen Autoimmunreaktion bei der Entstehung chronischer Schmerzsyndrome wurde die Seroprävalenz für Antikörper gegen eine Vielzahl potentieller Autoantigene bei Patienten mit CRPS oder Fibromyalgiesyndrom im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden mittels immunhistochemischer Färbungen gegen murines Gewebe untersucht, wobei kein für die beschriebenen Schmerzerkrankungen pathognomonischer Autoantikörper identifiziert werden konnte. Die vorliegende Arbeit erfüllte ihren Zweck als Pilotprojekt, indem sie wichtige Daten lieferte, die für weitere Untersuchungen wegweisend sind. Dies bezieht sich im Besondern auf notwendige Änderungen bei den In-vitro-Methoden zur Detektion von Autoantikörpern. Zudem müssen die In-vivo-Experimente unter Einbeziehung sensorischer Verhaltenstests wiederholt und durch Fraktionierung der injizierten Serumproben erweitert werden, um gegebenenfalls Autoantikörper als Pathogene der Erkrankungen identifizieren zu können. Die in der vorliegenden Arbeit beschriebenen Erkenntnisse bieten einen Einblick in mögliche pathophysiologische Mechanismen bei der Entstehung von chronischen, idiopathischen Schmerzzuständen und könnten als Basis für neue Überlegungen über den Einsatz immunmodulierender Therapiestrategien bei derartigen Syndromen dienen. / The first aim of this thesis was to give evidence for the pathogenic role of humoral blood serum factors for the development of chronic pain states and associated symptoms by means of an in-vivo passive-transfer model. Mice were injected intraperitoneally with serum of a patient suffering from complex regional pain syndrome (CRPS) whereas abnormalities of species-specific explorative behavioural patterns, indicative of pain-related behaviour, were noted compared to control mice which had been injected with serum from healthy blood donors. Following these findings and according to the subsequently established hypothesis of the presence of a humoral autoimmune pathogenesis in chronic pain disorders, the prevalence of serum antibodies against a broad spectrum of potential autoantigens was investigated in patients suffering from CRPS or fibromyalgia syndrome compared to healthy controls using immunohistochemical staining of murine tissue sections whereas no pathognomonic binding pattern specific for the above mentioned diseases was found. The findings given in this thesis can be considered as a pilot project as they provide important data seminal for further investigations, especially considering necessary methodological changes to detect serum autoantibodies. The in-vivo experiments also have to be repeated including specific sensory testing and the fractionation of the injected serum samples in order to identify autoantibodies as the relevant pathogenic components. The above mentioned findings provide insight to potential pathophysiological mechanisms in the development of chronic idiopathic pain states and may serve as a basis for considering immunomodulating therapeutic strategies in such disorders.

Cette thèse a pour but de répondre à la question, comment améliorer l'efficacité du traitement qui est offert aux personnes souffrant de fibromyalgie (FBM). Il deviendra évident au cours de la thèse que les études présentées ci-bas sont les premières à explorer cette question en se servant d'un sous-groupé particulier de la population atteinte de FBM comme point de référence. Ce sous-groupe, tel qu'il sera expliqué ci-après, présente des difficultés interpersonnelles. Le corps de la thèse se compose de trois articles, qui sont résumés ci-bas. Article 1 : Cet article fait une revue de la littérature afin de rassembler des pistes pour répondre à la question d'augmenter l'efficacité du traitement donné aux patients atteints de FBM. La réponse au traitement est décevante. Seulement 30% des patients suivant un traitement uni disciplinaire éprouvent une amélioration significative des symptômes et/ou une diminution de la douleur. Pour les patients suivant un traitement multidisciplinaire, le taux monte à 40%. Les nombreux traitements offerts à ces patients sont d'ordre physiologique (médicaments, manipulations physiques, etc.), comportemental et affectif/psychologique. En termes de traitement pharmacologique, il existe les antidépresseurs, les relaxants musculaires, les opiacées, les anti-inflammatoires; plus récemment on prescrit des drogues anti-épileptiques, ce qui est un traitement utilisé pour la douleur neuropathique. Les thérapies non-pharmacologiques comprennent des programmes d'exercice, des séances d'éducation sur le trouble, du biofeedback et de la relaxation, de la physiothérapie, de l'hypnothérapie, de l'acupuncture, et de la thérapie cognitive-comportementale (TCC). Avec leur Inventaire Multidimensionnel de la Douleur (lMD), Turk, Rudy et leurs collègues ont réussi à identifier une hétérogénéité intéressante chez les personnes souffrant de FBM, et les ont divisés en trois sous-groupes de patient: 1. « Dysfunctional » (DYS) -un patient très dysfonctionnel en termes de douleur, de détresse psychologique et qui est généralement peu actif 2. « Interpersonally distressed » (ID) -un patient assez dysfonctionnel, mais qui est plus fortement caractérisé par une satisfaction conjugale très faible, peu de soutien social et des conflits avec son partenaire 3. « Adaptive coper » (AC) -un patient qui s'adapte bien à sa maladie, qui est plus actif et qui vit moins de douleur que ceux des deux autres groupes. Suite à un traitement multidisciplinaire, la réponse au traitement a été mesurée. Les patients FBM « DYS », ont répondu très bien, la réponse des « AC » a été adéquate, mais les patients FBM « ID » n'ont fait aucun progrès, et n'ont obtenu aucun changement significatif sur aucune mesure d'amélioration. Le manque de progrès pour ce groupe fait baisser le taux d'efficacité global de cette population. La raison de la non-réponse des patients ID au traitement est inconnue. Pour apprendre comment améliorer cette réponse au traitement il serait important de mieux identifier et d'opérationnaliser les facteurs qui y sont associés. Il est donc primordial d'examiner le groupe « ID » précisément parce qu'il ne semble pas profiter du traitement offert. L'article examine les possibilités pour y arriver. Les facteurs psychosociaux semblent exercer une très grande influence sur les symptômes vécus. Une étude comparant les trois sous-groupes a démontré qu'il n'y avait aucune différence entre les groupes pour le fonctionnement physique, en termes de flexion lombaire et d'amplitude des mouvements. De plus, il n'y avait aucune relation entre les indicateurs physiques ci-nommés et le niveau de douleur. Les facteurs expliquant les différences de fonctionnalité, au niveau de la douleur, et de la réponse au traitement sont fort probablement de nature psychosociale. La littérature suggère que le stress pourrait ici jouer un rôle clé. Le stress est mentionné comme faisant partie de l'explication de la symptomatologie de la FBM, soit comme facteur étiologique du trouble ou comme facteur de maintien. Comme décrit ci-haut, les patients ID sont caractérisés par des conflits interpersonnels et par la perception qu'ils ne bénéficient que de peu de support social. Il est donc possible qu'une des sources importantes de stress pour les patients FBM ID soit reliée à leur perception d'avoir un support social inadéquat. La théorie du support social fournit un cadre indispensable pour expliquer cette non-réponse au traitement et pour tenter d'identifier différentes cibles thérapeutiques et d'autres stratégies qui répondraient mieux aux besoins de ces patients. Une étude publiée en 2003 révèle que la moyenne des coûts annuels engendrés pour une personne souffrant de fibromyalgie était de près de 6000$USD. Les coûts humains sont également élevés: les patients souffrant FBM rapportent une QV moins bonne que les patients souffrant de maladie pulmonaire obstructive chronique, de diabète sévère et de lupus. Une meilleure compréhension des facteurs influençant la réponse au traitement chez les patients ID FBM peut permettre aux thérapeutes de cibler des buts thérapeutiques plus pertinents, et ainsi améliorer ce problème très coûteux pour l'individu qui en souffre, pour son entourage et pour la société. Article 2 : Le but de ce projet est d'évaluer les facteurs intrapersonnels qui pourraient être pertinents aux patients FBM ID; c'est-à-dire, les facteurs qui sont reconnus pour être associés à la santé et aux interactions interpersonnelles. L'objectif de cette recherche est d'identifier les facteurs qui pourraient être associés à la faible réponse au traitement du sous-groupe ID, tel que mentionnée ci-haut. Les variables choisies pour étude sont: la confiance interpersonnelle, la colère et son style d'expression, l'estime de soi, et les stratégies de « coping » (les stratégies d'adaptation à la douleur). Chacun des trois sous-groupes IMD a été évalué par rapport à ces facteurs. Il était prévu que le groupe ID démontrerait un profil distinctif par rapport aux traits étudiés. Avec un devis transversal, 118 patients ayant un diagnostic de FBM ont été évalués par rapport à ces caractéristiques via une entrevue et des questionnaires. Il était prévu que le groupe ID se distinguerait par les caractéristiques suivantes: la perception globale d'un faible niveau de support social, l'impression d'avoir peu de support disponible dans le contexte de leur relation principale, le sentiment d'un niveau élevé de conflit dans le contexte de leur relation principale, le peu de confiance interpersonnelle, un niveau élevé de colère (trait), un style d'expression de colère, anger-out chez les femmes, et anger-in chez les hommes, une estime de soi diminuée, un style de coping « passif ». Ce profil a été confirmé pour toutes les variables sauf celles de la colère et du coping. Les résultats confirment les caractéristiques types du sous-groupe ID, les décrivant plus en détail. Le patron inattendu de contrastes qui a été obtenu pour le coping suggère que les recherches et traitements futurs devraient cibler des variables qui sont plus étroitement liées aux facteurs interpersonnels afin de mieux identifier le(s) mécanisme(s) qui alimente(nt) le cycle de douleur et de dysfonction chez ces patients et d'améliorer l'efficacité du traitement. Article 3 : La qualité de vie (QV) de ces patients est lourdement compromise. Les personnes souffrant de la FBM rapportent une QV moins bonne que les patients souffrant de maladie pulmonaire obstructive chronique, de diabète sévère et de lupus. La QV fournit un indicateur important de l'état global du patient. Elle reflète avec précision le niveau de fonctionnalité physique, sociale et émotionnelle de la personne. Ceci étant dit, elle est indispensable comme mesure de pré-et de post-traitement, fournissant un indice de sévérité de l'impact du syndrome sur chaque patient, des domaines de difficulté pour le patient, et du succès (ou non) du traitement. Il est important de savoir comment la QV est reflétée à travers les trois sous-groupes ci-haut mentionnés. Jusqu'à maintenant, aucune étude n'a porté attention à la question de QV selon les sous-groupes IMD. Cette étude a pour objectif d'évaluer la qualité de vie selon les sous-groupes psychosociaux de l'IMD, en utilisant l'Inventaire Systémique de Qualité de Vie (lSQV). Cette étude a été faite en portant une attention particulière au sous-groupe ID. Il était prévu que le groupe ID, en comparaison aux deux autres groupes, se distinguerait par un moins bon profil de QV dans les domaines de vie de couple et de vie sociale en comparaison aux deux autres groupes. Il était également prévu que la QV globale du sous-groupe ID serait basse, similaire à celle du sous-groupe DYS qui est le sous-groupe le plus dysfonctionnel des trois. Une deuxième série de comparaisons a été effectuée a posteriori, comparant les résultats du sous-groupe AC à ceux du sous-groupe DYS puisqu'il semblait probable que ceci montrerait les différences significatives les plus constantes. Il était prévu que la QV des participants AC serait supérieure à celle des participants DYS dans tous les domaines et au niveau global. Avec un devis transversal, 104 patients obtenant le diagnostic de FBM ont été évalués par rapport à la QV, mesurée par le biais de l'ISQV. L'appartenance au sous-groupe IMD de chaque patient a été déterminée à partir de leurs réponses à cet instrument de mesure. Les résultats des participants ID ont été comparés à ceux des autres sous-groupes. Le profil moins bon QV du sous-groupe ID a été confirmé par rapport au groupe AC. La série de contrastes a posteriori démontre que le sous-groupe AC rapporte une QV supérieure à celle du sous-groupe DYS au niveau global et dans tous les domaines, sauf celui des tâches ménagères, où aucune différence n'a été constatée. Nous concluons que l'ISQV reflète avec justesse les préoccupations des trois sous-groupes de patients atteints de FBM. Cette mesure mérite d'être utilisée de manière standard comme une annexe au traitement, pouvant fournir une mesure de pré et post-traitement, de l'impact du syndrome sur le patient, et les points de difficulté particuliers selon les domaines de vie. Une telle mesure aiderait le clinicien à identifier les sphères où le patient a besoin de changement, ce qui faciliterait sa tâche pour établir des buts thérapeutiques pour chaque patient. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Fibromyalgie, Inventaire multidimensionnel de la douleur (IMD), Qualité de vie, Soutien social, Détresse interpersonnelle.

Résumé: La modulation de la douleur conditionnée (MDC) est un mécanisme d’inhibition de la douleur caractérisé par une diminution de la douleur par une autre douleur très intense sur une autre partie du corps. Le stimulus conditionnant permettant d’activer la MDC cause une douleur intense, mais aussi des réponses cardiovasculaires importantes. La MDC fait intervenir différentes aires corticales, ainsi que des structures du tronc cérébral. De plus, la majorité de ces structures sont également impliquées dans la régulation de l’activité cardiovasculaire par le système nerveux autonome. Une diminution de l’efficacité de la MDC chez des patients souffrant de douleur chronique comme la fibromyalgie (FM) a été rapportée dans plusieurs études. Des réponses autonomiques cardiovasculaires diminuées ont aussi été observées dans cette population. Notre objectif est d’étudier les relations entre la MDC et les réponses autonomiques cardiovasculaires à la douleur chez des personnes saines et des femmes souffrant de fibromyalgie. La MDC était évaluée en comparant la perception de douleur lors d’une stimulation thermique avant et après un stimulus conditionnant. Le stimulus conditionnant consistait à immerger le bras dans un bain d’eau très froide. L’activité cardiovasculaire a été mesurée au repos et lors du stimulus conditionnant. Une corrélation positive entre l’efficacité de la MDC et l’augmentation de la pression artérielle lors du stimulus conditionnant a été observée chez des personnes en bonne santé (n=26) dans un premier projet de recherche. Dans un deuxième projet de recherche, nous avons observé que les femmes souffrant de fibromyalgie (n=22) ont une efficacité de la MDC réduite par rapport à des femmes en bonne santé (n=25), tel que rapporté dans la littérature. Nous avons également observé que l’augmentation de la pression artérielle lors du test d’immersion du bras dans un bain d’eau froide était plus faible chez les femmes souffrant de fibromyalgie. De plus, l’augmentation de la pression artérielle lors du stimulus conditionnant était aussi positivement associée à l’efficacité de la MDC chez les femmes souffrant de fibromyalgie. Une moins grande réactivité cardiovasculaire lors du stimulus conditionnant pourrait être responsable de la dysfonction de la MDC chez des personnes souffrant de fibromyalgie. Nos résultats permettent de mieux comprendre les interactions entre la régulation autonomique de l’activité cardiovasculaire et les mécanismes inhibiteurs de la douleur. Ces résultats suggèrent que des réponses cardiovasculaires réduites à la douleur puissent avoir un rôle important à jouer dans la pathophysiologie de la fibromyalgie.||Abstract: Conditioned pain modulation (CPM) is a pain inhibitory mechanism characterized by a decrease in pain caused by very intense pain applied on a remote body area. The conditioning stimulus used to trigger CPM causes intense pain, but also important cardiovascular responses. Different cortical and brain stem areas are involved in CPM. Moreover, most of these structures are also implicated in regulation of cardiovascular activity by the autonomic nervous system. Many studies reported reduced CPM effectiveness in fibromyalgia (FM) patients. Reduced autonomic cardiovascular responses have also been reported in this population. Our objective was to study the relationships between CPM and cardiovascular responses to pain in healthy women and women suffering from fibromyalgia. CPM was evaluated by' comparing pain perception during a thermic stimulation done before and after a conditioning stimulus. The conditioning stimulus consisted in immersing the arm in a very cold water bath. Cardiovascular activity was monitored at rest and during the conditioning stimulus. A positive correlation between CPM effectiveness and the increase in blood pressure during the conditioning stimulus was found in healthy individuals (n=26) in a first research project. In a second research project, we observed reduced CPM effectiveness in women suffering from FM (n=22) compared to healthy women (n=25). We also found that the increase in blood pressure during the cold water immersion was weaker in women suffering from FM. Moreover, the increase in blood pressure during the conditioning stimulus was also related to CPM effectiveness in women suffering from FM. Weaker cardiovascular responses during conditioning stimulus could be responsible for CPM dysfunction in FM. These results increase our understanding of the interactions between autonomic regulation of cardiovascular activity and pain inhibitory mechanisms. Furthermore, these results suggest that reduced cardiovascular responses to pain could play an important role in FM pathophysiology.

Teil 1: Aus früheren Arbeiten geht hervor, dass Fibomyalgiepatienten über eine höhere Schmerzstärke in bezug auf ihren klinischen Schmerz nach negativem emotionalen Priming verglichen mit positivem Priming berichten als Patienten mit muskuloskelettalem Schmerz. Um die affektive Modulation von Druckschmerz bei Fibromyalgiepatienten (n = 30) unter kontrollierten Bedingungen im Vergleich mit Gesunden und Schmerzerkrankungen geklärter Genese (d.h. organisch oder psychisch) beschreiben zu können, wurde Schmerz experimentell induziert. Neben 30 Gesunden (schmerzfreien Personen) dienten 30 Rückenschmerzpatienten, bei denen eine organische Schmerzgenese vermutet wurde, und 30 somatoforme Schmerzpatienten als Vergleichsgruppen. Für die letzte Gruppe, bei der eine psychische Schmerzgenese angenommen wurde, wurde die gleiche Schmerzmodulation wie für die Fibromyalgiepatienten vermutet. Als Primes dienten positive, neutrale, negative und schmerzbezogene Bilder des International Affective Picture Systems. Schmerz wurde über einen konstanten tonischen Druckreiz ausgelöst; als abhängige Variable wurde die empfundene Schmerzstärke erfasst. Über alle Versuchspersonen hinweg modulierte die Bildervalenz die Schmerzstärke: nach schmerzbezogenen Bildern war die Schmerzstärke höher als nach negativen und nach negativen Bildern war sie höher als nach neutralen. Die Schmerzstärken nach neutralen im Vergleich zu positiven Bildern unterschieden sich jedoch nicht signifikant. Somatoforme Schmerzpatienten berichteten über höhere Schmerzstärken als Rückenschmerzpatienten und Gesunde. Die Fibromyalgiepatienten zeigten ähnlich hohe Schmerzstärken wie die somatoforme Schmerzgruppe, doch unterschieden sie sich weder von den Gesunden noch von den Rückenschmerzpatienten. Zwischen Priming und Gruppe gab es keine Interaktion: Die affektive Schmerzmodulation war bei den Fibromyalgie- und den somatoformen Schmerzpatienten nicht spezifisch verändert, doch die somatoformen Schmerzpatienten zeigten eine erhöhte Druckschmerzsensibilität als Gesunde und Rückenschmerzpatienten. Teil 2: Es wurde oft vermutet, dass sich Fibromyalgiepatienten hinsichtlich soziodemographischer Daten und psychologischer Merkmale von Schmerzpatienten unterscheiden, deren Schmerz organischer Genese ist wie bei Patienten mit (rheumatoider) Arthritis. Ob sie sich diesbezüglich von Patienten mit somatoformer Schmerzstörung unterscheiden, wurde bis jetzt noch nicht geklärt. Um das psychologische Profil von Fibromyalgiepatienten zu spezifizieren, wurden 25 Fibromyalgie- mit 29 somatoformen Schmerz-, 27 Rückenschmerzpatienten und 30 gesunden (schmerfreien) Kontrollpersonen (alle Versuchspersonen hatten am Teil 1 der Studie teil genommen) in bezug auf Unterschiede in soziodemographischen Merkmalen, klinischer Schmerzstärke, schmerzbezogene Selbstinstruktionen, Partnerreaktionen, Stressbewältigungsstrategien und Selbstwirksamkeits- und externale Kontrollüberzeugungen verglichen. Alle drei Schmerzgruppen berichteten über eine stärkere Depression, größere Trait-Angt und größere affektive Verstimmung als die Gesunden. Fibromyalgie- und somatoforme Schmerzpatienten zeigten außerdem eine niedrigere Lebenskontrolle, weniger Aktivitäten außer Haus und vermehrt negative Stressbewältigungsstrategien als die Gesunden. Die Fibromalgiepatienten berichteten zudem über eine stärkere Somatisierung und größere affektive und sensorische Schmerzstärken als die Rückenschmerzpatienten, aber unterschieden sich nicht von den somatoformen Schmerzpatienten. Des weiteren gaben die Fibromyalgiepatienten mehr Schmerzen an verschiedenen Körperstellen an als die Rückenschmerzpatienten. Ein unerwartetes Ergebnis war, dass die somatoformen Schmerzpatienten eine größere Ausprägung im Merkmal Bestrafung (i. s. einer Partnerreaktion) als die Fibromyalgiepatienten (und die Gesunden) zeigten. / Part 1: Previous research suggested that patients with fibromyalgia experience higher pain intensity (clinical pain) than patients with musculoskeletal pain after negative emotional priming compared to positive priming. To further examine affective pain modulation in fibromyalgia compared with healthy (pain free) controls and pain disorders with different pain origin (i.e. organic or psychical) on controlled conditions an experimental pain induction method was applied and 30 patients with fibromyalgia were compared with 30 healthy (pain free) subjects, 30 patients with back pain (pain with organic origin) and a group of 30 patients with somatoform pain disorder (pain with psychical origin). For the patients with somatoform pain the same pain modulation as for the patients with fibromyalgia was predicted. As primes positive, neutral, negative, and pain-related pictures of the International Affective Picture System were presented and pain intensity in response to a fixed pressure weight was assessed. Overall, picture valence modulated pain intensities: after pain-related pictures pain intensity was higher than after negative ones; after negative pictures the intensity was higher than after neutral ones, but the pain intensities after neutral and positive pictures did not differ significantly. The patients with somatoform pain disorder reported significantly higher pain intensities than the patients with back pain and the healthy controls; the patients with fibromyalgia showed similar pain intensities like the patients with somatoform pain disorder, but they did not differ significantly from the healthy controls and the patients with back pain. There was no interaction of priming and group: affective modulation of pain was not specifically altered in fibromyalgia and somatoform pain disorder, but the patients with somatoform pain disorder were more sensitive to pressure pain than the patients with back pain and the healthy controls. Part 2: Patients with fibromyalgia are often thought to differ in sociodemographic and psychological variables from patients with pain that is clearly organic in origin, e.g. patients with (rheumatoid) arthritis. Whether they differ from patients with somatoform pain has not been clearly documented. To specify the psychological profile of fibromyalgia 25 patients with FM, 29 patients with somatoform pain disorder, 27 patients with back pain, and 30 healthy (pain free) controls (all participants took part in part 1 of the study) were compared with respect to differences in sociodemographic data, clinical pain intensity, pain related self-instructions, spouse behaviors, activities at and away from home, social activities, trait anxiety, depression, somatization, coping with stress, self-efficacy beliefs and external control beliefs. All three pain groups reported higher depression, higher trait anxiety, and greater affective distress than the healthy controls. The patients with fibromyalgia and the patients with somatoform pain disorder showed lower life control, fewer activities away from their home and more negative coping strategies than the healthy controls. The patients with fibromyalgia showed significantly higher somatization and stronger affective and sensory pain intensities than the patients with back pain but did not differ from the patients with somatoform pain who were in between. Also, the patients with fibromyalgia experienced pain in more parts of their body than the patients with back pain. Unexpectedly, the patients with somatoform pain reported higher scores of punishing spouse behaviors than the patients with fibromyalgia (and the healthy controls).

Fibromyalgia syndrome (FMS) is a largely heterogeneous chronic pain syndrome of unclear pathophysiology, which lacks objective diagnostics and specific treatment. An immune-related shift towards a pro-inflammatory profile is discussed at a systemic level. Small fiber pathology (SFP) and local participation of non-neuronal skin cells like keratinocytes in cutaneous nociception are potential peripheral contributors. Small RNAs, particularly microRNAs (miRs) and newly described tRNA fragments (tRFs) act as posttranscriptional key regulators of gene expression and may modulate systemic and peripheral cell pathways. On cellular level, the exact mechanisms of keratinocyte-intraepidermal nerve fiber (IENF) interaction in the skin are insufficiently understood. Via small RNA sequencing and quantitative real-time PCR, we investigated miR and tRF signatures in whole blood cells and skin biopsy-derived keratinocytes of female FMS patients versus healthy controls. We applied gene target prediction analysis to uncover underlying cellular pathways affected by dysregulated small RNAs. Altered FMS small RNAs from blood were compared with their expression in disease controls, i.e. Parkinson`s patients and patients with major depression and chronic pain. Association of SFP with small RNAs was investigated via correlation with clinical parameter. To explore keratinocyte-nerve fiber interactions with high relevance for SFP and cutaneous nociception, we adapted a super-resolution array tomography (srAT) approach and expansion microscopy (ExM) for human skin samples. Further, we created a fully human 2D co-culture model of primary keratinocytes and induced pluripotent stem cell derived sensory neurons. Blood miR deregulation indicated systemic modulation of immune processes exerted by CholinomiRs and by miRs targeting the FoxO signaling pathway. Short sized tRFs were associated with mRNA metabolism and splicing. This supports the hypothesis of an inflammatory/autoimmunity component in FMS. Expression of blood small RNAs in FMS were discriminative against disease controls, highlighting their potential as objective biomarker. Blood small RNAs were predominantly upregulated and correlations between miR and clinical parameter reflected rather pain in general than SFP. In FMS keratinocytes, a downregulation of miRs and tRFs was evident. Pathways for adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK), adherens junction, and focal adhesion were predicted to be affected by miRs, while tRFs may influence proliferation, migration, and cell growth. Similar to blood miRs, altered miRs in keratinocytes correlated mostly with widespread pain and pain severity parameter. TRFs were partially associated with more severe IENF loss. Small RNAs in FMS keratinocytes may modulate pathways that define how keratinocytes interact with each other and with IENF. These interactions include nerve fiber ensheathment, a conserved epithelial mechanism, which we visualize in human epidermis and a fully human co-culture model. Additionally, we revealed plaques of connexin 43, a pore forming protein involved in intercellular communication, at keratinocyte- nerve fiber contact sites. Objective quantification of these morphological findings in FMS and other diseases with SFP may inherit diagnostic value similar to IENF density. We provide evidence for distinct miR and tRF signatures in FMS with implications for systemic immune regulation and local cell-cell interaction pathways. In the periphery we explored novel keratinocyte-nerve fiber interactions relevant for SFP and cutaneous nociception. / Das Fibromyalgie Syndrom (FMS) umfasst ein sehr heterogenes chronisches Schmerzsyndrom mit ungeklärter Pathophysiologie, ohne objektive Diagnostik und gezielt wirkende Behandlungsmöglichkeiten. Auf systemischer Ebene wird eine entzündungsfördernde Verschiebung von Immunprozessen diskutiert. In der Peripherie stellen die Kleinfaserpathologie (SFP) und Beteiligungen nicht-neuronaler Hautzellen, beispielsweise Keratinozyten, an kutaner Nozizeption potenziell beitragende Faktoren dar. Kleine RNAs, vor allem microRNAs (miRs) und die kürzlich beschriebenen tRNA Fragmente (tRFs) agieren als posttranskriptionelle Schlüsselregulatoren der Genexpression und könnten daher systemische und periphere Zellprozesse modulieren. Die genauen zellulären Mechanismen bei der Interaktion von Keratinozyten mit intraepidermalen Nervenfasern (IENF) in der Haut sind nur unzureichend verstanden. Mittels Sequenzierung von kleinen RNAs und quantitativer Real-Time PCR untersuchten wir miR und tRF Signaturen in Vollblutzellen und in durch Hautbiopsie gewonnene Keratinozyten von FMS Patientinnen im Vergleich zu gesunden weiblichen Kontrollen. Um zugrundeliegende Zellprozesswege aufzudecken, die von der Deregulierung kleiner RNAs betroffen sind, verwendeten wir Vorhersageprogramme für regulierte Gene. In FMS verändert vorliegende kleine RNAs im Blut verglichen wir mit ihrer Expression in Krankheitskontrollen, d.h. Parkinson Patientinnen und Patientinnen mit schwerer Depression und chronischem Schmerz. Die Beziehung zwischen SFP und kleinen RNAs wurde mittels der Korrelation mit klinischen Parametern untersucht. Zur Erforschung von Keratinozyten-Nervenfaser Interaktionen, mit großer Relevanz für SFP und kutane Nozizeption, adaptierten wir eine superauflösende Array-Tomographie (srAT) Methodik und Expansionsmikroskopie (ExM) für humane Hautproben. Außerdem entwickelten wir ein rein humanes 2D Ko-Kultur Zellmodell, bestehend aus primären Keratinozyten und sensiblen Neuronen, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen generiert wurden. MiR Deregulierungen in Blut wiesen auf systemische Modulierung von Immunprozessen hin, ausgeübt durch CholinomiRs und miRs, die auf den FoxO Signalweg einwirken. Die tRFs mit kurzer Fragmentlänge waren mit mRNA Metabolismus und Splicing verknüpft. Diese Ergebnisse unterbauen die Hypothese einer entzündungsfördernden/autoimmunen Komponente in FMS. Die Expression kleiner RNAs aus FMS Blut war unterschiedlich zu Krankheitskontrollen, was ihr Potenzial als objektive Biomarker hervorhebt. Kleine RNAs im Blut waren überwiegend erhöht exprimiert und Korrelation zwischen miRs und klinischen Parametern spiegelten eher Schmerzen im Allgemeinen wider als SFP. In Keratinozyten von FMS Patientinnen war eine Herunterregulierung von miRs und tRFs ersichtlich. Der Signalweg der Adenosinmonophosphat aktivierten Proteinkinase (AMPK), sowie Adherens Junction und Fokale Adhäsion waren prognostiziere Prozesse unter Einfluss von miRs. Ähnlich wie bei den Blut miRs, korrelierten veränderte miRs in Keratinozyten vor allem mit der Verbreitung des Schmerzes über den Körper und der Schmerzintensität. TRFs waren teilweise mit einem höheren Verlust an IENF verknüpft. Kleine RNAs in Keratinozyten von FMS Patientinnen könnten jene Prozesse modulieren, die festlegen, wie Keratinozyten miteinander und mit IENF interagieren. Diese Interaktionen beinhalten den konservierten Mechanismus der Nervenfaserumhüllung, den wir in humaner Epidermis und einem komplett humanen Ko-Kultur Modell auflösen konnten. Zusätzlich zeigten wir Anhäufungen von Connexin 43, einem an interzellulärer Kommunikation beteiligten porenformenden Protein, an Keratinozyten-Nervenfaser Kontaktstellen. Eine objektive Quantifizierung dieser morphologischen Befunde in FMS und weiteren Erkrankungen mit SFP könnte einen diagnostischen Wert vergleichbar mit dem der IENF Dichte innehaben. Wir liefern Belege für klare miR und tRF Signaturen in FMS mit Bedeutung für systemische Immunregulation und lokale Zell-Zell Interaktionsprozesse. In der Peripherie erkundeten wir neueartige Keratinozyten-Nervenfaser Interaktionen relevant für SFP und kutane Nozizeption.

La fibromyalgie est un trouble qui intéresse la médecine somatique, dont le principal signe relève des douleurs chroniques et diffuses qui s’additionnent ou se déplacent dans l’ensemble du corps et de ses organes. L’absence de possibilité d’imagerie médicale à l’assise de ce trouble rend la parole du patient nécessaire pour l’établissement de son diagnostic.Nous nous intéressons à l’équivoque de cette parole, notamment avec le principe de l’assertion subjective. Dans ce contexte, la théorisation psychosomatique sera critiquée dans la réduction qu’elle autorise entre les sphères psychique et somatique. Nous questionnons également la dynamique transférentielle, au travers de la distinction entre l’angoisse et l’effroi.La parole du patient et le contexte médical de la fibromyalgie invitent à interroger la théorisation lacanienne des quatre discours. Il n’en reste que deux : celui du médecin sur le mode universitaire – il a créé le maître comme une ombre factice – et celui du patient sur le mode hystérique – dont l’analyste se fait l’écho. Nous détournons également les dimensions Réel-Symbolique-Imaginaire en restituant leur ordonnancement I.S.R. au fil de l’histoire du patient. / The fibromyalgia is a disorder which interests the somatic medicine, of which the main sign raiseschronic and diffuse pains which add up or move in the whole of the body and of its organs. The absence of possibility of medical imaging in the basis of this disorder returns the word of the patient necessity for the establishment of its diagnosis.We are interested in the ambiguity of this word, in particular with the principle of the subjective assertion. In this context, the psychosomatic theorization will be criticized in the reduction which it authorizes between the psychic and somatic spheres. We also question the transférentielle dynamics, through the distinction between the anxiety and the dismay.The word of the patient and the medical context of the fibromyalgia invite to question the Lacanian theorization of four speeches. There is there only two: that of the doctor on the university mode - He(it) created master as an artificial shadow - and that of the patient on the hysteric mode - which the analyst echoes. We also divert the dimensions Réel-Symbolique-Imaginaire by restoring their sequencing I. S. R. in the course of the story of the patient.

Bien que l'étiologie de la fibromyalgie (FM) soit inconnue, de l'allodynie, de l'hyperalgésie et un déficit des contrôles inhibiteurs diffus nociceptifs (CIDN) sont rapportés. Une dysfonction de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) est soupçonnée expliquant la douleur, la fatigue et les troubles du sommeil. La réponse au stress des patients semble inadéquate due à une perte du cycle nycthéméral du cortisol (CORT) et une corrélation CORT/douleur au réveil a déjà été observée. Pourtant, aucune étude n'a investigué le lien entre l'axe HHS et les CIDN. Objectifs: Étudier les CIDN en relation avec les niveaux d'adrénocorticotropine (ACTH) et de CORT, dans la perception et la modulation de la douleur chez des sujets en santé (SS) ou souffrant de FM. Objectifs spécifiques: 1) Étudier et comparer la perception de la douleur des deux groupes (seuils, intensité et aspect désagréable de la douleur, CIDN); 2) Comparer leur cycle circadien du CORT; 3) Comparer la réactivité de l'axe HHS (ACTH plasmatique, CORT salivaire et sérique) des deux groupes en douleur expérimentale; 4) Vérifier la relation entre l'axe HHS, la perception de la douleur et les CIDN. Méthodologie: Devis descriptif corrélationnel entre un groupe de femmes en santé (n=17) et des patientes souffrant de FM (n=19). Leurs cycles circadiens du CORT respectifs ont été comparés par prélèvements salivaires (3 jours consécutifs, 5 fois par jour). Lors de la séance expérimentale, nous avons utilisé le protocole de Tousignant-Laflamme, Y et al. , 2008, pouvant ainsi évaluer les seuils de douleur (SD), seuils de tolérance (ST), intensité (ID) et aspect désagréable (ADD) de la douleur et efficacité des CIDN des deux groupes. Pendant cette même visite, les taux plasmatiques d'ACTH, les niveaux sériques et salivaires du CORT ont été analysés, avant, 5 minutes et 30 minutes après le stimulus douloureux pour étudier la réactivité de l'axe HHS. Des questionnaires ont été administrés pour bien décrire les deux groupes. Résultats: Les résultats sur la perception de la douleur confirment ceux de la littérature : les patientes atteintes de FM ont des SD et des ST plus bas que les SS (allodynie) et leurs CIDN sont inefficaces avec présence d'hyperalgésie, suggérant une anomalie de la composante nociceptive de la douleur. L'ID du stimulus douloureux est identique dans les deux groupes. Pourtant, l'ADD de ce stimulus est supérieur chez les patientes et celles-ci supportent moins longtemps ce stimulus, suggérant l'importance de la composante motivo-affective dans cette pathologie. Les niveaux de base et les cycles circadiens du CORT sont normaux dans les deux groupes. Face à un stimulus douloureux, l'axe HHS des SS est fonctionnel contrairement aux patientes atteintes de FM. Conclusion: il semble que l'axe HHS soit hyporéactif chez les patientes FM, malgré un état basal normal. Il semble y avoir un lien entre l'activité de cet axe, l'efficacité des CIDN et la perception de la douleur.