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Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden anhand eines Tiermodells zunächst Hinweise für die pathogene Relevanz von Serumfaktoren für die Entstehung von chronischen Schmerzsyndromen und assoziierten Symptomen gesucht. Es zeigten sich bei Versuchsmäusen nach intraperitonealer Injektion von Serum eines Patienten mit komplexem regionalem Schmerzsyndrom (CRPS) im Vergleich zu Kontrolltieren, denen Serum von gesunden Blutspendern injiziert wurde, Veränderungen des Spezies-spezifischen, explorativen Verhaltensmusters, welche erste Hinweise auf schmerzassoziiertes Verhalten liefern. Aufgrund dieser Befunde und der Hypothese der Präsenz einer humoralen Autoimmunreaktion bei der Entstehung chronischer Schmerzsyndrome wurde die Seroprävalenz für Antikörper gegen eine Vielzahl potentieller Autoantigene bei Patienten mit CRPS oder Fibromyalgiesyndrom im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden mittels immunhistochemischer Färbungen gegen murines Gewebe untersucht, wobei kein für die beschriebenen Schmerzerkrankungen pathognomonischer Autoantikörper identifiziert werden konnte. Die vorliegende Arbeit erfüllte ihren Zweck als Pilotprojekt, indem sie wichtige Daten lieferte, die für weitere Untersuchungen wegweisend sind. Dies bezieht sich im Besondern auf notwendige Änderungen bei den In-vitro-Methoden zur Detektion von Autoantikörpern. Zudem müssen die In-vivo-Experimente unter Einbeziehung sensorischer Verhaltenstests wiederholt und durch Fraktionierung der injizierten Serumproben erweitert werden, um gegebenenfalls Autoantikörper als Pathogene der Erkrankungen identifizieren zu können. Die in der vorliegenden Arbeit beschriebenen Erkenntnisse bieten einen Einblick in mögliche pathophysiologische Mechanismen bei der Entstehung von chronischen, idiopathischen Schmerzzuständen und könnten als Basis für neue Überlegungen über den Einsatz immunmodulierender Therapiestrategien bei derartigen Syndromen dienen. / The first aim of this thesis was to give evidence for the pathogenic role of humoral blood serum factors for the development of chronic pain states and associated symptoms by means of an in-vivo passive-transfer model. Mice were injected intraperitoneally with serum of a patient suffering from complex regional pain syndrome (CRPS) whereas abnormalities of species-specific explorative behavioural patterns, indicative of pain-related behaviour, were noted compared to control mice which had been injected with serum from healthy blood donors. Following these findings and according to the subsequently established hypothesis of the presence of a humoral autoimmune pathogenesis in chronic pain disorders, the prevalence of serum antibodies against a broad spectrum of potential autoantigens was investigated in patients suffering from CRPS or fibromyalgia syndrome compared to healthy controls using immunohistochemical staining of murine tissue sections whereas no pathognomonic binding pattern specific for the above mentioned diseases was found. The findings given in this thesis can be considered as a pilot project as they provide important data seminal for further investigations, especially considering necessary methodological changes to detect serum autoantibodies. The in-vivo experiments also have to be repeated including specific sensory testing and the fractionation of the injected serum samples in order to identify autoantibodies as the relevant pathogenic components. The above mentioned findings provide insight to potential pathophysiological mechanisms in the development of chronic idiopathic pain states and may serve as a basis for considering immunomodulating therapeutic strategies in such disorders.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Bakgrund: Människans försvar mot omvärlden och patogena mikrober består av ett väl utvecklat immunsystem innehållande det medfödda immunsystemet, innate, som inte förändras nämnbart över tid samt det adaptiva immunsystemet som skapar minnesceller efter immunrespons på peptidantigen. Det medfödda immunsystemets receptorer binder främmande strukturer och agerar snabbt genom att skapa inflammatorisk respons. Människans adaptiva immunsystem har celler som tar upp, bryter ned och via major histocompatibility complex (MHC) presenterar peptidantigen för T-celler. T-celler behöver flera stimuleringsvägar för att starta immunrespons. Immunsystemets celler kontrolleras så immunologisk tolerans upprätthålls. Autoimmunitet orsakas troligen av genetisk känslighet där den genetiska dispostitionen inte kan upprätthålla immunologisk tolerans vid trauma. Alopecia areata och vitiligo är de enda kända autoimmuna hudsjukdomarna som inte är antikroppsmedierade. Sjukdomarna drabbar 1 – 2 % av befolkningen. Hårfolliklar attackeras av autoreaktiva T-celler vid alopecia areata vilket ger håravfall. Vitiligo ger depigmenterade hudområden orsakat av autoreaktiva T-celler som förstört melanocyter. Sjukdomarna behandlas med immunsuppressiva läkemedel lokalt på huden eller systemiskt. Syfte: Examensarbetet syftade till att erhålla en djupare kunskap rörande likheter och skillnader i mekanism mellan de autoimmuna hudsjukdomarna alopecia areata och vitiligo samt undersöka och besvara frågeställningen vilken effekt olika typer av immunsuppressiv behandling har vid dessa sjukdomar.  Metod: Examensarbetet är en litteraturstudie som baseras på sex stycken vetenskapliga artiklar framsökta ur databasen PubMed genom flera sökningar. Sökningarna avgränsades genom användande av bl.a. sökorden alopecia areata, vitiligo, treatment, tacrolimus och janus kinase. Resultat: Studie 1 och 2 utvärderar systemisk puls-behandling med glukokortikoider. Patienterna i studie 1 hade alopecia areata med omfattande håravfall och behandlingsrespons sågs hos många patienter. Vitiligo-patienterna i studie 2 uppvisade minskad sjukdomsaktivitet vilket ses i färre nya lesioner samt repigmenterade lesioner, dock ses ingen repigmentering hos en del patienter. Studie 3 och 4 utvärderar lokal behandling med takrolimus-salva. Patienter med vitiligo i studie 3 fick viss repigmentering av lesionerna och patienterna med alopecia areata i studie 4 fick delvis håråterväxt. Effekten av oralt administrerade januskinas-hämmare utvärderas i studie 5 och 6. Studie 5 visar att många patienter med alopecia areata fått mycket håråterväxt vid behandlingens slut och studie 6 påvisar behandlingsrespons hos hälften av vitiligo-patienterna där repigmentering främst ses på hudområden exponerade för solljus. Slutsats: Litteraturstudien visar att olika typer av immunsuppressiv behandling kan lindra sjukdoms-utbrott samt förkorta sjukdomstid vid de autoimmuna hudsjukdomarna alopecia areata och vitiligo. Immunologiskt sett har sjukdomarna liknande sjukdomsmekanismer genom inflammatorisk respons som ger aktivering av autoreaktiva T-celler. Behandlingsresistensförekommer och därför behövs fortsatt forskning kring sjukdomsmekanismer och nya läkemedel. / Humans are depending on a functional immune system that provides defense against microbes and other things in our environment that can harm us. The skin is the largest and the heaviest of our organs. It’s important to have a barrier between the inner functions of the body and the world outside. The innate immune system specificities are recognition of microbes and damage. The adaptive immune system includes B and T cells which develops from stem cells in the bone marrow. The mature B and T cells are tested for self-tolerance before they are released. Having a functional immune system needs immunologic cells with immunologic tolerance. Immunologic tolerance demand B and T cells to know the difference between self antigens and pathogens.  Autoimmunity is probably caused by genetic susceptibility under influence of trauma such as local tissue injury and infection. The trauma cause imbalance in the immune system and gives an autoimmune response with activated T cells reacting on self antigens. Autoimmune diseases can be systemic or organ specific and different mechanisms cause the damage of tissue. Diseases caused by autoimmunity tend to be chronic, self-perpetuating and progressive. Alopecia areata and vitiligo are autoimmune skin diseases which gives hair loss and depigmentation. Hair loss in alopecia areata is caused by autoimmune T cells attacking hair follicles and depigmentation in vitiligo is caused by destruction of melanocytes by autoimmune T cells. The diseases can’t be cured but immunosuppressive therapy can reduce disease activity and give faster recovery.  The aim of this literature study was to get a deeper knowledge about the autoimmune skin diseases alopecia areata and vitiligo, and evaluate the efficiency of different immunosuppressive therapies used against alopecia areata and vitiligo. Found six scientific articles from the database PubMed through several searches. The searches were delimited by use of the keywords alopecia areata, vitiligo, treatment, tacrolimus and janus kinase.  Studies 1 and 2 evaluate systemic pulse management with glucocorticoids. The patients in study 1 had alopecia areata with extensive hair loss and treatment reactions were seen in many patients. Vitiligo patients in study 2 show reduced disease activity as seen in fewer lesions as well as repigmented lesions, however, no repigmentation seen in some patients. Studies 3 and 4 evaluate local treatment with tacrolimus ointment. Patients with vitiligo in study 3 received some repigmentation of the lesions and the patients with alopecia areata in study 4 received partial hair regrowth. The effect of orally administered janus kinase inhibitors is evaluated in studies 5 and 6. Study 5 shows that many patients with alopecia have received a lot of hair regrowth at the end of treatment and study 6 shows treatment response in half of vitiligo patients where repigmentation is mainly seen in sunlight exposed areas.  The literature study shows that different types of immunosuppressive treatment can relieve disease outbreaks and shorten disease in autoimmune skin diseases alopecia areata and vitiligo. Immunologically the diseases have similar disease mechanisms through inflammatory responses that provide activation of autoreactive T cells. Conclusion of this smallscale literature study is the need for further research on mechanisms of the diseases and research on therapies because therapy resistance is seen in both diseases although many patients responded to the immunosuppressive therapies.

Les cellules iNKT ont des propriétés régulatrices qui suscitent un intérêt particulier en immunopathologie. Mon travail de thèse a eu pour objectif de mesurer l'impact du défaut des cellules iNKT de la souris NOD dans deux situations auto-immunes : 1) le diabète de type 1, une maladie développée spontanément par la souris NOD dans laquelle nous avons montré que les cellules iNKT, tout en constituant des cibles thérapeutiques sous l'impulsion de leur ligand a-GalCer n'ont pas d'activité protectrice spontanée; 2) l'hépatite induite par la ConA, dont la moindre susceptibilité chez la souris NOD a révélé le caractère dominant du rôle délétère de la production d'IL-4 assurée surtout par les cellules iNKT spléniques et non hépatiques et qui est directement potentialisée par l'IL-12, une cytokine qui exacerbe la maladie. En conclusion, notre travail ouvre une nouvelle voie thérapeutique tout en illustrant le caractère ambivalent « mi ange, mi démon » des cellules iNKT en situation auto-immune.

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Bakgrund: Typ 1 diabetes är en obotlig autoimmun sjukdom där immunförsvaret angriper och förstör de insulinproducerande ß-cellerna i bukspottkörteln. Detta leder tillslut till total insulinbrist vilket är ett dödligt tillstånd. Genom att öka mängden fysisk aktivitet hos individer med typ 1 diabetes minskar risken för följdsjukdomar. Syfte: Syftet med studien var att undersöka de barriärer som finns till fysisk aktivitet hos individer med typ 1 diabetes. Metod: Den metod som valdes var kvantitativ metod där enkäten “Barriers to Physical Activity in Diabetes type 1” (BAPAD1) valdes ut. Totalt svarade 66 individer med typ 1 diabetes på enkäten. Resultatet analyserades sedan med hjälp av Excel. Resultat: Den vanligaste barriären till fysisk aktivitet var “rädslan för hypoglykemi” följt av “Att du tappar kontrollen över din diabetes under fysisk aktivitet” och “att du tappar kontrollen över din diabetes efter fysisk aktivitet”. Konklusion: Sammanfattningsvis fick vi vår frågeställning besvarad. Tidigare studier visar att rädsla för hypoglykemi är den vanligaste barriären till fysisk aktivitet och det bekräftades även i denna studie. / Background: Type 1 diabetes is an autoimmune disorder where the immune system destroys the insulin-producing pancreatic-ß cells. This eventually leads to total insulin deficiency which is a fatal condition. By increasing the amount of physical activity in individuals with type 1 diabetes the risk of sequelae reduces. Objective: The aim of this study was to investigate the barriers to physical activity in individuals with type 1 diabetes. Method: The chosen method to this study was the questionnaire “Barriers to Physical Activity in Diabetes type 1” (BAPAD1). A total of 66 individuals with type 1 diabetes filled the questionnaire according to their own barriers to physical activity. The answers were later analysed in Excel. Result: The most common barrier to physical activity was “the fear of hypoglycemia” followed by “The loss of control over your diabetes during physical activity” and “The loss of control over your diabetes after physical activity”. Conclusion: Over all the result of the study got our question answered. Previous studies show that fear of hypoglycemia is the most common barrier to physical activity, and this was also confirmed in this study

Résumé : L'activation des lymphocytes T CD8+ naïfs par un antigène nécessite deux signaux. Le premier signal est médié par le récepteur des cellules T (TCR) à la suite de son interaction avec le complexe majeur d'histocompatibilite (CMH) de classe I. Le deuxième signal est délivré par l'interaction des molécules de co-stimulation avec leur récepteur spécifique retrouvé sur les cellules présentatrices d'antigène professionnelles. Toutefois en réponse à la pression homéostatique, comme dans le cas de la lymphopénie, les lymphocytes T naïfs sont soumis à une prolifération sans stimulation antigénique par un processus appelé «prolifération induite par la lymphopénie (LIP)». LIP des lymphocytes T CD8+ naïfs nécessite IL-7, et un peptide du soi présenté pas le CMH de classe I. Des travaux récents de notre laboratoire ont montré que les cytokines homéostatiques IL-7 et IL-15 peuvent agir en synergie avec IL-21 et induire une prolifération antigène-indépendante des cellules CD8+ naives. Cette activation "sensibilise" les cellules à proliférer en réponse à une concentration sub-optimale de l'antigène spécifique au TCR. Également les cellules pré-stimulées avec des cytokines produisent davantage de cytokines effectrices telles que le TNFa et l'IFNy; et possèdent un potentiel plus élevé de cytotoxicity après stimulation avec un antigène spécifique. Dans mon projet de maitrise, j'ai étudié la possibilité que la pré-stimulation par les cytokines pouvait être un mécanisme important par lequel des cellules T CD8+ naïves qui sont potentiellement autoréactives soient stimulées pour provoquer une maladie auto-immune telle que le diabète de type 1. J'ai démontré cela en utilisant un modèle de souris transgéniques. Ces souris produisent des cellules T CD8+ qui expriment le TCR transgénique P14 (cellules PI4) , lesquelles reconnaissent un peptide antigénique dérivé de l'antigène glycoprotein (GP33) du virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV). Nous avons montré qu'une pré-stimulation avec PIL-21 en présence de l'IL-7 ou l'IL-15, les cellules P14 acquièrent la capacité de répondre vigoureusement à des ligands peptidiques modifiés qui montrent une faible activité agoniste envers les cellules P14 naives. Les cellules P14 préstimulées qui sont re-stimulées avec des ligands peptidiques modifiés montrent des puissantes fonctions effectrices telles que la cytotoxicité et la production des cytokines effectrices TNFa et IFNy. Ces cellules induisent le diabète de type 1 lorsqu'elles ont été transférées dans des souris qui expriment l'antigène GP LCMV sous le contrôle du promoteur de l'insuline dans les îlots de Langerhans. Dans l'ensemble, nos résultats montrent que l'IL-15 et l'IL 21 produites durant une réponse inflammation chronique pourraient pré-stimuler des cellules T CD8+ potentiellement autoréactives, conduisant ainsi à des maladies auto-immunes. // Abstract : The activation of naive CD8[superscript +]T cells by an antigen requires two different signals. The first signal is mediated via the T cell receptor (TCR) following its interaction with the peptide presented on class-I major histocompability complex (MHC-I) molecules. The second signal is delivered via the co-stimulatory receptors upon recognition of their ligands on antigen presenting cells. However, in response to homeostatic pressure, as in lymphopenia, naive T cells undergo proliferation without antigenic stimulation through a process referred to as lymphopenia-induced proliferation (LIP). LIP of naive CD8[superscript +] T cells requires IL-7 and a self peptide presented by MHC-I, which implies that TCR signaling is needed for LIP of naive CD8[superscript +]T cells. Recent work from our laboratory has shown that with the homeostatic cytokines IL-7 and IL-15 synergize with IL-21 to induce antigen-independent proliferation of naive CD8[superscript +]T cells. Moreover, this cytokine-driven, antigen-independent proliferation "sensitizes" or "primes" naive CD8[superscript +] T cells to undergo robust proliferation in response to limiting concentrations of their cognate antigens. Cytokine-primed CD8[superscript +]T cells also abundantly produce effector cytokines, such as TNF? and IFN? and display a potent CTL activity following stimulation by antigen when pre-stimulated. In my project, I have investigated whether cytokine-induced priming could be an important mechanism by which potentially autoreactive naive CD8[superscript +]T cells are stimulated to cause autoimmune disease using a TCR transgenic mouse model of autoimmune type 1 diabetes (T1D). These mice harbor CD8[superscript +]T cells that express transgenic P14 TCR (P14 cells), which recognizes an antigenic peptide derived from the glycoprotein antigen (GP33) of lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV). We show that, following priming with IL-21 in the presence of IL-7 or IL-15, P14 cells gain the ability to respond robustly to modified peptide ligands that possess weak agonistic activity towards unprimed P14 cells. Furthermore, cytokine-primed P14 cells stmulated with weak TCR ligands displayed potent effector functions such as cytotoxicity and production of effector cytokines, TNF? and IFN?. These cells also induced T1D when adoptively transferred to mice that expressed the LCMV GP antigen under the control of the insulin promoter in the islets. Collectively, our findings show that IL-15 and IL-21 produced during chronic inflammatory conditions could cause priming of potentially autoreactive CD8[superscript +]T cells, leading to autoimmune diseases. [symboles non conformes]

Ziel dieser Arbeit war es, in Querschnitts- und prospektiven Longitudinalstudien die Diagnostik diabetes-assoziierter Autoimmunerkrankungen (Autoimmun-Thyreoiditis und Zöliakie, primäre Komorbiditäten) sowie diagnostische Verfahren zur Früherkennung von sekundären Spätkomplikationen (Retinopathie und Nephropathie, sekundäre Komorbiditäten) bei Kindern und Jugendlichen mit Typ 1 Diabetes zu evaluieren. Mit Hilfe eines Screenings spezifischer Antikörper (EmA, IgA-Gliadin-, IgA-tTG-Antikörper) konnte eine höhere als bisher berichtete Zöliakie-Prävalenz bei zwei Prozent der asymptomatischen Kinder mit Typ 1 Diabetes festgestellt werden. Eine Autoimmun-Thyreoiditis wurde durch Untersuchungen von Schilddrüsen-spezifischen Antikörpern (Anti-TPO, Anti-TG) bei bis zu 20 Prozent der Kinder und Jugendlichen diagnostiziert. Mädchen hatten signifikant häufiger Schilddrüsen-Antikörper als Jungen. Mit zunehmendem Alter der Patienten stieg die Prävalenz der Antikörper. Die Anwesenheit positiver Schilddrüsen-Antikörper war mit höheren TSH-Werten assoziiert. Sehr hohe Schilddrüsen-Antikörper (Anti-TPO, Anti-TG) waren prädiktiv für die spätere Entwicklung einer subklinischen Hypothyreose. Hinsichtlich der sekundären Komorbiditäten konnte anhand von Messungen der glomerulären (Alb, Tf, IgG) und tubulären Marker (NAG, alpha1-MG) nachgewiesen werden, dass bei Patienten mit Diabetes nicht nur eine glomeruläre, sondern auch eine tubuläre renale Dysfunktion vorliegen kann. Eine erhöhte NAG-Urinausscheidung war prädiktiv für die Entwicklung einer Mikroalbuminurie. Für die Retinopathieentwicklung war die Stoffwechseleinstellung (HbA1c) von wesentlicher Bedeutung, insbesondere während der ersten Diabetesjahre. In der Pubertät kam es zu einer Beschleunigung der Retinopathieentwicklung. Weitere Risikofaktoren für sekundäre Spätkomplikationen insbesondere Retinopathie waren Blutdruck, Lipidstoffwechsel (Triglyzeride, HDL-Cholesterin) und Gesamtrenin. Für die Prognose und Prävention primärer und sekundärer Komorbiditäten bei Kindern mit einem Typ 1 Diabetes als chronische Grunderkrankung ist ein frühzeitiges und regelmäßiges Screening von wesentlicher Bedeutung. / The aim of this study was the evaluation of diagnostic procedures for the early detection of diabetes-associated autoimmune diseases (autoimmune thyroiditis and coeliac disease, primary co-morbidity) as well as of diabetes-specific late complications (retinopathy and nephropathy, secondary co-morbidity) in children and adolescents with type 1 diabetes. The prevalence of coeliac disease among asymptomatic children with type 1 diabetes was 2 percent based on a screening for specific autoantibodies (EMA, IgA-gliadin-, IgA-tTG-antibodies) being higher than reported previously. Autoimmune thyroiditis was diagnosed in up to 20 percent of children and adolescents according to screening procedures for thyroid-specific antibodies (anti-TPO, anti-TG). Girls had more frequently thyroid antibodies than boys. The prevalence of thyroid antibodies increased with increasing age of patients. The presence of thyroid antibodies was associated with higher TSH values, while very high values of thyroid antibodies were predictive for the development of a subclinical hypothyroidism. Studies concerning the prevalence of secondary co-morbidity in young patients with type 1 diabetes revealed that not only glomerular, but also tubular renal dysfunction may occur in these patients. These studies based on the measurement of urinary excretion of glomerular (Alb, Tf, IgG) and tubular (NAG, alpha1-MG) markers. Elevated urinary excretion of NAG was predictive for the development of microalbuminuria. Glycaemic control (HbA1c), particularly during the first years of diabetes, constituted a significant parameter for the development of retinopathy, while puberty may accelerate the development of this late complication. Arterial blood pressure, lipid profile (triglycerides, HDL-cholesterol) and total renin had been found to be additional risk factors for the development of late complications, particularly retinopathy. An early and regularly performed screening is recommended for the prognosis and prevention of primary and secondary co-morbidity in children with type 1 diabetes.