Made available in DSpace on 2014-06-11T19:32:56Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2004Bitstream added on 2014-06-13T19:43:49Z : No. of bitstreams: 1 martin_lc_dr_botfm.pdf: 1016650 bytes, checksum: 9e20d2d8fc97da4968ce2242fcd907b9 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / O conjunto de trabalhos que compõe essa tese identificou que a pressão arterial na MAPA foi o melhor preditor da HVE o que apresentou significado prognóstico. Assim, pôde-se identificar tanto a HVE como a hipertensão arterial aferida pela MAPA como fatores prognósticos. Observou-se também que a monitorização de pressão arterial estendida por 44 horas apresentou vantagens em identificar os pacientes com maior hipertrofia ventricular e pior prognóstico. O primeiro estudo apresentado evidencia associação independente do ganho de peso interdialítico com a hipertrofia ventricular esquerda acessada por ecocardiografia em pacientes em hemodiálise, sugerindo que o ganho de peso interdialítico pode induzir hipertrofia ventricular por mecanismos independentes da elevação da pressão arterial. A associação, independente da própria pressão arterial, entre grau de hipertrofia ventricular esquerda e parâmetros de sobrecarga hidrossalina tais como: ganho médio de peso no interdialítico ou diferença entre volume real do paciente obtido por cinética de uréia e volume teórico estimado por medidas antropométricas sugere que a sobrecarga hidrossalina seja fator importante na patogênese da HVE em diálise. Talvez este seja o fator mais importante em seguida da sobrecarga pressórica. Evidenciou-se também que o impacto prognóstico da HVE foi independente da pressão arterial e associou-se a parâmetros ecocardiográficos que indicam hipervolemia. O segundo estudo permite propor que, em pacientes tratados por hemodiálise, a realização de MAPA seja estendida por 44 horas, tendo em vista que a PA sofre elevação do primeiro para o segundo dia pós-hemodiálise e que não só o nível da pressão arterial, mas também o comportamento desta durante as 44 horas parece ter um impacto independente sobre o sistema cardiovascular do indivíduo... / Left ventricular hypertrophy (LVH) is a well-known predictor of cardiovascular mortality in patients with end-stage renal disease maintained on hemodialysis (HD) and is not always correlated to the severity of hypertension in these patients. The purpose of this study was to investigate the role of other factors contributing to LVH. Fifty HD patients were classified in three groups according to whether their LV mass index (LVMI) was higher (n=15), equal (n=20) or lower (n=15) than that predicted by a formula based on their ambulatory blood pressure monitoring (ABPM). Those with higher LVMI than predicted had significantly greater inter-HD weight gain (3.4 l 0.8 vs. 2.7 l 0.8 and 2.6 l 05 kg, respectively, in the other two groups, p < 0.05) and those with lower LVMI than predicted had a tendency to a more pronounced night dipping pattern of BP (p=0.07 vs. the other two groups), although day and night average BP levels did not differ between groups. All other clinical and laboratory parameters were similar among the three groups, except higher cardiac output and various indices of LVH, that were more pronounced in the higher LVMI by ABPM group. This group had also the lowest survival rate over the two to three years of follow-up, with five deaths vs. two in each one of the other two groups. The data suggest that correct management of inter-HD weight gain by nutritional counseling and shorter inter-HD intervals may prevent LVH and improve survival independently of BP control.

Uma possível disfunção nos processos intracelulares de transdução de sinais pode estar implicada na fisiopatologia do transtorno bipolar (Soares and Mallinger 2000). Particularmente, a via intracelular do fosfoinositol (PI) pode ser um sitio de disfunção (Soares et al 1997b). Plaquetas, células periféricas, e amostras de cérebro pós-mortem têm sido utilizados como modelos em estudos prévios com o objetivo de investigar esta hipótese. Os achados que emergem destes estudos são consistentes com a hipótese de uma hiperatividade na via do PI na fase maníaca, que pode estar relacionada com a fase do transtorno. Nesta tese de doutoramento está descrita uma série de estudos preliminares que utilizaram um modelo plaquetário para estudar alterações da via do PI em pacientes com transtorno afetivo bipolar, e também em relação ao mecanismo de ação do carbonato de lítio. Utilizando um método para quantificação de fosfoinositois em membrana plaquetária desenvolvido pelo Professor Alan Mallinger e colaboradores na Universidade de Pittsburgh, o passo inicial envolveu o estudo da reprodutibilidade teste/reteste do mesmo, que foi documentada como estando dentro de limites aceitáveis (Soares et al 1999a). Subseqüentemente, conduzimos um estudo preliminar em pacientes bipolares já tratados com monoterapia com o lítio (Soares et al 1999b). Nestes pacientes, alem de estudarmos os níveis de fosfolipídios de membrana comparados com voluntários normais, também estudamos, em colaboração com o Professor Husseini Manji e colaboradores do National Institute of Mental Health (NIMH), EUA, os níveis de subespécies especificas de PKC em plaquetas de pacientes bipolares (Soares et al 2000a). Nossos achados principais destes estudos colaborativos sugerem uma redução dos níveis plaquetários de PIP2, concomitantemente com redução seletiva de subespécies especificas de PKC. Como um passo adicional, também estudamos os níveis de fosfoinositois de membrana em indivíduos bipolares na fase depressiva, quando não medicados, que estavam significativamente elevados comparados com voluntários normais (Soares et al 2001). Por último, conduzimos um ensaio clinico aberto com carbonato de lítio em doses terapêuticas em um grupo pequeno de pacientes bipolares, que sugeriu uma diminuição significativa dos níveis de PIP2 após o tratamento (Soares et al 2000b). Estes estudos documentam uma disfunção na via do PI em plaquetas de pacientes bipolares, possivelmente modulada pelo tratamento com o lítio, sugerindo o envolvimento desta via na fisiopatologia do transtorno e no mecanismo de ação do lítio. não se sabe se tais alterações plaquetárias refletem o que se passa nesta via em neurônios humanos in vivo, o que constitui uma limitação importante, em potencial, desta abordagem. No entanto, na falta de metodologia de neuroimagem que permita o estudo destas vias no cérebro de pacientes vivos, o modelo periférico plaquetário é de valia para se começar a fazer inferências sobre o funcionamento desta via em pacientes bipolares. Estudos futuros com amostras maiores de pacientes que possam segui-los em fases diferentes do transtorno e tentar determinar correlações entre alterações nesta via produzidas pelo lítio e os efeitos terapêuticos desta medicação serão de grande valia.

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Fundamentação. A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é um problema de saúde pública prevalente que acomete aproximadamente 15% da população acima dos 40 anos, sendo a quarta causa de morte entre todas as doenças. No ano de 2001, foram registradas no Brasil 243.865 internações hospitalares, com gastos de R$ 105 milhões e 10.325 óbitos decorrentes dessa patologia. Enquanto não for alcançado maior sucesso nas campanhas antitabagismo, pouco se espera no que diz respeito à mudança desse panorama. A DPOC compreende a presença dos componentes de bronquite crônica e de enfisema. Ao paciente com DPOC e predomínio de enfisema, restam poucas terapêuticas médicas quando a doença é diagnóstica em fase avançada, sendo a reabilitação pulmonar ainda o recurso melhor estabelecido para o tratamento desses pacientes. A cirurgia redutora de volume pulmonar (CRVP), surgida em 1950, permanece como um procedimento cirúrgico maior, com morbidade e mortalidade significativas e aplicável a apenas um grupo restrito de pacientes. Objetivos. O uso de válvulas unidirecionais implantadas através de broncoscopia em brônquios segmentares tem por objetivo melhorar o funcionamento do sistema respiratório pulmonar por meio do redirecionamento do ar, redução do espaço morto, redução do volume pulmonar e amenização da hiperinsuflação dinâmica. Pacientes e métodos. Neste estudo foram tratados 19 pacientes com enfisema grave no período de junho de 2002 a outubro de 2004. O acompanhamento por até 24 meses incluiu exames de imagem, provas de função pulmonar, questionários de qualidade de vida, gasometria arterial e avaliações broncoscópicas. Resultados. Não houve pneumonia obstrutiva em nenhum dos 64 segmentos tratados; a principal complicação relacionada ao procedimento foi a presença de granuloma nos segmentos tratados (sem repercussão clínica); houve tendência de melhora nos parâmetros funcionais mantidos em até 24 meses e melhora significativa em até 6 meses em diversos parâmetros de qualidade de vida aferidos por questionários validados. Conclusão. Implantes broncoscópicos de válvulas unidirecionais constituem-se em uma contribuição ao tratamento do enfisema pulmonar.

Introdução: Diversas anormalidades neuroquímicas têm sido relatadas no Transtorno Bipolar (TB), mas os verdadeiros mecanismos envolvidos na fisiopatologia do TB permanecem a ser elucidados. A técnica de espectroscopia por ressonância magnética (1H-MRS) permite a mensuração de certos neurometabólitos no cérebro humano in vivo. Nós utilizamos a 1H-MRS para investigar o N-acetil-L-aspartato (NAA), compostos de colina (Cho), creatina/fosfocreatina (Cr) e o myoinositol (Ino) no córtex pré-frontal dorsolateral (CPFDL) em indivíduos bipolares durante episódio maníaco/misto. Métodos: Dez pacientes bipolares (9 maníacos, 1 misto), diagnosticados através de uma entrevista clínica semi-estruturada (SCID), e 10 voluntários normais pareados por sexo e idade foram estudados. Os neurometabólitos foram mensurados através de voxels de 8cm3 localizados no CPFDL direito e esquerdo para aquisição da 1H-MRS de 1.5T. Imagens de ressonância magnética anatômica ponderadas em T1 e T2 foram obtidas para excluir quaisquer anormalidades neuroanatômicas. Resultados: Não foram encontradas diferenças significativas para NAA, Cho, Cr, Ino, NAA/Cr, Cho/Cr, ou Ino/Cr entre pacientes e controles. Pacientes maníacos/mistos apresentaram níveis significativamente aumentados de myoinositol no CPFDL esquerdo em relação ao CPFDL direito (p = 0,044). Conclusões: Elevação do myoinositol no CPFDL esquerdo em pacientes bipolares durante mania aguda pode representar uma disfunção na via de sinalização do fosfatidilinositol. Estudos longitudinais com maior amostra avaliando o pré e pós-tratamento são necessários para melhor esclarecer este tema.

A prolactina (PRL) é um hormônio peptídico sintetizado e secretado, principalmente, pelas células lactotróficas da glândula hipófise anterior, tendo como principal função a indução e manutenção da lactação. Existem três formas moleculares de PRL na circulação: PRL monomérica (little prolactin) com massa molecular de cerca de 23KDa, PRL dimérica (big prolactin) com 45 a 50KDa, e macroprolactina (big big prolactin) maior do que 150KDa. Esta última está geralmente ligada a imunoglobulinas G. Em condições normais, ou em pacientes com hiperprolactinemia sintomática, predomina em circulação a forma monomérica. A hiperprolactinemia é uma das disfunções endócrinas hipotálamo-hipofisárias mais comuns em mulheres em idade reprodutiva. Ocorre mais freqüentemente por adenomas hipofisários (prolactinomas) e secundária ao uso de drogas com ação central. Na ausência de causas conhecidas, a hiperprolactinemia é considerada como idiopática. Finalmente, pode estar associada ao predomínio de macroprolactina no soro, sendo denominada macroprolactinemia. A suspeita de macroprolactinemia ocorre quando um paciente com hiperprolactinemia não apresenta os sintomas típicos e/ou não tem evidências radiográficas de tumor na hipófise, embora a macroprolactinemia possa estar ocasionalmente associada a prolactinomas. Os objetivos deste trabalho foram: avaliar a freqüência de macroprolactinemia, através da precipitação com PEG, numa amostra de mulheres com hiperprolactinemia; descrever associações da macroprolactinemia com variáveis clínicas, hormonais e de imagem da hipófise; e caracterizar a evolução clínica e dos níveis de prolactina durante o seguimento desta coorte. Realizou-se um estudo descritivo, onde foi estudada uma coorte de pacientes do sexo feminino (n = 32), consultando no HCPA de 1989 a 2005, com diagnóstico de hiperprolactinemia (>26ng/mL) e seguimento com agonistas da dopamina. Após um período de 3 meses sem tratamento (washout), as pacientes dosaram prolactina para investigação dos níveis séricos e presença de macroprolactina, e foram classificadas como aquelas que normalizaram os níveis séricos de prolactina durante estes anos de seguimento (Grupo Hprl prévia) e as que continuaram hiperprolactinêmicas. Estas foram reclassificadas como grupo de hiperprolactinêmicas cuja forma circulante predominante é a prolactina monomérica (Grupo Hprl mono) e o grupo de hiperprolactinêmicas com predominância de macroprolactina (Grupo Hprl macro). O percentual de macroprolactina foi calculado através dos valores de PRL totais obtidos das amostras íntegras em comparação com os níveis de PRL encontrados nas amostras precipitadas com PEG. Recuperações de prolactina monomérica > 50% classificaram a amostra como tendo predomínio de formas monoméricas, o percentual de recuperação  40% foi considerado como predomínio de formas de alto peso molecular (macroprolactinemia), e recuperação entre 40 e 50% indicou indefinição da forma predominante de PRL. A freqüência de macroprolactina foi de 28,1% (n = 32). Pacientes hiperprolactinêmicas com macroprolactinemia são significativamente mais jovens do que as hiperprolactinêmicas com a forma monomérica. Como esperado, tanto as pacientes do grupo Hprl macro como Hprl mono apresentam níveis de prolactina significativamente mais elevados que as pacientes Hprl prévia. Através do método de precipitação com PEG, identificou-se a forma predominante de prolactina na circulação em 71,8% dos casos (n = 32). Verificamos ainda que as pacientes com predominância de macroprolactina não apresentam os sintomas da síndrome hiperprolactinêmica, e na maioria dos casos, possuem exames de imagem por TC normal.

Durante os últimos anos, o aumento dos níveis circulantes de homocisteína (Hcy) passou a ser considerado um fator de risco independente para doenças cardiovasculares como aterosclerose, doenças vasculares periféricas, infarto do miocárdio e tromboembolismo. Essas complicações vasculares também podem estar relacionadas com os níveis extracelulares de nucleotídeos/adenosina, que modulam processos de agregação plaquetária, vasodilatação, fluxo sangüíneo coronariano e inflamação. Há estudos que sugerem uma relação entre Hcy e concentração de adenosina circulante. A hidrólise seqüencial de ATP até adenosina por ação de nucleotidases solúveis constitui um dos sistemas de degradação de nucleotídeos de adenina na circulação. Além disso, a ciclosporina (CsA), um potente imunossupressor que tem sido usado por pacientes transplantados, está associado a vários efeitos adversos. As doenças vasculares são a principal causa de morte entre pacientes transplantados, mas a relação da CsA com estas injúrias não está bem compreendida. Desta forma, objetivamos avaliar a participação da Hcy na modulação da hidrólise de nucleotídeos extracelulares de adenina em soro de ratos e ao mesmo tempo verificar os efeitos da administração de CsA sobre os níveis de Hcy total (tHcy), hidrólise de nucleotídeos de adenina e sua possível associação com doenças cardiovasculares em ratos. Nossos resultados demonstram que a Hcy inibibe a hidrólise de ATP, ADP e AMP em soro de ratos, in vitro, e as análises cinéticas indicam que esta inibição ocorre de forma acompetitiva. Também foi possível observar que ratos tratados com CsA apresentam um aumento estatístico significativo dos níveis de fibrinogênio, número de plaquetas e concentração de tHcy porém, a CsA induziu a diminuição da hidrólise de ATP, ADP e AMP e níveis de ácido úrico. A inibição da hidrólise dos nucleotídeos correlacionou negativamente com os níveis de tHcy e positivamente com os níveis de ácido úrico. Com este estudo demonstramos que o tratamento imunossupressor com CsA promove disfunções vasculares, já que favorece a formação de um estado pró-trombótico aumentando os níveis de plaquetas e fibrinogênio. Além disso, a CsA aumenta os níveis de tHcy e inibe a hidrólise de ATP, ADP e AMP, provavelmente diminuindo os níveis de adenosina circulante e seus efeitos protetores ao sistema cardiovascular. A forte correlação inversa entre níveis de tHcy e hidrólise de nucleotídeos apóiam nossos resultados in vitro e sugerem que a inibição da atividade das nucleotidases em ratos tratados com Csa seja dependente da Hcy. Os níveis diminuídos de ácido úrico circulante apontam uma relevância in vivo da inibição da hidrólise de nucleotídeos em soro. Contudo, a CsA favorece o surgimento de complicações vasculares através do aumento do número de plaquetas, dos níveis de fibrinogênio e tHcy, que por sua vez altera a hidrólise dos nucleotídeos de adenina em soro, compostos envolvidos na homeostasia cardiovascular. / During the past few years, elevated blood levels of homocysteine (Hcy) have been considered an independent risk factor for cardiovascular disease such as atherosclerosis, peripheral vascular disease, myocardial infarction and venous thromboembolism. These vascular complications can be also related to the ratio adenine nucleotide/adenosine, since extracellular these nucleotides are associated with modulation of processes such as platelet aggregation, vasodilatation, coronary blood flow and inflammation. Furthermore, there are some studies that suggest a relationship between Hcy and plasma adenosine concentrations. The sequential hydrolysis of ATP to adenosine by soluble nucleotidases constitutes one of the systems for rapid inactivation of circulating adenine nucleotides. Moreover, Cyclosporine (CsA), a potent immunosuppressant agent that has been extensively used in transplanted patients, is related to a variety of side effects. Vascular disease is a major cause of morbidity and mortality among transplant recipients, but the underlying mechanisms of vascular injury caused by cyclosporine are poorly understood. Thus, the main objective of this study was to evaluate if Hcy can participate in the modulation of the extracellular adenine nucleotide hydrolysis by rat blood serum and we also examined the effects of long-term CsA administration on total homocysteine (tHcy) levels, adenine-nucleotides hydrolysis, and its putative association with vascular disease in rats. Our results showed that Hcy inhibits in vitro ATP, ADP and AMP hydrolysis in rat blood serum and kinetic analysis showed that these inhibitions are of the uncompetitive type. At the same time, we observed that CsA induced a statistically significant increase in fibrinogen levels, platelets number and tHcy concentration, whereas induced a decrease in ATP, ADP and AMP hydrolysis and uric acid levels. The inhibition of nucleotides hydrolysis correlated negatively with total homocysteine levels and positively with uric acid levels. Here, we demonstrate that CsA long-term treatment induces vascular disturbances, since it might create a favorable scenario for a pro-thrombotic state, increasing platelets and fibrinogen levels. Additionally, it increases tHcy serum concentrations and inhibits serum ATP, ADP and AMP hydrolysis, probably decreasing serum adenosine levels and therefore its beneficial effects on the cardiovascular system. In support to our in vitro studies, the strong inverse correlation between tHcy levels and adenine nucleotides hydrolysis suggests that the inhibition of nucleotidase activities could be Hcy dependent. Low levels of uric acid during CsA treatment point that the inhibition of nucleotide hydrolysis might have in vivo relevance. In summary, CsA might create a favorable scenario for vascular complications by increasing platelets, fibrinogen and serum levels of tHcy, which in turn affects the hydrolysis of serum adenine nucleotides, compounds known to be involved in cardiovascular haemostasis.

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O projeto de pesquisa que deu origem a esta Dissertação de Mestrado foi desenvolvido em caráter colaborativo entre o Departamento de Bioquímica da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Departamento de Psiquiatria e Medicina Legal da Universidade Federal do Rio Grande do Sul e Serviço de Psiquiatria do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. O Protocolo deste estudo foi aprovado, em março de 1999 sob o número 99027, pelas Comissões Científica e de Pesquisa e Ética em Saúde, reconhecida pela CONEP como Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital de Clínicas de Porto Alegre.

Objetivo Geral: O objetivo geral desta tese é investigar os aspectos clínicos, neurobiológicos e cognitivos do transtorno bipolar associados à comorbidade ansiosa, e, mais especificamente, às experiências traumáticas. Métodos: Pacientes ambulatoriais com diagnóstico de Transtorno Bipolar I ou II de acordo com DSM-IV foram recrutados para todos as estudos. No primeiro estudo transversal, 162 pacientes preencheram a escala WHOQOL-BREF, que avalia qualidade de vida. Estes foram divididos de acordo com a presença ou ausência de comorbidade com transtorno de ansiedade, para fins de comparação em relação à qualidade de vida e a variáveis clínicas. Para o segundo estudo, 163 pacientes tiveram sangue coletado para medida de BDNF sérico. Estes pacientes foram divididos de acordo com a presença ou ausência de experiência traumática, conforme os critérios A1 e A2 do DSM-IV, para fins de comparação em relação aos níveis séricos de BDNF e variáveis clínicas. Finalmente, para avaliar a memória emocional, recrutamos 20 pacientes eutímicos e 20 controles pareados por sexo, idade e anos de estudo. Os participantes foram designados a assistir a uma história de conteúdo emocional ou neutro. Uma semana depois um teste de memória foi aplicado.A presença de comorbidade ansiosa no TB está associada a escores mais baixos de qualidade de vida em todos os domínios da WHOQOL-BREF. A piora na qualidade de vida se mantém estatísticamente significativa no domínio psicológico, mesmo depois de controlar para o nível de depressão, como fator de confusão. A presença de comorbidade com transtorno de ansiedade no TB também se mostrou associada ao abuso e à dependência de álcool, à ciclagem rápida, à psicose, ao número de tentativas de suicídio e a um pior funcionamento. A presença de experiências traumáticas no TB está associada ao uso e ao abuso de álcool, à comorbidade com transtornos de ansiedade e a níveis séricos de BDNF mais baixos, em comparação com os pacientes sem eventos traumáticos. Em relação à função da amígdala, os controles normais, conforme o esperado, apresentaram melhor memória para a informação com impacto emocional. No entanto, esse mecanismo de aumento da memória para o conteúdo emocional em relação ao neutro, não foi observado no TB. Além disso, os pacientes bipolares não perceberam apropriadamente o impacto emocional da informação. De forma geral, os pacientes com TB tiveram um pior desempenho na evocação da memória, em comparação com os controles. Discussão: Os resultados indicam que a presença tanto de comorbidade com transtorno de ansiedade quanto de experiências traumáticas no TB estão associadas à maior gravidade das variáveis clínicas. Isso pode ser explicado, em parte, pelos níveis reduzidos de BDNF associados a experiências traumáticas, e em parte, pela disfunção da amígdala, e consequentemente do processamento das emoções, observada no TB. / The aim of this thesis is to examine the clinical, neurobiological and cognitive aspects of bipolar disorder when associated with anxiety comorbidity and, more specifically, with traumatic experiences. Methods: Bipolar Disorder outpatients type I and II, as diagnosed by DSM-IV criteria, were recruited for all studies. In the first study, 162 patients were assessed using the WHOQOL-BREF, as quality of life measure. Subjects with and without anxiety comorbidity were compared in regards of quality of life scores and clinical features. In the second study, 163 patients had blood withdrawn for BDNF measure. The reported TE was assessed using DSM-IV A1 and A2 criteria. Subjects were divided in two groups according to presence or absence of lifetime TE. The levels of BDNF, comorbidity and other clinical features were compared between groups. Finally, in order to evaluate emotional memory, 20 euthymic bipolar patients and 20 sex, age and schooling years matched controls were recruited. Participants were shown a slide show of an emotionally neutral story, or a closely matched emotionally arousing story. One week later participants were assessed on a memory-recall test. Results: Anxiety comorbidity in BD patients was associated with lower scores in all domains of quality of life. The impact of anxiety comorbidity on the psychological domain of the WHOQOL-BREF was kept, even when the current level of depression was added to the model as a confounding factor. Current anxiety comorbidity was also associated with lifetime alcohol abuse and dependence, rapid cycling, lifetime psychosis, number of suicide attempts, and a lower score in a functioning measure. Our results indicated that bipolar patients with a history of TE have alcohol abuse/dependence, anxiety comorbidity, and lower levels of serum BDNF compared with those without a history of TE. The results for emotional memory showed that, as expected, healthy controls presented a clear pattern of increased memory for the emotional content. In contrast, bipolar patients had no enhancement of memory for the emotional content as they recalled both neutral and emotional version in the same manner. The self report of emotional impact of emotional condition was significantly different from neutral condition in controls but not in patients. Bipolar patients also presented a lower overall recall rate than controls. Discussion: The results suggest that either anxiety comorbidity or traumatic experiences in bipolar disorder are associated with a worse clinical presentation. Further, the results suggest that this may be in part explained by lower BDNF levels associated with traumatic events and in part by amygdala dysfunction and, consequently, impaired emotional memory circuitry observed in BD patients.