Uma possível disfunção nos processos intracelulares de transdução de sinais pode estar implicada na fisiopatologia do transtorno bipolar (Soares and Mallinger 2000). Particularmente, a via intracelular do fosfoinositol (PI) pode ser um sitio de disfunção (Soares et al 1997b). Plaquetas, células periféricas, e amostras de cérebro pós-mortem têm sido utilizados como modelos em estudos prévios com o objetivo de investigar esta hipótese. Os achados que emergem destes estudos são consistentes com a hipótese de uma hiperatividade na via do PI na fase maníaca, que pode estar relacionada com a fase do transtorno. Nesta tese de doutoramento está descrita uma série de estudos preliminares que utilizaram um modelo plaquetário para estudar alterações da via do PI em pacientes com transtorno afetivo bipolar, e também em relação ao mecanismo de ação do carbonato de lítio. Utilizando um método para quantificação de fosfoinositois em membrana plaquetária desenvolvido pelo Professor Alan Mallinger e colaboradores na Universidade de Pittsburgh, o passo inicial envolveu o estudo da reprodutibilidade teste/reteste do mesmo, que foi documentada como estando dentro de limites aceitáveis (Soares et al 1999a). Subseqüentemente, conduzimos um estudo preliminar em pacientes bipolares já tratados com monoterapia com o lítio (Soares et al 1999b). Nestes pacientes, alem de estudarmos os níveis de fosfolipídios de membrana comparados com voluntários normais, também estudamos, em colaboração com o Professor Husseini Manji e colaboradores do National Institute of Mental Health (NIMH), EUA, os níveis de subespécies especificas de PKC em plaquetas de pacientes bipolares (Soares et al 2000a). Nossos achados principais destes estudos colaborativos sugerem uma redução dos níveis plaquetários de PIP2, concomitantemente com redução seletiva de subespécies especificas de PKC. Como um passo adicional, também estudamos os níveis de fosfoinositois de membrana em indivíduos bipolares na fase depressiva, quando não medicados, que estavam significativamente elevados comparados com voluntários normais (Soares et al 2001). Por último, conduzimos um ensaio clinico aberto com carbonato de lítio em doses terapêuticas em um grupo pequeno de pacientes bipolares, que sugeriu uma diminuição significativa dos níveis de PIP2 após o tratamento (Soares et al 2000b). Estes estudos documentam uma disfunção na via do PI em plaquetas de pacientes bipolares, possivelmente modulada pelo tratamento com o lítio, sugerindo o envolvimento desta via na fisiopatologia do transtorno e no mecanismo de ação do lítio. não se sabe se tais alterações plaquetárias refletem o que se passa nesta via em neurônios humanos in vivo, o que constitui uma limitação importante, em potencial, desta abordagem. No entanto, na falta de metodologia de neuroimagem que permita o estudo destas vias no cérebro de pacientes vivos, o modelo periférico plaquetário é de valia para se começar a fazer inferências sobre o funcionamento desta via em pacientes bipolares. Estudos futuros com amostras maiores de pacientes que possam segui-los em fases diferentes do transtorno e tentar determinar correlações entre alterações nesta via produzidas pelo lítio e os efeitos terapêuticos desta medicação serão de grande valia.

Fundamentação. A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é um problema de saúde pública prevalente que acomete aproximadamente 15% da população acima dos 40 anos, sendo a quarta causa de morte entre todas as doenças. No ano de 2001, foram registradas no Brasil 243.865 internações hospitalares, com gastos de R$ 105 milhões e 10.325 óbitos decorrentes dessa patologia. Enquanto não for alcançado maior sucesso nas campanhas antitabagismo, pouco se espera no que diz respeito à mudança desse panorama. A DPOC compreende a presença dos componentes de bronquite crônica e de enfisema. Ao paciente com DPOC e predomínio de enfisema, restam poucas terapêuticas médicas quando a doença é diagnóstica em fase avançada, sendo a reabilitação pulmonar ainda o recurso melhor estabelecido para o tratamento desses pacientes. A cirurgia redutora de volume pulmonar (CRVP), surgida em 1950, permanece como um procedimento cirúrgico maior, com morbidade e mortalidade significativas e aplicável a apenas um grupo restrito de pacientes. Objetivos. O uso de válvulas unidirecionais implantadas através de broncoscopia em brônquios segmentares tem por objetivo melhorar o funcionamento do sistema respiratório pulmonar por meio do redirecionamento do ar, redução do espaço morto, redução do volume pulmonar e amenização da hiperinsuflação dinâmica. Pacientes e métodos. Neste estudo foram tratados 19 pacientes com enfisema grave no período de junho de 2002 a outubro de 2004. O acompanhamento por até 24 meses incluiu exames de imagem, provas de função pulmonar, questionários de qualidade de vida, gasometria arterial e avaliações broncoscópicas. Resultados. Não houve pneumonia obstrutiva em nenhum dos 64 segmentos tratados; a principal complicação relacionada ao procedimento foi a presença de granuloma nos segmentos tratados (sem repercussão clínica); houve tendência de melhora nos parâmetros funcionais mantidos em até 24 meses e melhora significativa em até 6 meses em diversos parâmetros de qualidade de vida aferidos por questionários validados. Conclusão. Implantes broncoscópicos de válvulas unidirecionais constituem-se em uma contribuição ao tratamento do enfisema pulmonar.

Introdução: Diversas anormalidades neuroquímicas têm sido relatadas no Transtorno Bipolar (TB), mas os verdadeiros mecanismos envolvidos na fisiopatologia do TB permanecem a ser elucidados. A técnica de espectroscopia por ressonância magnética (1H-MRS) permite a mensuração de certos neurometabólitos no cérebro humano in vivo. Nós utilizamos a 1H-MRS para investigar o N-acetil-L-aspartato (NAA), compostos de colina (Cho), creatina/fosfocreatina (Cr) e o myoinositol (Ino) no córtex pré-frontal dorsolateral (CPFDL) em indivíduos bipolares durante episódio maníaco/misto. Métodos: Dez pacientes bipolares (9 maníacos, 1 misto), diagnosticados através de uma entrevista clínica semi-estruturada (SCID), e 10 voluntários normais pareados por sexo e idade foram estudados. Os neurometabólitos foram mensurados através de voxels de 8cm3 localizados no CPFDL direito e esquerdo para aquisição da 1H-MRS de 1.5T. Imagens de ressonância magnética anatômica ponderadas em T1 e T2 foram obtidas para excluir quaisquer anormalidades neuroanatômicas. Resultados: Não foram encontradas diferenças significativas para NAA, Cho, Cr, Ino, NAA/Cr, Cho/Cr, ou Ino/Cr entre pacientes e controles. Pacientes maníacos/mistos apresentaram níveis significativamente aumentados de myoinositol no CPFDL esquerdo em relação ao CPFDL direito (p = 0,044). Conclusões: Elevação do myoinositol no CPFDL esquerdo em pacientes bipolares durante mania aguda pode representar uma disfunção na via de sinalização do fosfatidilinositol. Estudos longitudinais com maior amostra avaliando o pré e pós-tratamento são necessários para melhor esclarecer este tema.

A prolactina (PRL) é um hormônio peptídico sintetizado e secretado, principalmente, pelas células lactotróficas da glândula hipófise anterior, tendo como principal função a indução e manutenção da lactação. Existem três formas moleculares de PRL na circulação: PRL monomérica (little prolactin) com massa molecular de cerca de 23KDa, PRL dimérica (big prolactin) com 45 a 50KDa, e macroprolactina (big big prolactin) maior do que 150KDa. Esta última está geralmente ligada a imunoglobulinas G. Em condições normais, ou em pacientes com hiperprolactinemia sintomática, predomina em circulação a forma monomérica. A hiperprolactinemia é uma das disfunções endócrinas hipotálamo-hipofisárias mais comuns em mulheres em idade reprodutiva. Ocorre mais freqüentemente por adenomas hipofisários (prolactinomas) e secundária ao uso de drogas com ação central. Na ausência de causas conhecidas, a hiperprolactinemia é considerada como idiopática. Finalmente, pode estar associada ao predomínio de macroprolactina no soro, sendo denominada macroprolactinemia. A suspeita de macroprolactinemia ocorre quando um paciente com hiperprolactinemia não apresenta os sintomas típicos e/ou não tem evidências radiográficas de tumor na hipófise, embora a macroprolactinemia possa estar ocasionalmente associada a prolactinomas. Os objetivos deste trabalho foram: avaliar a freqüência de macroprolactinemia, através da precipitação com PEG, numa amostra de mulheres com hiperprolactinemia; descrever associações da macroprolactinemia com variáveis clínicas, hormonais e de imagem da hipófise; e caracterizar a evolução clínica e dos níveis de prolactina durante o seguimento desta coorte. Realizou-se um estudo descritivo, onde foi estudada uma coorte de pacientes do sexo feminino (n = 32), consultando no HCPA de 1989 a 2005, com diagnóstico de hiperprolactinemia (>26ng/mL) e seguimento com agonistas da dopamina. Após um período de 3 meses sem tratamento (washout), as pacientes dosaram prolactina para investigação dos níveis séricos e presença de macroprolactina, e foram classificadas como aquelas que normalizaram os níveis séricos de prolactina durante estes anos de seguimento (Grupo Hprl prévia) e as que continuaram hiperprolactinêmicas. Estas foram reclassificadas como grupo de hiperprolactinêmicas cuja forma circulante predominante é a prolactina monomérica (Grupo Hprl mono) e o grupo de hiperprolactinêmicas com predominância de macroprolactina (Grupo Hprl macro). O percentual de macroprolactina foi calculado através dos valores de PRL totais obtidos das amostras íntegras em comparação com os níveis de PRL encontrados nas amostras precipitadas com PEG. Recuperações de prolactina monomérica > 50% classificaram a amostra como tendo predomínio de formas monoméricas, o percentual de recuperação  40% foi considerado como predomínio de formas de alto peso molecular (macroprolactinemia), e recuperação entre 40 e 50% indicou indefinição da forma predominante de PRL. A freqüência de macroprolactina foi de 28,1% (n = 32). Pacientes hiperprolactinêmicas com macroprolactinemia são significativamente mais jovens do que as hiperprolactinêmicas com a forma monomérica. Como esperado, tanto as pacientes do grupo Hprl macro como Hprl mono apresentam níveis de prolactina significativamente mais elevados que as pacientes Hprl prévia. Através do método de precipitação com PEG, identificou-se a forma predominante de prolactina na circulação em 71,8% dos casos (n = 32). Verificamos ainda que as pacientes com predominância de macroprolactina não apresentam os sintomas da síndrome hiperprolactinêmica, e na maioria dos casos, possuem exames de imagem por TC normal.

Made available in DSpace on 2015-05-22T12:38:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000468608-Texto+Parcial-0.pdf: 483189 bytes, checksum: b04b032c1dfe3f63ec203e3d29e68a0a (MD5) Previous issue date: 2015 / Introduction: Viruses cause diseases in humans and can cause epidemics and pandemics leading to death of thousands of people. When a virus infects the body, the immune system is activated to control the infection. The primary response against viruses consist mainly of cytotoxic CD8+ T cells and antibodies produced by B cells, however, both B and CD8 + T cells require auxiliary CD4 + T cells to generate an effective response. The production of antibodies needs a specific type helper cells, CD4 + follicular T cells (TFH). Both responses can generate memory, so in a second infection by the same virus strain can respond more efficient way. In these next two articles we discuss the TFH cell function towards viral response. First we produced an article that reviews all studies that performed a connection between this cell population and different viruses, such as HIV, HBV, EBV, LCMV and influenza. We next present an original article trying to unravel the mechanism by which the Respiratory Syncytial Virus (RSV) inhibits adequate humoral immune responses. Antibodies generated in RSV infections often have low affinity and little neutralizing activity, resulting in the accumulation of inflammatory immune complexes in the lower airways of children under 2 years of age. RSV can lead to death by bronchiolitis and pneumonia in approximately 50% of cases and increases the chance of developing asthma later in life. The TFH cells play an important role in helping B cells for class switching and the production of high affinity immunoglobulin.Objective: To understand the immunological mechanisms related to TFH cells in viral responses and investigate the mechanisms underlying the effect of RSV in decreasing antibody efficiency.Methods and Results: In the first article we reviewed Medline / Pubmed for original articles published from 2008 to 2014, using the terms "TFH" and "Virus" together. In the second article was conducted original research with animal models, focused on determining the interaction of RSV with the TFH cells. In our model, RSV was able to increase the amount of TFH cells in vitro, promoting their proliferation (Ki67) and death (Annexin-V). In vivo, RSV did not induce an increase in germinal centers and decreased the amount of IgG antibodies. We observed that RSV was capable of PD-L1 induction in dendritic cells as well in B cells.Conclusion: TFH cells are crucial for anti-viral humoral responses. Different types of viruses interact through varied mechanisms with the immune system. Our results suggest that the RSV induces PD-L1 in dendritic cells and B cells, and may be able to cause death by apoptosis in TFH cells, reducing the size of germinal centers and decreasing the amount of antibodies / Introdução: Os vírus que causam doenças em humanos podem causar epidemias e pandemias levando à morte de milhares de pessoas. Quando um vírus infecta o organismo, o sistema imunológico é ativado para tentar controlar essa infecção. A principal resposta contra vírus em geral consiste em células T CD8+ citotóxicas e os anticorpos produzidos por células B. Contudo, tanto as células B como as T CD8+ necessitam de células auxiliares T CD4+ para uma resposta eficiente, sendo que a produção de anticorpos precisa de um tipo especifico de células auxiliares, as células T CD4+ foliculares (TFH). Ambas as respostas podem gerar memória, assim em uma segunda infecção pela mesma cepa viral podemos responder de maneira mais eficaz. Nesses dois artigos seguintes discutiremos a função de células TFH na resposta viral. Primeiramente temos um artigo que revisa todos os estudos que conseguiram fazer uma ligação entre essa população celular e vírus diversos, como HIV, HBV, EBV, LCMV e Influenza. Após temos um artigo original tentando desvendar o mecanismo pelo qual o Vírus Sincicial Respiratório (RSV) inibe uma resposta imunológica humoral adequada. Anticorpos gerados em infecções pelo RSV frequentemente possuem baixa afinidade e pouco poder de neutralização, gerando acúmulo de imunocomplexos inflamatórios nas vias aéreas inferiores em crianças até os 2 anos de idade. Isso pode levar à morte por bronqueolite e pneumonia em cerca de 50% dos casos, e aumenta a chance de desenvolvimento de asma na vida adulta. As células TFH tem um importante papel na ajuda às células B, para a produção de anticorpos de alta afinidade, e troca de classe de imunoglobulinas.Objetivo: Entender os mecanismos imunológicos relacionados às células TFH nas respostas virais e descobrir como o RSV diminui a eficiência dos anticorpos.Métodos e Resultados: No primeiro artigo foi realizada uma revisão nas bases de dados Medline/Pubmed por artigos originais publicados no período de 2008 a 2014, utilizando os termos “TFH” e “Virus” juntos. Já no segundo artigo foi realizada uma pesquisa original com modelo animal, focada em determinar a interação do RSV com as células TFH. O RSV foi capaz de aumentar a quantidade de células TFH in vitro, aumentando também sua proliferação (Ki67) e morte (Anexina-V), diminuindo o tamanho dos centros germinativos in vivo e diminuindo a quantidade de anticorpos IgG contra ovalbumina. In vitro, o RSV induziu PD-L1 em células B e em células dendríticas.Conclusão: As células TFH são de fundamental importância para a resposta humoral viral. Diferentes tipos de vírus têm formas peculiares de interagir com o sistema imune e assim com as células TFH, como podemos notar no artigo de revisão. Os resultados do artigo original sugerem que o RSV pode comprometer a função de células TFH ao induzir PD-L1 em células dendríticas e células B, impedindo o desenvolvimento do centro germinativo e diminuindo a quantidade de anticorpos.

Orientador: Thaís Helena Abrahão Thomaz Queluz / Banca: Newton key Hokama / Banca: Elcio dos Santos Oliveira Vianna / Resumo: Considerando que a asma é uma doença inflamatória crônica e sistêmica das vias aéreas, que a Proteína C Reativa (PCR) é uma proteína de fase aguda marcadora de inflamação sistêmica e que a obesidade é uma doença inflamatória sistêmica, foram realizados diversos estudos com os seguintes objetivos: 1) verificar os valores séricos da PCR em asmáticos e associá-los com o grau de obstrução e de inflamação das vias aéreas; 2) realizar avaliação seriada da PCR em asmáticos e 3) verificar a influência do índice massa corpórea (IMC) nos níveis séricos da PCR em asmáticos. Foi realizado um estudo transversal com 50 asmáticos controlados e 30 indivíduos não asmáticos, no quais foram feitos história clínica, exame físico, mensuração do pico de fluxo expiratório (PFE), medidas antropométricas, escarro induzido para estudo citológico e coleta de sangue periférico para dosagem da PCR ultra-sensível. Os achados mostraram níveis elevados da PCR em asmáticos (3,7 versus 0,5 mg/L), mas não houve correlação entre valores da PCR, do PEF e da celularidade do escarro. Foram realizados dois estudos longitudinais: o primeiro, com 32 asmáticos com corticoterapia sistêmica por 15 dias e o segundo com o acompanhamento de nove pacientes, por três meses. Em ambos os estudos, observou-se uma redução estatisticamente significante dos valores médios da PCR (3,6 versus 1,4 e 14,1 versus 6,4 mg/L) e do número da quantidade de eosinófilos no escarro (1+ versus 0 e 2+ versus 1+), durante o período que os pacientes receberam corticóide oral, ainda com valores significativamente mais elevados do que em não asmáticos. Não foi observada correlação entre valores da PCR, do PEF e da celularidade do escarro. Finalmente, em outro estudo transversal verificou-se a interferência da obesidade sobre os níveis séricos da PC... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Considering that asthma is a chronic inflammatory and systemic disease of the airways, that C Reactive Protein (CRP) is an acute phase marker protein of systemic inflammation, and that obesity is an inflammatory system disease, studies were made with the following objectives: 1) evaluate serum CRP values in asthmatics and associate them with airway obstruction and inflammation levels; 2) perform serum CRP evaluation in asthmatics; and 3) analyse the influence of body mass index (BMI) on serum CRP levels in asthmatics. A transverse study was performed with 50 controlled asthmatics and 30 non-asthmatic individuals, with clinical history, physical examination, peak expiration flow (PEF) and anthropometric measurements, mucus induced for cytological study, and peripheral blood sample for ultra sensitive CRP levels. Findings showed elevated CRP levels is asthmatics (3.7 vs 0.5mg/L), but no correlation between CRP and PEF values and mucus cellularity. Two longitudinal studies were performed: the first with 32 asthmatics on systemic corticoid treatment for 15 days, and the second accompanying nine patients for three months. Both studies showed statistically significant reductions in mean CRP values (3.6 vs 1.4 and 14.1 vs 6.4mg/L) and in number of mucus eosinophils (1+ vs 0, and 2+ vs 1+) during the period when patients received oral corticoids, but still with significantly higher values than non-asthmatics. There was also no correlation between CRP and PEF values and mucus cellularity. Finally another transverse study showed interference from obesity on serum CRP levels in asthmatics, comparing five groups: 1) obese asthmatics, 2) overweight asthmatics, 3) non-obese asthmatics, 4) non asthmatic obese individuals, e 5) non asthmatic non-obese individuals (normal controls). Results showed that CRP values are significantly higher in obese than nonobese asthmatics (5.5 vs 0.8)... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Orientador : Roberto Jorge da Silva Franco / Resumo: O conjunto de trabalhos que compõe essa tese identificou que a pressão arterial na MAPA foi o melhor preditor da HVE o que apresentou significado prognóstico. Assim, pôde-se identificar tanto a HVE como a hipertensão arterial aferida pela MAPA como fatores prognósticos. Observou-se também que a monitorização de pressão arterial estendida por 44 horas apresentou vantagens em identificar os pacientes com maior hipertrofia ventricular e pior prognóstico. O primeiro estudo apresentado evidencia associação independente do ganho de peso interdialítico com a hipertrofia ventricular esquerda acessada por ecocardiografia em pacientes em hemodiálise, sugerindo que o ganho de peso interdialítico pode induzir hipertrofia ventricular por mecanismos independentes da elevação da pressão arterial. A associação, independente da própria pressão arterial, entre grau de hipertrofia ventricular esquerda e parâmetros de sobrecarga hidrossalina tais como: ganho médio de peso no interdialítico ou diferença entre volume real do paciente obtido por cinética de uréia e volume teórico estimado por medidas antropométricas sugere que a sobrecarga hidrossalina seja fator importante na patogênese da HVE em diálise. Talvez este seja o fator mais importante em seguida da sobrecarga pressórica. Evidenciou-se também que o impacto prognóstico da HVE foi independente da pressão arterial e associou-se a parâmetros ecocardiográficos que indicam hipervolemia. O segundo estudo permite propor que, em pacientes tratados por hemodiálise, a realização de MAPA seja estendida por 44 horas, tendo em vista que a PA sofre elevação do primeiro para o segundo dia pós-hemodiálise e que não só o nível da pressão arterial, mas também o comportamento desta durante as 44 horas parece ter um impacto independente sobre o sistema cardiovascular do indivíduo... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Left ventricular hypertrophy (LVH) is a well-known predictor of cardiovascular mortality in patients with end-stage renal disease maintained on hemodialysis (HD) and is not always correlated to the severity of hypertension in these patients. The purpose of this study was to investigate the role of other factors contributing to LVH. Fifty HD patients were classified in three groups according to whether their LV mass index (LVMI) was higher (n=15), equal (n=20) or lower (n=15) than that predicted by a formula based on their ambulatory blood pressure monitoring (ABPM). Those with higher LVMI than predicted had significantly greater inter-HD weight gain (3.4 l 0.8 vs. 2.7 l 0.8 and 2.6 l 05 kg, respectively, in the other two groups, p < 0.05) and those with lower LVMI than predicted had a tendency to a more pronounced night dipping pattern of BP (p=0.07 vs. the other two groups), although day and night average BP levels did not differ between groups. All other clinical and laboratory parameters were similar among the three groups, except higher cardiac output and various indices of LVH, that were more pronounced in the higher LVMI by ABPM group. This group had also the lowest survival rate over the two to three years of follow-up, with five deaths vs. two in each one of the other two groups. The data suggest that correct management of inter-HD weight gain by nutritional counseling and shorter inter-HD intervals may prevent LVH and improve survival independently of BP control. / Doutor

Orientador: Luiz Shiguero Matsubara / Banca: Marina Politi Okoshi / Banca: Leonardo Antonio Mamede Zornoff / Banca: Marcia Kiyomi Koike / Banca: Eros Antonio de Almeida / Resumo: A hipertensão arterial sistêmica é uma das principais causas de hipertrofia ventricular. Dados clínicos e experimentais mostram que a hipertrofia ventricular é fator independente de risco cardiovascular associado à maior morbidade. Isto se deve à remodelação cardíaca em resposta a sobrecarga de pressão. Na remodelação cardíaca é observada a hipertrofia ventricular, alteração na matriz extracelular evidenciada por aumento no colágeno intersticial, alteração nos vasos arteriais caracterizada por hipertrofia da camada média da parede vascular e alteração na geometria ventricular. A remodelação ventricular é a causa de disfunção cardíaca que culmina no surgimento da insuficiência cardíaca congestiva. Considerando-se que a hipertensão arterial é importante causa de comprometimento cardiovascular, assim como o envelhecimento é fator que pode levar à insuficiência cardíaca, a nossa hipótese de trabalho é de que a hipertensão arterial é fator aditivo ao envelhecimento para a remodelação cardíaca e disfunção ventricular. O objetivo do trabalho foi avaliar a função cardíaca e a homeostase do cálcio em ratos hipertensos durante o envelhecimento. Foram estudados ratos espontaneamente hipertensos (SHR) e ratos controles não hipertensos (WKY) com idade de 30 semanas (SHR30, n=09 e WKY30, n=10), 45 semanas (n=7) e SHR 45 (n=8), 60 semanas WKY60 (n=8) e SHR 60 (n=11) e 90 semanas WKY90 (n=10) e SRH 90 (n=17). A função cardíaca foi avaliada por meio de coração isolado pela técnica de Langerdorff e a seguintes variáveis foram consideradas: V0 - volume do coração para pressão diastólica de 0mmHg, VE/V0 - relação entre peso do ventrículo esquerdo (VE) e V0 como índices de geometria ventricular. / Abstract: The hypertension is a major cause of ventricular hypertrophy. Clinical and experimental data showed that ventricular hypertrophy is independent factor for cardiovascular risk associated with higher morbidity. This is due to cardiac remodeling in response to pressure overload. Ventricular hypertrophy increase interstitial collagen, vascular media layer hypertrophy of wall and change in ventricular geometry is observed in cardiac remodeling. The ventricular remodeling is the cause of cardiac dysfunction that culminates in congestive heart failure. Considering that hypertension is a major cause of cardiovascular disease and the aging is factor that can lead to heart failure, we hypothesized that hypertension and aging have an additive efect on cardiac remodeling and ventricular dysfunction. The objective was to assess the ventricular function and mesure the mRNA of protein evolued calcium homeostasis in hypertensive rats during aging. We studied spontaneously hypertensive rats (SHR) and non hypertensive controls rats (WKY) aged 30 weeks (SHR30, n = 09 in WKY30, n = 10), 45 weeks (n = 7) and SHR 45 (n = 8) , 60 weeks WKY60 (n = 8) and SHR 60 (n = 11) and 90 weeks WKY90 (n = 10) and SRH 90 (n = 17). Cardiac function was studied in isolated beating heart according to Langerdorff technique and the following variables were considered: V0 - volume of the heart to diastolic pressure of 0mmHg, VE/V0 - relationship between the left ventricle weight (LV) and V0 as an index of ventricular geometry. The systolic function was evaluated by; + dp/dt, systolic pressure-volume relationship (RPVsist) and systolic stressstrain relationship (R-SSist). The diastolic function was examined by:- dp/dt, ventricular compliance ( V20), measured as diastolic volume necessary to increases diastolic pressure from 0 to 20mmHG and passive stiffness (Stress20), mesured as stress corresponding to strain 20%. / Doutor

Resumo não disponível

Durante os últimos anos, o aumento dos níveis circulantes de homocisteína (Hcy) passou a ser considerado um fator de risco independente para doenças cardiovasculares como aterosclerose, doenças vasculares periféricas, infarto do miocárdio e tromboembolismo. Essas complicações vasculares também podem estar relacionadas com os níveis extracelulares de nucleotídeos/adenosina, que modulam processos de agregação plaquetária, vasodilatação, fluxo sangüíneo coronariano e inflamação. Há estudos que sugerem uma relação entre Hcy e concentração de adenosina circulante. A hidrólise seqüencial de ATP até adenosina por ação de nucleotidases solúveis constitui um dos sistemas de degradação de nucleotídeos de adenina na circulação. Além disso, a ciclosporina (CsA), um potente imunossupressor que tem sido usado por pacientes transplantados, está associado a vários efeitos adversos. As doenças vasculares são a principal causa de morte entre pacientes transplantados, mas a relação da CsA com estas injúrias não está bem compreendida. Desta forma, objetivamos avaliar a participação da Hcy na modulação da hidrólise de nucleotídeos extracelulares de adenina em soro de ratos e ao mesmo tempo verificar os efeitos da administração de CsA sobre os níveis de Hcy total (tHcy), hidrólise de nucleotídeos de adenina e sua possível associação com doenças cardiovasculares em ratos. Nossos resultados demonstram que a Hcy inibibe a hidrólise de ATP, ADP e AMP em soro de ratos, in vitro, e as análises cinéticas indicam que esta inibição ocorre de forma acompetitiva. Também foi possível observar que ratos tratados com CsA apresentam um aumento estatístico significativo dos níveis de fibrinogênio, número de plaquetas e concentração de tHcy porém, a CsA induziu a diminuição da hidrólise de ATP, ADP e AMP e níveis de ácido úrico. A inibição da hidrólise dos nucleotídeos correlacionou negativamente com os níveis de tHcy e positivamente com os níveis de ácido úrico. Com este estudo demonstramos que o tratamento imunossupressor com CsA promove disfunções vasculares, já que favorece a formação de um estado pró-trombótico aumentando os níveis de plaquetas e fibrinogênio. Além disso, a CsA aumenta os níveis de tHcy e inibe a hidrólise de ATP, ADP e AMP, provavelmente diminuindo os níveis de adenosina circulante e seus efeitos protetores ao sistema cardiovascular. A forte correlação inversa entre níveis de tHcy e hidrólise de nucleotídeos apóiam nossos resultados in vitro e sugerem que a inibição da atividade das nucleotidases em ratos tratados com Csa seja dependente da Hcy. Os níveis diminuídos de ácido úrico circulante apontam uma relevância in vivo da inibição da hidrólise de nucleotídeos em soro. Contudo, a CsA favorece o surgimento de complicações vasculares através do aumento do número de plaquetas, dos níveis de fibrinogênio e tHcy, que por sua vez altera a hidrólise dos nucleotídeos de adenina em soro, compostos envolvidos na homeostasia cardiovascular. / During the past few years, elevated blood levels of homocysteine (Hcy) have been considered an independent risk factor for cardiovascular disease such as atherosclerosis, peripheral vascular disease, myocardial infarction and venous thromboembolism. These vascular complications can be also related to the ratio adenine nucleotide/adenosine, since extracellular these nucleotides are associated with modulation of processes such as platelet aggregation, vasodilatation, coronary blood flow and inflammation. Furthermore, there are some studies that suggest a relationship between Hcy and plasma adenosine concentrations. The sequential hydrolysis of ATP to adenosine by soluble nucleotidases constitutes one of the systems for rapid inactivation of circulating adenine nucleotides. Moreover, Cyclosporine (CsA), a potent immunosuppressant agent that has been extensively used in transplanted patients, is related to a variety of side effects. Vascular disease is a major cause of morbidity and mortality among transplant recipients, but the underlying mechanisms of vascular injury caused by cyclosporine are poorly understood. Thus, the main objective of this study was to evaluate if Hcy can participate in the modulation of the extracellular adenine nucleotide hydrolysis by rat blood serum and we also examined the effects of long-term CsA administration on total homocysteine (tHcy) levels, adenine-nucleotides hydrolysis, and its putative association with vascular disease in rats. Our results showed that Hcy inhibits in vitro ATP, ADP and AMP hydrolysis in rat blood serum and kinetic analysis showed that these inhibitions are of the uncompetitive type. At the same time, we observed that CsA induced a statistically significant increase in fibrinogen levels, platelets number and tHcy concentration, whereas induced a decrease in ATP, ADP and AMP hydrolysis and uric acid levels. The inhibition of nucleotides hydrolysis correlated negatively with total homocysteine levels and positively with uric acid levels. Here, we demonstrate that CsA long-term treatment induces vascular disturbances, since it might create a favorable scenario for a pro-thrombotic state, increasing platelets and fibrinogen levels. Additionally, it increases tHcy serum concentrations and inhibits serum ATP, ADP and AMP hydrolysis, probably decreasing serum adenosine levels and therefore its beneficial effects on the cardiovascular system. In support to our in vitro studies, the strong inverse correlation between tHcy levels and adenine nucleotides hydrolysis suggests that the inhibition of nucleotidase activities could be Hcy dependent. Low levels of uric acid during CsA treatment point that the inhibition of nucleotide hydrolysis might have in vivo relevance. In summary, CsA might create a favorable scenario for vascular complications by increasing platelets, fibrinogen and serum levels of tHcy, which in turn affects the hydrolysis of serum adenine nucleotides, compounds known to be involved in cardiovascular haemostasis.