Malgré l’amélioration des prises en charge diabétologiques et obstétricales, la grossesse chez la patiente ayant un diabète pré-gestationnel ou gestationnel reste à ce jour à haut risque pour la mère et pour l’enfant. Chez l’enfant, les anomalies de croissance, macrosomie, mais parfois Retard de Croissance Intra-Utérin (RCIU) restent à ce jour très fréquentes avec des conséquences à court et à long terme. La croissance fœtale est un processus complexe mettant en jeu la susceptibilité génétique fœtale mais surtout le milieu intra-utérin à savoir l’environnement métabolique maternel et placentaire. Les mécanismes physiopathologiques en lien avec ces anomalies de croissance dans ce contexte de diabète restent encore incompris et mal expliqués par l’hyperglycémie maternelle seule. A l’interface entre la mère et le fœtus, le placenta exerce plusieurs fonctions influençant le métabolisme maternel et fœto-placentaire donc le développement de l’unité fœto-placentaire. Le placenta, acteur crucial de la programmation fœtale, va s’adapter à son environnement afin de permettre la survie fœtale.L’objectif de ce travail de thèse était d’étudier le compartiment placentaire en analysant l’expression des gènes impliqués dans la croissance fœto-placentaire afin de déterminer des facteurs prédictifs des anomalies de croissance au cours du diabète maternel. Pour répondre à cet objectif, nous avons d'abord utilisé un modèle de rate gestante rendue diabétique par la streptozotocine seule ou associée avec la nicotinamide et validé certains de nos résultats dans des placentas issus de patientes diabétiques de type 1. L’analyse du transcriptome placentaire a mis en évidence l’implication prépondérante de certains gènes appartenant à la famille prolactine (PRL), au système rénine-angiotensine et aux métalloprotéases. La caractéristique phénotypique de ces ratons était de présenter un RCIU à la naissance avec sur le plan histologique une hypovascularisation placentaire associée.Nous nous sommes surtout intéressés aux gènes placentaires appartenant à la famille PRL, non décrits auparavant dans la littérature dans le diabète, comme prl8a2, connu aussi sous le nom de Dprp (Decidual Prolactin Related-Protein). La PRL dans sa forme native de 23-kDa a des propriétés pro-angiogéniques alors que clivée en vasoinhibines par la Bone morphogenetic protein1 (BMP1), la cathepsine D, a des propriétés anti-angiogéniques. Chez nos 2 modèles de rates, nous confirmons une surexpression par qPCR de Dprp, et de Bmp1 et une augmentation du rapport du clivage de la PRL et donc des vasoinhibines par rapport aux contrôles.Nous avons pu valider ces résultats dans des placentas de patientes diabétiques de type 1 dont la caractéristique chez les nouveaux nés était un petit poids de naissance. Enfin, nous nous sommes intéressés à la cinétique de ces anomalies concernant la famille PRL dans nos modèles animaux. Nous avons pu montrer chez la rate gestante diabétique que le RCIU était présent dès le 14ème jour de gestation et que la quantité en vasoinhibines et l’expression des gènes Bmp1 et Dprp n'étaient modifiées qu'à partir du 17ème jour de gestation.Ces travaux sont en faveur d’une implication de la PRL placentaire et de ses vasoinhibines dans le diabète maternel laissant leur supposer un rôle dans l’hypovascularisation placentaire, mise en évidence à la fois chez l'homme et l'animal. En perspective, nous envisageons de poursuivre ces travaux avec une approche plus fonctionnelle. Il convient de préciser l’implication de la BMP1 en confirmant sa responsabilité dans le clivage de la PRL, en analysant plus finement la relation entre vasoinhibines et hyperglycémie en tenant compte du degré et de la durée d’exposition de l'hyperglycémie. Enfin, il serait intéressant de regarder l’implication de la PRL placentaire non plus au cours du RCIU mais plutôt au cours de la macrosomie fœtale, qui reste l’anomalie de croissance la plus fréquente au cours du diabète maternel. / Despite the improvement of obstetrical and diabetological care, the pregnancy of the patient presenting a gestational or pregestational diabetes remains ourdays at a high risk for the mother and for its child. For the child, fetal growth disorders such as macrosomia but also intra-uterine growth restriction (IUGR) are still very frequent with short and long-term consequences. Fetal growth is a complex process involving the fetal genetic susceptibility but also the intra-uterine environment especially in its maternal and placental metabolic aspects. The link between the physiopathological mechanisms of these disorders and fetal growth in this context of maternal diabetes remains unclear and partially explained by maternal hyperglycemia only. At an interface between the mother and the fetus, the placenta employes multiples functions that influence maternal, fetal and placental metabolisms and consequently the fetoplacental unit development. The placenta, as crucial actor of fetal programming, must adapt to its environnment for the survival of the fetus.The objectives of this thesis were to study the placental compartment with an analysis of expression of genes involved in feto-placental growth to determine the predictive factors of these growth disorders during maternal diabetes. To bring a response to these objectives, we used initially a model of gestant rat diabetes induced by streptozotocin alone or in combination with nicotinamide and we validated some of our results in the placenta from type 1 diabetic mothers.The placental transcriptomic analysis pointed out the involvment of some genes of the prolactin (PRL) family, of the renine-angiotensin-aldosterone system and of metalloproteinase family. The principal phenotypical characteristic of the pups at birth was an IUGR with an histological aspect of a placental hypovascularization associated.We focused especially to the placental genes of the PRL familly, non described before in the litterature in diabetes, such as prl8a2 also known as Dprp (decidual prolactin related-protein). PRL in its native form of 23 kDa is proangiogenic but when processed by Bone morphogenetic protein 1 (BMP-1) or cathepsin D (CTSD) to vasoinhibins has antiangiogenic properties. In our 2 rat models, we demonstrated by qPCR an upregulation of Bmp-1 and Dprp with an increase amount of vasoinhibins when compared to controls.We could validate some of our results in the placenta from diabetic type 1 women with a characteristic of small birth weight of the newborns.Finally, we interested in the course of these disorders concerning PRL family in our animal models during their pregnancy. We could demonstrate that IUGR was present by 14th day of gestation. Bmp-1 or Dprp gene expression and the vasoinhibin amount were not different between groups at the 14th day of gestation but modified by 17th day of gestation.These studies highlighted a placental involvment of PRL and its vasoinhibins during maternal diabetes suggesting a role in placental hypovascularisation in animal and women.The perspectives will be in continuing these studies with a more functional approach. We have to bring more details about the involvment of BMP-1 in this PRL process with an in-depth analysis of the link between hyperglycemia and vasoinhibins among the degree and the time of exposition to hyperglycemia. Finally, it would be interesting to study the involvment of placental PRL not only in the cases of IUGR but also in that of macrosomia, that remains the most frequent fetal growth disorder during maternal diabetes.

L'exposition in utero au diabète maternel aboutit à des changements cardiovasculaires permanents en lien avec des altérations de la fonction vasculaire. En effet, alors que le rat exposé in utero à l'hyperglycémie maternelle modérée (DMO) développe une hypertension artérielle à 6 mois, une altération spécifique de la vasodilatation induite par la prostacycline dans l'aorte est présente dès l’âge de 3 mois. La prostacycline jouant un rôle clé dans le contrôle du tonus vasculaire dans les artères de résistance, nous avons émis l'hypothèse que la programmation foetale du tonus vasculaire suite à l'hyperglycémie maternelle pouvait jouer sur la régulation de la pression artérielle chez les DMO. Notre étude montre que la relaxation induite par la prostacycline est diminuée dans les artères mésentériques aussi bien à 3 mois qu’à 18 mois; de plus, une dysfonction endothéliale tardive associée à une augmentation de l'activité contractile des cellules musculaires lisses (tonus myogénique) est observée à 18 mois. Le tonus vasculaire est étroitement lié au remodelage vasculaire ; aussi nous avons étudié l'effet du diabète maternel sur le remodelage vasculaire après altération chronique de la pression ou du flux. Chez les DMO âgés, l'hypertension n’induit aucun remodelage de l'aorte, ni des artères mésentériques.Chez les jeunes DMO, la réduction du flux carotidien gauche (ligature) induit un remodelage constrictif ; la carotide droite subissant, quant à elle, un remodelage expansif en réponse à l’augmentation de flux. Par contre, la ligature des artères mésentériques n’entraîne aucun remodelage en réponse à la diminution de flux chez les DMO, alors que le remodelage expansif suite à l’augmentation de flux est maintenu. Ces résultats mettent en évidence une programmation foetale du système vasculaire en réponse au diabète maternel,qui pourrait être impliquée dans le développement de l'hypertension à plus long terme. / Cardiovascular alterations including hypertension are lifelong consequences of in utero exposure to maternal diabetes. One possibility was that hypertension could be caused by alterations of vascular function. Preliminary studies demonstrated that rat exposed in utero to moderated maternal hyperglycemia (DMO) developed hypertension around 6 months of age, associated with a specific alteration of prostacyclin-induced vasodilation in aorta. Because prostacyclin plays a key role in the control of vascular tone in resistance arteries, we aimed to determine whether maternal hyperglycaemia could affect this parameter in offspring. We hypothesized that fetal programming of vascular tone could impact regulation of arterial pressure in DMO. We found that prostacyclin induced relaxation was reduced in resistance arteries both at 3- and 18-month of age ; endothelium-mediated relaxation was reduced in 18-monthold DMO although an increase of contractile activity of smooth muscle cells (myogenic tone) was measured at the same age. Secondly, because vascular tone is closely linked to vascular remodeling, we studied the effect of maternal diabetes on vascular remodeling after chronic alteration of pressure or flow. In old DMO, hypertension did not induce inward remodeling neither in aorta nor in mesenteric arteries. In young DMO, the reduction of left carotid flow (induced by ligation) induced an inward remodeling ; the right carotid underwent an increased flow involving outward remodeling. Conversely, in mesenteric arteries, after 1 or 3 weeks of ligation, DMO did not exhibitin ward remodeling in response to low-flow although outward remodeling in high-flow arteries is maintained.These results evidenced a fetal programming of vascular system in adult rats exposed in utero to maternal diabetes, which may be involved in the development of hypertension.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L’embryologie de la surrénale humaine et la pathogénie de l’hypoplasie congénitale des surrénales sont mal connues et complexes. L’une pouvant expliquer l’autre, nous présentons, à partir de 119 fœtus humains normaux de12 à 36 semaines de développement (SD), une étude cinétique histologique et moléculaire de la surrénale fœtale et nous décrivons 3 cas d’hypoplasie surrénalienne. Après un rappel des mécanismes moléculaires connus, régulant ensemble l’embryologie surrénalienne, gonadique et hypophysaire et ceux de l’hypoplasie surrénale congénitale, nous présentons nos résultats. Dans la corticosurrénale humaine fœtale normale, les cellules du cortex permanent prolifèrent et, dès la 12ème SD, expriment la NCAM, la 3β-HSD et la P450 c21. Elles ont la capacité de synthétiser des minéralocorticoïdes et/ou du cortisol. Les cellules du cortex fœtal ne prolifèrent pas et expriment ni la 3β-HSD, ni la NCAM. La médullosurrénale est formée par des neuroblastes immatures (CgA-, NCAM+) qui migrent et prolifèrent de la périphérie vers le centre de la glande, où ils se différencient en neuroblastes matures (CgA+). Dans les deux cas d’hypoplasie surrénale de type anencéphalique, avec absence de mutation de DAX-1 et de SF-1, la dysembryoplasie surrénalienne est probablement d’origine hypophysaire, par absence de cellules gonadotropes. Dans le 3ème cas, jamais décrit, associant un RCIU, une hypoplasie surrénalienne congénitale, une ambiguïté sexuelle, une absence de différenciation des cellules antéhypophysaires, l’absence de mutation de gènes connus (DAX-1, SF-1, SRY, FGF9, SOX2, SOX3, SOX5 et SOX9) suggère l’existence de nouveaux gènes régulant la différenciation précoce de ces trois glandes endocrines. / The embryology of the human adrenal and the pathogenesis of the hypoplasia adrenal congenital are complex and not well known. We studied the histological and functional characteristics of the fetal human adrenal in normal fetuses aged 12 to 36 weeks development (WD) and presented three cases of congenital adrenal hypoplasia with pituitary abnormalities. In the human fetal adrenal cortex, only the cells of the definitive zone proliferate from the 12th WD. We observe the expression of an adherence protein (NCAM) and of two steroidogenesis enzymes (3β-HSD and P450 c21) in the definitive zone cells, attesting to the capacity of these cells to synthesize mineralocorticoids and/or cortisol. In the fetal zone, only P450 c21 immunoreactivity is detected. The adrenal medulla is formed by immature neuroblasts (CgA -, NCAM+) which migrate and proliferate from the periphery toward the center of the gland, where they differentiate in mature neuroblasts (CgA+). In the two cases of congenital adrenal hypoplasia of anencephalic type without DAX 1 and SF-1 mutation, the cause is probably from pituitary origin and related to absence of gonadotrope cells. In the third case of congenital adrenal hypoplasia, never described, combining a retard intrauterine development, a congenital adrenal hypoplasia, sexual ambiguity, pituitary abnormalities. The absence of mutation of known genes (DAX -1, SF -1, SRY, FGF9, SOX2, SOX3, SOX5 and SOX9) suggests the existence of new genes regulating early differentiation of the adrenal, the gonad and the pituitary.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Objectifs : Comparer différentes méthodes échographiques de surveillance de croissance fœtale au troisième trimestre de la grossesse dans la prédiction des enfants nés petits pour l’âge gestationnel (PAG) et étudier l’impact du délai entre l’échographie et l’accouchement. Méthodes : Les données sont issues de l’étude multicentrique prospective réalisée au Québec IRNPQEO/3D. Différentes méthodes échographiques sont comparées : le périmètre abdominal à partir d’Hadlock (Hadlock PA), d’Intergrowth study 21st (Intergrowth PA) ou de Salomon (Salomon PA) ; l’estimation du poids fœtal à partir des courbes customisées de Gardosi (Gardosi EPF) et d’Hadlock (Hadlock EPF) ; et la vitesse de croissance (VCPA) entre les 2ème et 3ème trimestres à partir du PA. Les délais entre l’échographie et l’accouchement étudiés étaient : <4 semaines d’aménorrhée (SA), <6SA et <10SA. Résultats : Sur 1831 patientes, le délai échographie-accouchement a été <4 semaines pour 17%, <6 semaines pour 47,5% et <10 semaines pour 96%. L’aire sous les courbes ROC (AUC) pour la prédiction des PAG étaient 0.772, 0.768, 0.766, 0.765, 0.708 et 0.674 respectivement pour Salomon PA, Hadlock EPF, Hadlock PA, Intergrowth PA, Gardosi EPF et la VCPA. La meilleure AUC était 0.856 pour le Hadlock PA, 0.824 pour Hadlock PA et 0.784 pour Hadlock EPF, pour des délais respectivement <4, <6 et <10 semaines. Pour un taux de 10% de faux positifs, la meilleure sensibilité était de 60.0% pour Intergrowth PA, 44.3% pour Hadlock PA et 42.1% pour Salomon PA pour des délais respectivement <4, <6 et <10 semaines. Conclusion: La biométrie fœtale au troisième trimestre a une faible performance pour prédire les PAG. / Objectives: To compare third trimester ultrasound screening methods to predict small for gestational age (SGA), and to evaluate the impact of the ultrasounddelivery interval on screening performance Methods: Data were collected from IRNPQEO/3D study: a multicenter prospective singleton cohort study in Quebec hospitals. We compared SGA prediction by the following methods: Abdominal circumference Z-score based on Hadlock (Hadlock AC), Intergrowth 21st study (Intergrowth AC) or Salomon (Salomon AC); estimated fetal weight (EFW) Z-score from Hadlock (Hadlock EFW); EFW based on customized curves from Gardosi (Gardosi EFW) and fetal growth velocity (FGVAC) based on AC between the second and the third trimester. Ultrasound-delivery intervals studied were: <4 weeks, <6 weeks and <10 weeks. Results: 1805 patients had a third trimester ultrasound performed (median gestational age 32). Ultrasound-delivery interval was less than 4 weeks in 17% cases, less than 6 weeks in 47.5% and less than 10 weeks in 96% of cases. Areas under ROC curve (AUC) were 0.772, 0.768, 0.766, 0.765, 0.708 and 0.674 respectively for Salomon AC, Hadlock EFW, Hadlock AC, Intergrowth AC, Gardosi EFW and FGVAC. The best AUC were 0.856 for Hadlock AC, 0.824 for Hadlock AC and 0.784 for Hadlock EFW, for intervals <4, 6 and 10 weeks, respectively. At a fixed 10% false positive, best detection rates were 60.0% for Intergrowth AC, 44.3% for Hadlock AC and 42.1% for Salomon AC, for intervals <4, 6 and 10 weeks, respectively. Conclusion: Third trimester ultrasound measurements provide poor to moderate prediction for SGA. A shorter ultrasound-delivery interval provides a better prediction.

La restriction de croissance intrautérine (RCIU) est associée à l’apparition de maladies à l’âge adulte et le phénotype de la condition pathologique peut être différent selon le sexe. Notre laboratoire a développé un modèle de RCIU chez le rat en administrant une diète faible en sodium lors du dernier tiers de la gestation entraînant une réduction de l’expansion volémique maternelle et de la perfusion utéroplacentaire. L'activité rénine et la concentration d'aldostérone plasmatique sont augmentées chez la mère et les foetus RCIU. Antérieurement, notre laboratoire a démontré une augmentation de l’expression génique et protéique rénale de la Na+-K+-ATPase-α1 uniquement chez les foetus femelles RCIU. Ainsi, nous émettons l’hypothèse que la diminution du volume circulant chez la rate gestante entraîne une augmentation et une expression différentielle, selon le sexe, des éléments de la cascade de signalisation du récepteur des minéralocorticoïdes (MR) dans les reins de foetus RCIU. L’expression des gènes est réalisée par qRT-PCR et celle des protéines par immunobuvardage de type Western. Bien que les résultats démontrent que la transcription génique de SGK1, α-ENaC et GILZ soit augmentée dans les reins de foetus RCIU, l’expression protéique de SGK1, pSGK1(Thr 256) et α-ENaC est similaire à celle des témoins. La protéine GILZ est indétectable. Pour CNKSR3, aucune différence de l’ARNm ou de la protéine n’a été observée entre les deux groupes. Par contre, même si l’expression génique du MR n’est pas différente, l’expression protéique est diminuée chez les RCIU. Aucun effet du sexe n’a été observé. En conclusion, l’augmentation d'aldostérone plasmatique chez les foetus ayant subi une RCIU stimule la transcription des gènes associés à la voie de réabsorption sodique, mais la quantité protéique demeure inchangée. Ceci suggère qu’il peut avoir des mécanismes de régulation post-transcriptionnelle ou une dégradation accélérée des protéines. Malgré la pertinence du sexe dans le développement de maladies, le sexe n’influence pas l’expression des composantes de la voie de rétention sodique chez le foetus. Il serait important de suivre cette voie en fonction de l’âge et de corréler les expressions génique et protéique avec l’apparition de maladies. / Intrauterine growth restriction (IUGR) contributes to the development of diseases in adulthood, of which some are influenced by sex. Our laboratory has developed an IUGR model in the rat by administering a low-sodium diet during the last third of gestation which leads to a reduced volume expansion and uteroplacental perfusion. Plasma renin activity (PRA) and aldosterone concentration are increased in IUGR dams and foetuses. Previously, our laboratory has shown that gene and protein expression of Na+-K+-ATPase-α1 was increased solely in female IUGR kidneys. Therefore, we hypothesize that the reduced maternal volume will result in an increase and differential expression, influenced by foetal sex, of elements from the mineralocorticoid receptor (MR) pathway. Gene expression is determined by qRT-PCR and for protein, Western blotting is performed. Although results show that gene expression of SGK1, α-ENaC and GILZ is increased in IUGR foetal kidneys, protein expression for SGK1, pSGK1 (Thr256), and α-ENaC is similar to controls. GILZ protein is not detected. For CNKSR3, no difference in mRNA or protein expression is observed between the groups. Gene expression of MR is unchanged, while its protein expression is decreased in IUGR foetuses. In conclusion, the increase in plasma aldosterone in IUGR foetuses stimulates gene transcription of several components of the sodium reabsorption pathway without affecting protein expression. These results suggest that there may be post-transcriptional regulation or a higher protein turnover. Despite the importance of biological sex in the development of disease, it did not affect the expression of elements from the sodium reabsorption pathway in the foetus. It would be important to verify this same pathway in animals of different ages to correlate gene and protein expression with the appearance of diseases.

Une altération du métabolisme de l'homocystéine constitue un facteur de risque pour la survenue des maladies neurodégénératives. Par ailleurs, alors que les effets délétères d'une hypoxie néonatale sévère sont bien connus, il a été récemment montré qu'un épisode hypoxique modéré exerçait une neuroprotection via une stimulation de la neurogenèse. Notre objectif fut l'étude des conséquences cérébrales d'une carence précoce en donneurs de méthyles (folates, vitamine B12) combinée ou non à une stimulation hypoxie modérée. Un modèle in vivo de rats nés de mères carencées en donneurs de méthyles fut utilisé. Il a été étudié les mécanismes impliqués dans un modèle de progéniteurs neuronaux carencés. Les résultats ont montré des atteintes de l'intégrité tissulaire et fonctionnelle de l'hippocampe et du cervelet associée à des déficits comportementaux, à différents stades de la vie chez les animaux carencés malgré le retour à une alimentation standard au sevrage. Ces perturbations sont liées aux processus épigénétiques et à l'homocystéinylation de protéines neuronales. De plus, un dimorphisme sexuel est apparu en lien avec le récepteur nucléaire ER alpha. La neurogenèse issue de l'hypoxie a engendré des conséquences bénéfiques à long terme sur le vieillissement cérébral des rats mâles, avec un maintien de l'intégrité hippocampique. Enfin, la combinaison de la carence et de l'hypoxie, a montré que le conditionnement hypoxique améliorait le devenir tissulaire et fonctionnel du cerveau des animaux carencés. Les mécanismes clés surviendraient au cours de périodes critiques de maturation des différentes structures cérébrales, soulignant l'importance des processus de la programmation foetale / The alteration of homocysteine metabolism has been shown to constitute a risk factor for neurodegenerative diseases. Furthermore, whereas deleterious effects of severe neonatal hypoxia have been well documented, it was shown that a moderate episode of hypoxia can exert a neuroprotection with neurogenesis stimulation. Our main goal was to study the consequences on the brain of an early deficiency of methyl donors (folate, vitamin B12) with or without a hypoxia-related stimulation of neurogenesis. The effects of deficiency were investigated in rats born from dams fed a deficient diet until weaning. In vitro neuroprogenitors were additionally used for the study of cell mechanisms involved. Data showed alterations of tissue integrity in the hippocampus and the cerebellum, with associated behavioural deficits at various ages, despite a return to normal diet at weaning. Brain alterations were shown to be mainly related to epigenetic mechanisms and to homocysteinylation of specific neuronal proteins. Moreover, a sexual dimorphism was depicted, with the participation of ER alpha receptor. Neurogenesis induced in germinative zones by a brief neonatal hypoxia led to long term beneficial effects on brain aging in male rats, with preserved hippocampus integrity, in terms of cell density, synaptic plasticity, and related cognitive functions. Finally, the combination of deficiency and hypoxia revealed that brain conditioning by brief neonatal hypoxia was able to improve tissular and functional brain outcome in deficient rats. The key mechanisms involved would occur at critical periods during the maturation of the various brain structures, thus highlighting the role of fetal programming.

Contexte. La chloration est le traitement le plus utilisé pour désinfecter l’eau distribuée à la population. Lors du traitement, des sous-produits de chloration (SPCs) se forment par réaction de la matière organique naturelle présente dans l’eau avec le chlore. Les produits les plus présents sont les trihalométhanes (THMs), les acides haloacétiques (HAAs). Des études toxicologiques (animales et in vitro) ont montré la génotoxicité et/ou carcinogénicité et la reprotoxicité de certains SPCs. Nous avons mené deux études évaluant les effets sur la santé humaine de l’exposition aux SPCs, dans le domaine du cancer et de la reproduction. Association entre exposition aux THMs et risque de cancer de la vessie : une analyse poolée de 3 études cas-témoins européennes. Cette analyse a inclus 2381 cas et 3086 témoins issus de 3 études cas-témoins (France, Espagne, Finlande). L’exposition environnementale aux SPCs a été mesurée par la concentration en THMs estimée rétrospectivement dans les réseaux de distribution d’eau au cours des 40 années de la fenêtre d’exposition. Les usages de l’eau connus sont l’ingestion, les douches et les bains, la fréquentation de piscine (étude espagnole seulement). Une relation croissante a été observée entre le niveau environnemental de THMs, la durée d’exposition à une eau de surface chlorée et le risque de cancer de la vessie, chez les hommes uniquement. Aucune association n’a été observée avec l’exposition via l’ingestion d’eau du robinet. L’exposition via les douches, les bains et la piscine est apparue liée au risque de cancer de la vessie. Trois études cas-témoins nord-américaines ont été intégrées dans une méta-régression. Aucune spécificité européenne de la relation dose-réponse n’a été mise en évidence. Une relation dose-réponse globale incluant 4351 cas et 7055 témoins a été estimée. Association entre exposition aux SPCs et risque de prématurité et de retard de croissance intra-utérin (RCIU). Cette étude est issue de la cohorte bretonne Pélagie (3400 femmes enceintes recrutées en début de grossesse entre 2002 et 2006). L’exposition pendant la grossesse a été mesurée à l’aide de 2 indicateurs : la concentration en THMs de l’eau distribuée dans les réseaux et le dosage d’un biomarqueur urinaire (acide trichloroacétique) pour un sous-échantillon de femmes (étude cas-témoins nichée). Les niveaux dans les réseaux proviennent de la base de données réglementaire SISE-Eaux. Les usages de l’eau du robinet par les femmes pendant la grossesse ont été collectés par questionnaire (quantité d’eau du robinet bue, fréquentation de la piscine, fréquence et durée des douches et des bains). Notre étude suggère une association entre l’exposition prénatale aux SPCs et le risque de RCIU. Aucune association n’est observée avec le risque de prématurité. / Background. Chlorine is the most widely used disinfectant for drinking water treatment. During treatment process, the natural organic matter present in water reacts with chlorine to form disinfection by-products (DBPs), such as trihalomethanes (THMs) and haloacetic acids (HAAs), the most occurring ones. Several identified DBPs were recognized carcinogens or fetotoxic in animals. We conducted two epidemiological studies to assess the health effects of human exposure to DBPs regarding cancer and reproduction. Association between THM exposure and the risk of bladder cancer: a pooled analysis of 3 European case-control studies. The study included 2381 cases and 3086 controls from 3 case-control studies (France, Finland, Spain). Environmental exposure to SPCs was measured by THM concentrations in water distribution systems, retrospectively estimated through the 40-year exposure window. Information about water uses (tap water ingestion, showers and baths, swimming-pool attendance) was available. An increased risk of bladder cancer was observed, in men only, with increasing THM concentrations in water systems and duration of exposure to chlorinated surface water. No association was observed with exposure through tap water ingestion. Exposure through showers, baths and swimming in pools (available in Spanish study only) was associated with an increased risk of bladder cancer. Three North-American case-control studies were joined to the three European ones into a meta-regression. No specific dose-response relationship was identified for European studies. A global dose-response relationship was consequently estimated, including 4351 cases and 7055 controls. Association between DBP exposure and the risk of preterm birth and Intra-Uterine Growth Retardation (IUGR). This study was conducted within the PELAGIE cohort (3400 pregnant women included in early pregnancy, in Brittany, France, between 2002 and 2006). Exposure during pregnancy was measured by 2 indicators: THM concentrations in water distribution systems and a biomarker of HAA ingestion, the level of trichloroacetic acid in maternal urine at inclusion (in a nested case-control study). The regulatory database SISE-Eaux was used to estimate THMs concentrations in the water distribution systems. Water uses during pregnancy (ingested tap water, swimming-pool attendance, showers and bath frequencies and duration) were collected with questionnaires. Our results suggest an association between prenatal exposure to DBPs (THMs and HAAs) and the risk of IUGR. No association was found with the risk of preterm birth.