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On considère une famille (Pδ)δ>0 de problèmes aux limites et de transmission dans un domaine avec couche mince, écrit sous la forme d'une équation différentielle d'ordre deux abstraite de type elliptique . Une nouvelle approche pour la résolution de (Pδ)δ>0 est présentée dans ce travail utilisant le concept physique d'impédance. Cette méthode est différente de celle qui utilise un changement d'échelle sur la couche mince voir [Favini A., Labbas R., Lemrabet K. and Maingot S.]. Elle permet d'obtenir un problème direct et simplifié où l'effet de la couche mince se retrouve complètement décrit par l'opérateur d'impédance. Les techniques employées sont essentiellement basées sur le calcul fonctionnel de Dunford, la théorie des semi-groupes, l'interpolation et quelques idées des travaux de [R. Labbas, Thèse d'état], [Dore G., Favini A., Labbas R., Lemrabet K. and Maingot S.] et [Favini A., Labbas R., Maingot S., Tanabe H., Yagi A.]. On obtient des résultats nouveaux d'existence, d'unicité et de régularité maximale dans les espaces de Hölder pour fixé et ensuite on étudie le passage à la limite quand δ→0 de (Pδ)δ>0. Ce travail complète ainsi ce qui a été obtenu dans le cadre Lp, voir [Favini A., Labbas R., Lemrabet K. and Maingot S.].

Dans cette thèse, on présente un cadre qui associe la spécification algèbrique de types à l'algèbre de programme. La principale caractéristique de cette approche est fournie par les opérateurs génériques définissables par les utilisateurs qui donnent une grande puissance d'expression aux règles d'équivalence. En particulier, la structure de certains types est contenue implicitement dans des opérateurs génériques comme l'homomorphisme et l'homomorphisme «inverse». Les applications de cette algèbre de programmes typés incluent la preuve de programmes sans induction explicite, et les méthodes de transformation de programmes comme le «folding-unfolding»

Modification d'algorithmes classiques utilises dans le maintien de la cohérence de copies multiples en vue de prendre en compte une latence de détection de faute. Bref parallèle des algorithmes modifies de Kaneko et Herran et Verjus. Réalisation d'une nouvelle classification de pannes.

La part dû au test dans le coût de conception et de fabrication des circuits intégrés ne cesse de croître, d'où la nécessité d'optimiser cette étape devenue incontournable. Dans cette thèse, de nouvelles méthodes d'ordonnancement et de réduction du nombre de tests à effectuer sont proposées. La solution est un ordre des tests permettant de détecter au plus tôt les circuits défectueux, qui pourra aussi être utilisé pour éliminer les tests redondants. Ces méthodes de test sont basées sur la modélisation statistique du circuit sous test. Cette modélisation inclus plusieurs modèles paramétriques et non paramétrique permettant de s'adapté à tous les types de circuit. Une fois le modèle validé, les méthodes de test proposées génèrent un grand échantillon contenant des circuits défectueux. Ces derniers permettent une meilleure estimation des métriques de test, en particulier le taux de défauts. Sur la base de cette erreur, un ordonnancement des tests est construit en maximisant la détection des circuits défectueux au plus tôt. Avec peu de tests, la méthode de sélection et d'évaluation est utilisée pour obtenir l'ordre optimal des tests. Toutefois, avec des circuits contenant un grand nombre de tests, des heuristiques comme la méthode de décomposition, les algorithmes génétiques ou les méthodes de la recherche flottante sont utilisées pour approcher la solution optimale.

Les toxines phytoplanctoniques présentent une large diversité, tant du point de vue de leurs structures chimiques que de leurs effets biologiques. La multiplicité des familles de toxines ainsi que l'observation de plus en plus fréquente d'épisodes toxiques non expliqués ont rendu l'interprétation des tests in vivo très délicate. Des méthodes complémentaires aux tests in vivo telles que les analyses chimiques ont été développées et permettent une détection spécifique des toxines connues dans un cadre réglementaire. En vigilance, il est nécessaire de pouvoir détecter de nouvelles toxines et analogues. Les lignées cellulaires font partie des méthodes complémentaires prometteuses pour ce faire. Les réponses obtenues à l'échelle cellulaire donnent des informations sur les cibles moléculaires et les mécanismes de toxicité associés aux molécules ou extraits testés. Ces connaissances sont un support pour (i) la meilleure évaluation du risque pour l'homme et (ii) l'apport de connaissances sur les épisodes toxiques. Ce travail de thèse s'inscrit dans ce contexte en se focalisant spécifiquement sur l'analyse des réponses de modèles cellulaires exposés à des neurotoxines. La lignée cellulaire Neuro-2a a été sélectionnée comme modèle cellulaire pour étudier les réponses face à différentes neurotoxines pour lesquelles les niveaux de connaissances des modes d'action sont bien ou peu décrits. L'objet de la première partie de ce travail est de caractériser les réponses de ce modèle cellulaire exposé aux saxitoxines, neurotoxines agissant sur le site 1 de la sous unité α du canal sodium voltage-dépendant. Cette démarche nous a permis de mettre en évidence, pour la première fois en France, des saxitoxines en eau douce et de discuter le risque pour l'homme. Ensuite, les réponses du modèle Neuro-2a exposé à la palytoxine et à ses analogues, neurotoxines émergentes agissant sur la pompe Na+, K+-ATPase, ont été caractérisées. Enfin, les effets à l'échelle cellulaire du 13-desméthyle-C spirolide, neurotoxine émergente sur les côtes françaises pour laquelle les études toxicologiques sont limitées, ont été investigués. La discussion générale replace l'ensemble des données acquises au cours de cette thèse dans un contexte plus général de l'utilisation des modèles cellulaires pour contribuer à une meilleure connaissance des épisodes de toxicité du phytoplancton et du risque qu'ils représentent pour l'homme.

La mise en place de politiques efficaces visant à la réduction des niveaux de concentrations en PM exige la connaissance préalable des sources primaires et secondaires de l'aérosol organique, une fraction majoritaire des PM demeurant encore mal appréhendée. Les travaux réalisés au cours de cette thèse s'inscrivent dans le cadre du projet FORMES qui avait pour principal objectif d'évaluer et de contraindre les principales méthodes de quantification de l'influence des différentes sources de la fraction organique de l'aérosol en milieu récepteur et d'en optimiser les procédures. La caractérisation physico-chimique de l'aérosol s'est articulée autour de deux campagnes de mesures intensives de 15 jours chacune dans deux environnements urbains très contrastés : Marseille en été, et Grenoble en hiver. Ce travail de thèse s'est concentré sur le cas de Marseille, un environnement très complexe, combinant une activité photo oxydante très intense à un ensemble d'émissions primaires qui incluent les sources industrielles et les émissions par les bateaux. L'analyse CMB appliquée sur le cas de Marseille a montré que les sources primaires sont dominées par les émissions véhiculaires contribuant à 17 % du carbone organique (OC). Bien que les sources industrielles contribuent faiblement à la masse de l'aérosol (2.5 % de l'OC), ces émissions contrôlent les concentrations des HAP et de certains métaux lourds. Ces sources contribuent également, en moyenne sur la période, à environ 30% du nombre des particules ultrafines (Dp<50 nm), ce qui augmente probablement leurs effets sanitaires. Contrairement à Grenoble, où la combustion de bois est une source prépondérante (environ 70 % de l'OC), à Marseille ces émissions ne constituent qu'une source minoritaire, contribuant à 0.8 % de l'OC. Toutefois, la principale information révélée par la déconvolution de sources par CMB est que les sources primaires considérées ne permettent d'expliquer, que 22 % de l'OC mesuré ; 78 % du carbone restant non expliqué. Cette fraction est associée majoritairement à l'aérosol organique secondaire (SOA). En combinant les résultats CMB aux mesures 14C, il a été montré que plus que 70% de cet aérosol est très vraisemblablement d'origine biogénique. En conséquence, les contributions du SOA formé à partir de l'isoprène, l'α- pinène et le β-caryophyllène ont été examinées moyennant une approche basée sur les marqueurs de cet aérosol. Le SOA issu de ces précurseurs a été estimé comme contribuant uniquement à 4.3 % de l'OC, laissant une grande fraction de ce carbone non-attribuée. Cette sous-estimation est la conséquence de trois causes : (i) les incertitudes associées à l'approche utilisée, (ii) des précurseurs biogéniques non-considérés et (iii) le vieillissement de l'aérosol secondaire au cours de son transport dans l'atmosphère, comme suggéré par les mesures d'organosulfates et de la fraction polycarboxylique de type HULIS. Cette dernière fraction peut contribuer à près de 40% de l'OC nonattribué

Réalisée en lien avec une activité professionnelle au sein d'un observatoire régional emploi formation, cette thèse porte sur l'émergence et le fonctionnement de dispositifs visant à coordonner des politiques publiques d'éducation-formation, d'emploi et de développement économique, sur des espaces infra régionaux en Provence-Alpes-Côte d'Azur. Couvrant la période de 2005 à 2010, elle part de l'hypothèse selon laquelle, s'appuyant sur des apprentissages résultant d'expériences antérieures, ces dispositifs instrumenteraient un nouvel " espace fonctionnel " qui décloisonnerait ces trois secteurs de l'action publique autour d'un référent commun consistant à développer les possibilités d'accès à l'emploi. Cette perspective se nourrit d'initiatives locales qui, d'emblée, visent à intégrer la formation, l'emploi et le développement économique. La réussite de cette intégration dépend de la capacité conjointe des promoteurs des dispositifs et des acteurs locaux à construire des liens de confiance au cours de leurs interactions grâce, notamment, à la mobilisation de connaissances et d'expertises en phase avec les spécificités de ces nouveaux instruments. Au travers de ce processus, se joue la convergence entre la promotion d'initiatives locales " intégrées " et la recherche d'un ancrage territorial de la part des acteurs qui, comme la Région, n'en disposent pas.

Les outils d'aide à la preuve basés sur la théorie des types permettent à l'utilisateur d'adopter soit un style fonctionnel, soit un style relationnel (c'est-à-dire en utilisant des types inductifs). Chacun des deux styles a des avantages et des inconvénients. Le style relationnel peut être préféré parce qu'il permet à l'utilisateur de décrire seulement ce qui est vrai, de s'abstraire temporairement de la question de la terminaison, et de s'en tenir à une description utilisant des règles. Cependant, une spécification relationnelle n'est pas exécutable.Nous proposons un cadre général pour transformer une spécification inductive en une spécification fonctionnelle, en extrayant à partir de la première une fonction et en produisant éventuellement la preuve de correction de la fonction extraite par rapport à sa spécification inductive. De plus, à partir de modes définis par l'utilisateur, qui permettent de considérer les arguments de la relation comme des entrées ou des sorties (de fonction), nous pouvons extraire plusieurs comportements calculatoires à partir d'un seul type inductif.Nous fournissons également deux implantations de notre approche, l'une dans l'outil d'aide à la preuve Coq et l'autre dans l'environnement Focalize. Les deux sont actuellement distribuées avec leurs outils respectifs.

Les canaux potassiques sensibles à l'ATP (K-ATP) jouent un rôle fondamental au sein de la cellule, puisqu'ils ajustent le potentiel de membrane en fonction de l'état métabolique. Ils combinent deux types de protéines: le récepteur des Sulfonylurée (SUR), protéine régulatrice faisant partie des transporteurs ABC, et le canal potassique rectifiant entrant Kir6. Elles s'associent en formant un hétérooctamère (4 SUR/4 Kir6) d'une taille de ~ 1MDa. A l'heure actuelle, l'unique structure disponible de ce complexe est une structure basse-résolution de 18 Å qui ne permet pas de visualiser correctement l'arrangement des différentes sous-unités. Le but principal de ce projet de thèse était d'obtenir des informations à la fois structurales et fonctionnelles sur le couplage entre Kir6.2 et SUR.Il existe 2 isoformes du Kir6 humain (Kir6.1 et 6.2) et 3 isoformes de SUR : SUR1, principalement exprimée avec Kir6.2 dans les cellules β pancréatiques et les neurones ; SUR2A, très abondante avec Kir6.1 dans les muscles cardiaques et squelettiques ; et SUR2B, présent avec Kir6.1 au niveau des muscles lisses. La façon dont SUR est capable de moduler l'ouverture du canal en réponse à la fixation d'un ligand est encore mal comprise.Au sein du canal K-ATP, SUR a un rôle de modulateur du gating de Kir6.2. Il a été montré que trois résidus (E1305, I1910, L1313) dans SUR2A, étaient impliqués dans la « voie d'activation » liant la fixation d'un ligand sur SUR2A et l'ouverture du canal Kir6. Afin d'examiner le rôle des résidus correspondants au sein de SUR1, nous avons réalisé des chimères entre SUR1 et le transporteur ABC MRP1 (qui n'interagit pas avec Kir6.2) et utilisé la technique du patch-clamp pour évaluer leur fonctionnalité. Nos résultats ont montré que les mêmes résidus au sein de SUR1 et SUR2A sont impliqués dans l'association fonctionnelle avec Kir6.2, mais que les spécificités au niveau de la chaine latérale pourraient expliquer les propriétés propres aux canaux pancréatiques et cardiaques. En effet, dans le pancréas, les canaux SUR1/Kir6.2 sont partiellement actifs au repos tandis que les canaux SUR2A/Kir6.2 du cœur sont principalement fermés. Cette spécificité peut être expliquée par les interactions spécifiques de SUR1 et SUR2A avec Kir6.2.La participation du canal Kir6.2 dans le couplage avec SUR ne peut être facilement étudiée puisque la région allant du N-terminal de Kir6.2 jusqu'à sa première hélice est physiquement associée à SUR. Des mutations à ce niveau pourraient affecter à la fois l'interaction physique et fonctionnelle avec SUR. Pour passer outre cet obstacle, nous avons utilisé la technologie ICCR développée dans notre laboratoire. Les ICCRs sont des protéines artificielles créées par couplage physique du C-terminal d'un RCPG au N-terminal de Kir6.2. Cette technologie permet l'étude de la fonction du N-ter de Kir6.2 puisque la fusion entre le RCPG et le canal assure une association fonctionnelle : le signal électrique généré par le canal ionique est directement lié à la fixation du ligand sur le RCPG. Le domaine reliant les deux protéines est essentiel pour la fonction de l'ICCR et sa longueur affecte la régulation du canal. De façon intéressante, deux ICCRs de même longueur mais ayant 9 résidus de différence présentent deux phénotypes différents : un fonctionnel, un inactif. L'ICCR inatif est caractérisé par la perte des résidus 26 à 34 du N-ter contenant 5 arginines. Nous avons réalisé la cartographie fonctionnelle de ces résidus essentiels pour la régulation de Kir6.2. Successivement, nous avons effectué les mêmes mutations d'arginines au sein du canal naturel K-ATP, mais n'avons pas observé de différence entre le canal muté et sauvage. Ces résultats suggèrent qu'il existe au moins deux voie de régulation pour le gating de Kir6.2 : une via les arginines du N-ter (utilisé par les RCPGs) et l'autre, toujours inconnue, utilisée par SUR. / ATP-sensitive potassium (K-ATP) channels play a key role in adjusting the membrane potential to the metabolic state of cells. They result from the unique combination of two proteins: the SulfonylUrea Receptor (SUR), a protein of the ABC transporters family, and the inward rectifier K+ channel Kir6. Both subunits associate to form a heterooctamer (4 SUR/4 Kir6) of ~ 1MDa. A high-resolution structure of the complex is still missing. To date, only a 18 Å structure of the full complex is available. Unfortunately, the low resolution prevent visualization of subunits arrangement. This PhD project aimed at obtaining structural and functional information on the functional coupling between Kir6.2 and SUR. Structural studies are still in progress.While 2 isoforms of the human Kir6 protein exists (Kir6.1 and 6.2), 3 isoforms of the SUR protein are known: SUR1, mostly expressed in pancreatic β-cells and neurons mainly with Kir6.2, SUR2A, abundant in cardiac and skeletal muscle mainly with Kir6.2, and SUR2B, found in smooth muscle mostly with Kir6.1. How SUR modulates channel gating in response to the binding of ligands is still poorly understood.The SUR protein belongs to a family of transporters but in K-ATP works as a gating modulator. How a 'transporter' modulate Kir6 gating? In SUR2A three residues (E1305, I1310, L1313) were found to be implicated in the ‘activation pathway' linking binding of openers to SUR2A and channel opening. To examine the role of the matching residues in the SUR1 isoform, we designed chimeras between SUR1 and the ABC transporter MRP1 (which does not interact with Kir6.2), and used patch clamp to assess the functionality of SUR1/MRP1 K-ATP chimeric channels. Our results reveal that the same residues in SUR1 and SUR2A are involved in the functional association with Kir6.2, but they display side-chain specificities that could account for the contrasted properties of pancreatic and cardiac K-ATP channels. In fact, in pancreas, SUR1/Kir6.2 channels are partly active at rest while in cardiomyocytes SUR2A/Kir6.2 channels are mostly closed. This divergence of function could be related to differences in the interaction of SUR1 and SUR2A with Kir6.2.The participation of the Kir6.2 channel in the coupling with SUR cannot be easily studied, as the region spanning from Kir6.2 N-terminal to its first helix is in thigh physical association with SUR. Mutations at this level could affect both physical and functional interaction with the regulatory subunit. To overcome this obstacle we used the ICCR technology developed in our laboratory. ICCRs are artificial proteins created by physical and functional linkage of a GPCR C-terminus to the Kir6.2 N-terminus. ICCRs provide a unique method to study the function of the Kir6.2 channel N-terminal, as the fusion between GPCR and channel ensure physical association. In ICCRs the electrical signal generated by the ion channel is directly linked to ligand binding on the GPCR. The domain linking GPCR and channel is crucial for ICCR function and its length affects channel regulation. Interestingly, two ICCRs, having identical linker length but nine residues differences at the fusion point, showed different phenotypes: one functional, one inactive (no channel regulation). The inactive ICCR is characterized by the lack of residues 26 to 34 in the channel N-terminus containing 5 arginines. We functionally mapped these arginines and identify specific residues essential for Kir6.2 regulation. Successively, we transferred this knowledge to the K-ATP mutating the previously found essential arginines. Here, we did not observe any change compared to wild-type channels. This result suggest that there are at least two ways to modulate Kir6.2 gating: one through the arginines in the N-terminal (used by the GPCR) and another, still unknown, used by SUR.