Les bouleversements induits par la métropolisation ont pour conséquence une recomposition territoriale à toutes les échelles. Avec l’affirmation de la décentralisation, les villes tissent des liens inédits qui renouvellent le concept de réseau. L’« interterritorialité » compte autant que les liens de proximité hérités. En Lorraine, la coopération Nancy-Metz initiée dès les années 1960 a été régénérée à la fin des années 1990 avec l’émergence du Sillon Lorrain. Aux côtés de Thionville et d’Épinal, Metz et Nancy constituent depuis 2012 un pôle métropolitain. La récente réforme de la carte régionale renforce les enjeux dans cet espace politique en construction où les problématiques métropolitaines et frontalières prennent une importance grandissante.Initialement porté grâce à un partenariat CIFRE, ce travail de recherche doctorale mène une réflexion sur la réalité fonctionnelle de cet espace émergent en mobilisant les outils de la géographie régionale appliquée. L’analyse s’appuie notamment sur les liaisons de mobilité interurbaine, l’inscription du Sillon dans son contexte régional (Grand Est) et transfrontalier (Grande Région) et encore sur le défi de la fragmentation socio-spatiale. L’analyse révèle que la métropolisation dans le sillon est partielle. Elle relève de dynamiques tant endogènes (Metz et Nancy) qu’exogènes (Luxembourg). Les mobilités constituent l’une des facettes de la réalité fonctionnelle de cet espace. Elles tendent à remodeler les caractéristiques socio-économiques, même si le legs industriel demeure prégnant. Ce travail exploratoire est force de proposition. Il avance des pistes de réflexion et se veut utile pour gérer des espaces discontinus, dilatés et en transition. / The upheavals linked to metropolization induce a territorial restructuring process. With decentralization, cities build networks. "Inter-territoriality" becomes a new configuration, as relevant as inherited proximity links. In Lorraine, the cooperation between Nancy and Metz was reactivated in the 1990's with the emergence of the "Sillon Lorrain". Since 2012, along with Thionville and Épinal, Nancy and Metz form a "pôle métropolitain". The current reform of the regional administrative map reinforces the stakes in this emerging political space. Borders and metropolitan issues are becoming increasingly important.This PhD work was supervised by a "CIFRE" partnership. Using the tools of regional applied geography, this reflexion focuses on the functional reality of this emergent space. It highlights mobility flows, on a regional and cross-border context, and spatial differentiation.The thesis reveals the incomplete metropolization of the Sillon Lorrain. The process is both endogenous (Metz and Nancy) and exogenous (Luxembourg). Mobility flows constitute one of the facets of the functional reality in this space. They tend to transform the socio-economic characteristics, in spite of the strong industrial legacy. This work provides suggestions in order to manage discontinuous, dilated and transitional spaces.

Une simple puce ou un système peut contenir plus d'un milliard de transistors, et des milliards de vias connectés au travers de kilomètres d'interconnexions. Cette thèse vise à analyser les erreurs permanentes, tels que, les phénomènes ‘Electromigration’ et ‘Hot Carrier Injection,’ au niveau fonctionnel et d'estimer la précision du simulateur de la fiabilité du processeur. Ce simulateur est utilisé pour fournir le taux cumulé de défaillance pour un processeur simulé au niveau fonctionnel, sous divers ensembles de tension et de fréquence. Les simulations sont supposés représenter des conditions idéales, sans aucune humidité ni variabilité. / A single chip or a system can have more than billion transistors, and billions of vias connected through miles of interconnections. This thesis aims at analyzing hard errors, such as, electromigration, hot carrier injection at functional level and to estimate the accuracy of the reliability aware processor simulator. We use this simulator to provide the cumulative failure rate for a processor simulated at functional level, at various voltage and frequency sets. The simulations are assumed to be under consideration of ideal environment, with no humidity and no variability.

Dans les vasières intertidales dominées par les diatomées, la production primaire est particulièrement forte à marée basse. Ce microphytobenthos peut être limité par les nutriments azotés en lien avec les communautés de procaryotes impliquées dans le cycle de l’azote. Ainsi, ce travail de thèse cherche, via une approche écologique, à décrire le rôle des communautés de procaryotes benthiques notamment liées au cycle de l’azote et ce, suivant différentes échelles temporelles liées aux cycles du microphytobenthos. Des échantillons de sédiment ont été prélevés dans la baie de Marennes-Oléron (Côte Atlantique, France) entre 0 et 10 cm de profondeur suivant 5 couches (0-0,5 cm, 0,5-1 cm, 1-2 cm, 2-5 cm, 5-10 cm). Différents facteurs biotiques et abiotiques ont été mesurés et mis en relation avec la production bactérienne, les activités enzymatiques et les gènes fonctionnels liés au cycle de l’azote (impliqués dans la nitrification, la dénitrification et l’anammox). De plus, la diversité bactérienne et archéenne a été évaluée par pyroséquençage 454 afin de caractériser les communautés et leurs dynamiques en lien avec les facteurs forçants biotiques et abiotiques. Dans le but d’évaluer l’influence des paramètres abiotiques et de la production du microphytobenthos, des mesures in situ ont été couplées avec des mesures en conditions semi-contrôlées. / In diatoms-dominated intertidal mudflats, at low tide the primary production is particularly high and microphytobenthos that can be limited by nitrogen-related nutrients is linked with N-related prokaryotic communities. Thus, this PhD thesis aim at describing by ecological approach, the role of benthic prokaryotic communities especially N-related ones, at various temporal scales linked to microphytobenthos life cycles. Sediment samples from Marennes-Oleron mudflat (Atlantic coast, France) were collected according to 5 layers : 0-0.5 cm, 0.5-1 cm, 1-2 cm, 2-5 cm and 5 to 10 cm below sediment surface (bsf). Various biotic (i.e. chlorophyll a) and abiotic parameters (i.e. nutrients, exopolymeric substances, water content, salinity, pH, temperature…) were recorded and linked with benthic bacterial production, enzymatic activities and N-related functional genes (i.e. implied in nitrification, denitrification, and anammox). Furthermore, the bacterial and archaeal diversity was assessed by 454 pyrosequencing in order to characterize the communities and shift in link with biotic and abiotic drivers. Aiming at evaluating the influence of abiotic parameters and microphytobenthic activities on the prokaryotic communities, in situ measurements were coupled to a semi-controlled approach.

L’efflux actif, qui permet aux bactéries d’exporter les antibiotiques vers le milieu extérieur est l’un des mécanismes majeurs de résistance aux antibiotiques. L’une des pompes d’efflux de Pseudomonas aeruginosa, MexA-MexB-OprM, est constituée de trois protéines : i) MexA, une protéine membranaire de fusion qui se trouve dans le périplasme ; ii) MexB qui se trouve dans la membrane interne et qui reconnaît l’antibiotique et initie son transport grâce à la force protomotrice et iii) OprM un canal qui se trouve dans la membrane externe. Durant ma thèse, j’ai mis au point un test fonctionnel pour MexA et MexB. Ce test est basé sur la coreconstitution de ces protéines avec la bactériorhodopsine, une protéine membranaire qui génère un gradient de proton après activation par la lumière. L’activité de MexB est suivie de manière indirecte via la mesure du pH. En mesurant le pH à l’intérieur des liposomes, on peut connaître l’activité de MexB puisque ce dernier utilise la force protomotrice pour transporter ses substrats. Une mesure fiable du pH peut être obtenue grâce à la pyranine dont la fluorescence varie avec le pH. Grâce à ce test, j’ai prouvé que MexB possède une activité basale qui ne dépend pas de la présence de substrat et que l’activité de MexB devient optimale quand cette dernière est reconstituée en présence de MexA. Dans un deuxième temps, j’ai mis au point un test fonctionnel pour la pompe d’efflux entière. Pour cela, je prépare deux types distincts de protéoliposomes. Dans le premier type de liposome, j’encapsule de la pyranine, (pour suivre l’activité de MexB) et un substrat de MexB qui est un agent intercalant de l’ARN. Ce substrat est faiblement fluorescent dans un environnement aqueux et fortement fluorescent lorsqu’il est intercalé dans l'ARN. MexB et MexA sont reconstitués dans ces liposomes. Dans le deuxième type de liposomes, je reconstitue OprM et j’encapsule de l’ARN. Ces deux types de liposomes sont alors mélangés. Lorsque la pompe s’assemble et qu’il y a un transport actif à travers cette dernière, deux phénomènes sont observés: la diminution de la fluorescence de la pyranine (car MexB fait entrer des protons dans le premier type de liposome pour transporter le substrat) et l’augmentation de la fluorescence du substrat car ce dernier s’intercale dans l’ARN se trouvant dans le deuxième type de liposome. En mélangeant les deux types de liposomes, j’obtiens une preuve de la reconstitution in vitro de la pompe entière et j’ai mis en évidence qu’OprM s’ouvre en présence de MexA et MexB et que sa présence augmente l’activité de MexB. / Among the various mechanisms developed by the bacteria to counter to the effect of antibiotics, active efflux is on the front line. In Pseudomonas aeruginosa, a Gram negative bacteria, efflux transporters are organized as multicomponent systems where MexB, the pump located in the inner membrane, works in conjunction with MexA, a periplasmic protein, and OprM, an outer membrane protein. MexB is a proton motive force-dependent pump with broad substrate specificity. During my PhD, I have designed an original activity assay for MexB and MexA. The pump is coreconstituted into proteoliposomes together with bacteriorhodopsin (BR), a light-activated proton pump. In this system, upon illumination with visible light, the photo-induced proton gradient created by the BR is shown to be coupled to the active transport of substrates through the pump. The activity of MexB is monitored indirectly. Since MexB uses the protomotive force to transport antibiotics, one can determine substrate transport though MexB by monitoring the pH inside the liposomes. For that purpose, pyranine, a fluorescent probe whose fluorescence yield increases with increasing pH, is encapsulated inside the liposomes. This test makes the investigation of the pump possible. In the absence of MexA, MexB has a basal activity which is not substrate-dependent. Once MexB is reconstituted together with MexA, its activity is specific and substrate-dependent. Then I worked on the reconstitution of the whole efflux pump. For this, I prepare two different kinds of liposomes: i) Liposomes with reconstituted MexA and MexB in which pyranine and a nucleic acid intercalating agent are encapsulated, ii) Liposomes with reconstituted OprM and encapsulated RNA. The activity of MexB is monitored thanks to the addition of EthB, a substrate of MexB, that is poorly fluorescent in aqueous medium and highly fluorescent when intercalated into RNA. Upon generation of a pH gradient, I observe two concomitant phenomena: the decrease of pyranine fluorescence, as MexB is using protons to transport the substrate, and the increase of the fluorescence of the RNA intercalating agent as a result of its interaction with RNA. I have successfully assembled the efflux pump and monitored transport through it from one liposome to the other. I have demonstrated that OprM needs to interact with MexA and MexB in order to open and that MexB activity is accelerated when the pump is assembled.

Le but de cette thèse était de comprendre les liens entre deux processus de dégradation de la matière organique : la digestibilité du fourrage par les herbivores domestiques et la décomposabilité de la litière par la microfaune du sol. Nous avons fait les hypothèses suivantes : (i) les pratiques de gestion affectent la digestibilité et la décomposabilité des espèces, et (ii) en accord avec l’hypothèse de dominance, celles des communautés via des changements de leur structure fonctionnelle ; (iii) digestibilité et décomposabilité peuvent être estimées par un même « marqueur fonctionnel » facile à mesurer aux niveaux d’organisation de l’espèce et de la communauté. Ce travail a été réalisé dans des parcours du domaine expérimental de La Fage situés sur le Causse du Larzac (Aveyron). Nos résultats ont montré un effet des pratiques de gestion sur la digestibilité et la décomposabilité des différents organes (feuille, tige, partie reproductrice) : les espèces de parcours pâturés et fertilisés ont présenté une digestibilité et décomposabilité supérieures à celles des espèces de parcours uniquement pâturés. Des mesures effectuées à deux dates de récolte ont permis de mettre en évidence une baisse de digestibilité au cours du printemps dans les différents organes, principalement causée par une augmentation de leur teneur en fibre. Une relation positive entre digestibilité et décomposabilité a été montrée pour les feuilles et les tiges dans les deux types de parcours. Cette relation était fortement dépendante de la teneur en fibres des organes, qui peut être estimée de façon fiable par la teneur en matière sèche de ceux-ci : plus la teneur en fibres était élevée, plus la teneur en matière sèche était forte, induisant une faible digestibilité et une faible décomposabilité. Ces résultats ont également été démontrés à l’échelle des communautés pour la digestibilité et la décomposabilité, confirmant l’hypothèse de dominance : les propriétés des écosystèmes peuvent être prédites à partir de traits des espèces dominantes des différents parcours, et en particulier de leur teneur en matière sèche. La teneur en matière sèche est donc un marqueur puissant et facile à mesurer pour estimer la digestibilité et la décomposabilité de systèmes complexes. L’approche fonctionnelle de la diversité biologique basée sur les traits peut donc être utilisée comme un outil de diagnostic du fonctionnement des prairies permanentes afin d’adapter les pratiques de gestion selon les objectifs des éleveurs. / The aim of this thesis was to understand links between two degradation processes of organic matter: the forage digestibility by domestic herbivores and the decomposability of litter by soil microfauna. We hypothesized that: (i) management regimes influenced species digestibility and decomposability, and (ii) in agreement with the dominance hypothesis, those of communities through changes in their functional structure; (iii) digestibility and decomposability can be estimated by the same “functional marker” both at the species and community levels. This study was conducted in rangelands from the La Fage research station located on the Larzac Causse (Aveyron). Our results showed an effect of management regimes on the digestibility and decomposability of different organs (leaf, stem, reproductive part): species from grazed and fertilized grasslands had higher digestibility and decomposability than those from grasslands solely grazed. Measurements conducted at two harvest dates showed a decrease of digestibility of the different organs during spring, mostly due to an increase in fibre concentration. A positive relationship between digestibility and decomposability was found for leaves and stems in both management regimes. This relationship was strongly dependent on organ fibre content, which could be safely estimated by the dry matter content of these different organs: the higher their concentration in structural tissues, the higher their dry matter content, and the lower their digestibility and decomposability. These results were also found at the community level for both properties, thereby validating the dominance hypothesis: the digestibility and decomposability of communities could be predicted from the traits of dominant species found in each management regime, in particular their dry matter content. Dry matter content therefore appears as a powerful and easy to measure marker to estimate the digestibility and decomposability of complex systems. The trait-based approach to plant functional diversity can be used as a diagnostic tool to assess rangeland functioning, so as to modulate management practices according to farmer’s objectives.

L'imagerie par tenseur de diffusion (DTI) est une technique qui permet d'étudier l'organisation et l'état structurel des faisceaux de substance blanche. L'étude de l'intégrité des faisceaux peut aider à comprendre et à déterminer la sévérité du pronostic des patients après un accident ischémique cérébral (AIC). Dans cette thèse, je présente deux études ; dans la première nous avons comparé les résultats obtenus à partir d'un template du faisceau Corticospinal (FCS) à ceux obtenus par la tractographie chez des sujets sains et des patients post-AIC. Dans les deux groupes, les valeurs de la fraction d'anisotropie (FA) obtenues avec la tractographie étaient plus élevées que celles du template. Cependant, chez les patients, les deux méthodes ont détecté une diminution des valeurs de FA du FCS ipsilésionnel, qui était corrélée aux scores moteurs, mais les valeurs de FA obtenues avec le template étaient mieux corrélées avec le signal BOLD généré par la main parétique. La deuxième étude cherchait à savoir si la sévérité de l'aphasie post-AIC pouvait être corrélée à l'atteinte de certaines régions de la substance blanche. L'analyse voxel à voxel a permis d'identifier une zone située à l'intersection des voies dorsale et ventrale du langage, au-dessous de la jonction temporo-pariétale (JTP) gauche. La gravité des dommages dans cette région, évaluée par les valeurs de la FA, était mieux corrélée aux déficits phasiques que le volume de l'infarctus. Dans cette thèse, nous avons trouvé que, après un AIC, l'atteinte du FCS est un bon prédicteur de la sévérité du déficit moteur et celle d'une région localisée au-dessous de la JTP gauche, est un bon prédicteur de la sévérité de l'aphasie. / The diffusion tensor imaging (DTI) is a technique used to study the organization and the structural state of white matter tracts. The study of the tracts integrity may help to understand and determine the severity of the patients? prognosis after an ischemic stroke. In this thesis, I present two studies: in the first we compared the results obtained from a template of the Corticospinal tract (CST) to those obtained by a tractography in healthy subjects and stroke patients. In both groups, the fractional anisotropy (FA) values obtained with the tractography were higher than those obtained by the template. However, in patients, both methods detected a decrease in FA values of the ipsilesional CST, which was correlated with motor scores, but the FA values obtained with the template were better correlated with the BOLD signal generated by the paretic hand. The second study investigated whether the severity of aphasia could be correlated to the damage of certain areas of the white matter. The voxel-based analysis identified an area at the intersection of the dorsal and ventral pathways of language, below the left temporo-parietal junction (JTP). The severity of the damage in this area, assessed by the FA values, was better correlated with the phasic deficits than the infarct volume. In this thesis, we found that after a stroke, the damage of the CST is a good predictor of the motor deficit severity and that of the region located below the left JTP is a good predictor of the aphasia severity.

Cette thèse développe une approche trajectorielle pour la modélisation des marchés financiers en temps continu, sans faire appel à des hypothèses probabilistes ou à des modèles stochastiques. À l'aide du calcul fonctionnel non-anticipatif, nous identifions une classe spéciale de stratégies de trading que nous prouvons être auto-finançantes, selon une notion trajectorielle introduite dans cette thèse, et dont le gain peut être calculé trajectoire par trajectoire comme limite de sommes de Riemann. Avec ces outils, nous proposons un cadre analytique pour analyser la performance et la robustesse de stratégies de couverture dynamique de produits dérivés path-dependent sur en ensemble de scénarios. Ce cadre ne demande aucune hypothèse probabiliste sur la dynamique du processus sous-jacent. Il généralise donc les résultats précédents sur la robustesse de stratégies de couverture dans des modèles de diffusion. Nous obtenons une formule explicite pour l'erreur de couverture dans chaque scénario et nous fournissons des conditions suffisantes qui impliquent la robustesse de la couverture delta-neutre. Nous montrons que la robustesse peut être obtenue dans un ensemble ample de modèles de prix de martingale exponentielle de carré intégrable, avec une condition de convexité verticale sur le payoff. Nous remarquons que les discontinuités de la trajectoire de prix détériorent la performance de la couverture. Le dernier chapitre, indépendant du reste de la thèse, est une étude en collaboration avec Andrea Pascucci et Stefano Pagliarani, où nous proposons une nouvelle méthode pour l'approximation analytique dans des modèles à volatilité locale avec des sauts de type Lévy. / This thesis develops a mathematical framework for the analysis of continuous-time trading strategies which, in contrast to the classical setting of continuous-time finance, does not rely on stochastic integrals or other probabilistic notions.Using the `non-anticipative functional calculus', we first develop a pathwise definition of the gain process for a large class of continuous-time trading strategies which includes delta-hedging strategies, as well as a pathwise definition of the self-financing condition. Using these concepts, we propose a framework for analyzing the performance and robustness of delta-hedging strategies for path-dependent derivatives across a given set of scenarios. Our setting allows for general path-dependent payoffs and does not require any probabilistic assumption on the dynamics of the underlying asset, thereby extending previous results on robustness of hedging strategies in the setting of diffusion models. We obtain a pathwise formula for the hedging error for a general path-dependent derivative and provide sufficient conditions ensuring the robustness of the delta-hedge. We show in particular that robust hedges may be obtained in a large class of continuous exponential martingale models under a vertical convexity condition on the payoff functional. We also show that discontinuities in the underlying asset always deteriorate the hedging performance. These results are applied to the case of Asian options and barrier options. The last chapter, independent of the rest of the thesis, proposes a novel method, jointly developed with Andrea Pascucci and Stefano Pagliarani, for analytical approximations in local volatility models with Lévy jumps.

Les réseaux MANET représentent un domaine important de recherche en raison des nombreuses opportunités découlant des problématiques et des applications inhérentes à ce type de réseau. Les problématiques les plus récurrentes sont la mobilité, la disponibilité ainsi que les ressources limitées. Un intérêt bien connu dans les réseaux et donc dans les MANET est de monitorer les propriétés de ce réseau et de ses nœuds. Les contraintes des MANET peuvent avoir un impact significatif sur les efforts mis en œuvre pour les monitorer. La mobilité et la disponibilité peuvent créer des résultats incomplets pour le monitorage. Les propriétés usuelles utilisées en monitorage sont simples, comme notamment la consommation moyenne du processeur, la bande passante moyenne, etc. De plus, l'évolution des réseaux a conduit à un besoin croissant d'examiner des comportements plus complexes, dépendants et imbriqués. La littérature indique que la précision des valeurs obtenues par monitorage et donc des approches n'est pas fiable et difficile à atteindre en raison des propriétés dynamiques du MANET. Nous proposons donc des architectures de surveillance décentralisées et distribuées qui reposent sur de multiples points d'observation. L'approche décentralisée combine des algorithmes dits hiérarchiques et de ‘gossip’ pour fournir une approche de monitorage efficace. Grâce à des expérimentations approfondies, nous avons conclu que même si nous étions en mesure d'atteindre d’excellentes performances, la fragmentation du réseau a toujours un impact sévère sur la méthodologie mise en place. Essayant d'améliorer notre technique, nous avons proposé une approche distribuée pour améliorer l'efficacité et la précision globale.Il fournit un mécanisme de consensus qui lui permet d'agréger de nombreux résultats fournis par plusieurs nœuds et fournit un résultat plus significatif et plus précis. Nous soutenons notre proposition avec de nombreuses définitions mathématiques qui modélisent les résultats locaux pour un seul nœud et les résultats globaux pour le réseau. Nos expériences ont été évaluées avec un émulateur construit en interne qui s'appuie sur Amazon Web Services, NS-3, Docker et GoLang avec un nombre variable de nœuds, la taille du réseau, sa densité, la vitesse des nœuds, les algorithmes de mobilité et les délais. Grâce à cet émulateur, nous avons pu analyser plusieurs aspects en fournissant des testbeds reproductibles, documentés et accessibles. Nous avons obtenu des résultats prometteurs pour les deux approches, et surtout pour l'approche distribuée en particulier en ce qui concerne la précision des valeurs obtenues par monitorage / MANETs represent a significant area of network research due to the many opportunities derived from the problematics and applications. The most recurring problematics are the mobility, the availability and also the limited resources. A well-known interest in networks and therefore in MANETs is to monitor properties of the network and nodes. The problematics of the MANETs can have a significant impact on the monitoring efforts. Mobility and availability can create incomplete results for the monitoring. The usual properties discussed in monitoring are simple ones, e.g., average CPU consumption, average bandwidth and so on. Moreover, the evolution of networks has led to an increasing need to examine more complex, dependent and intertwined behaviors. The literature states that accuracy of the approaches is not reliable and difficult to achieve due to the dynamic properties of the MANET. Therefore, we propose a decentralized and distributed monitoring architecture that rely on multiple points of observation. The decentralized approach combines gossip and hierarchical algorithms to provide an effective monitoring approach. Through extensive experimentation, we concluded that although we were able to achieve exceptional performance, network fragmentation still has a harsh impact on the approach. Trying to improve our approach, we proposed a distributed approach, relying on stronger bedrock to enhance the overall efficiency and accuracy. It provides a consensus mechanism that allows it to aggregate and provides a more meaningful and accurate result. We support our proposal with numerous mathematical definition that models local results for a single node and global results for the network. Our experiments were evaluated with an emulator built in-house that relies on Amazon Web Services, NS-3, Docker and GoLang with varying number of nodes, network size, network density, speed, mobility algorithms and timeouts. Through this emulator, we were able to analyze multiple aspects of the approaches by providing a repeatable, documented and accessible test beds. We obtained promising results for both approaches, but for the distributed approach, especially regarding accuracy

Grâce aux avancées technologiques dans le domaine de l'imagerie fonctionnelle cérébrale, les neurosciences cognitives accumulent une grande quantité de cartes spatiales décrivant de manière quantitative l'activité neuronale suscitée dans le cerveau humain en réponse à des tâches ou des stimuli spécifiques, ou de manière spontanée. Dans cette thèse, nous nous intéressons particulièrement aux données issues de l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf), que nous étudions dans un cadre d'apprentissage statistique. Notre objectif est d'apprendre des modèles d'activité cérébrale à partir des données. Nous proposons différentes nouvelles manières de profiter de la grande quantité de données IRMf disponible. Tout d'abord, nous considérons les données d'IRMf de repos, que nous traitons grâce à des méthodes de factorisation de matrices. Nous présentons de nouvelles méthodes pour calculer en un temps raisonnable une factorisation parcimonieuse de matrices constituées de centaines d'enregistrements d'IRMf. Cela nous permet d'extraire des réseaux fonctionnels à partir de données d'une envergure inédite. Notre méthode principale introduit une réduction aléatoire de la dimension des données dans une boucle d'apprentissage en ligne. L'algorithme proposé converge plus de 10 fois plus vite que les meilleures méthodes existantes, pour différentes configurations et sur plusieurs jeux de données. Nous effectuons une vaste validation expérimentale de notre approche de sous-échantillonnage aléatoire. Nous proposons une étude théorique des propriétés de convergence de notre algorithme. Dans un second temps, nous nous intéressons aux données d'IRMf d'activation. Nous démontrons comment agréger différents études acquises suivant des protocoles distincts afin d'apprendre des modèles joints de décodage plus justes et interprétables. Notre modèle multi-études apprend à réduire la dimension des images cérébrales en entrée en même temps qu'il apprend à les classifier, pour chacune des études, à partir de leurs représentations réduites. Cela suscite un transfert d'information entre les études. En conséquence, notre modèle multi-étude est plus performant que les modèles de décodage appris sur chaque étude séparément. Notre approche identifie une représentation universellement pertinente de l'activité cérébrale, supportée par un petit nombre de réseaux optimisés pour l'identification de tâches. / Thanks to the advent of functional brain-imaging technologies, cognitive neuroscience is accumulating maps of neural activity responses to specific tasks or stimuli, or of spontaneous activity. In this work, we consider data from functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI), that we study in a machine learning setting: we learn a model of brain activity that should generalize on unseen data. After reviewing the standard fMRI data analysis techniques, we propose new methods and models to benefit from the recently released large fMRI data repositories. Our goal is to learn richer representations of brain activity. We first focus on unsupervised analysis of terabyte-scale fMRI data acquired on subjects at rest (resting-state fMRI). We perform this analysis using matrix factorization. We present new methods for running sparse matrix factorization/dictionary learning on hundreds of fMRI records in reasonable time. Our leading approach relies on introducing randomness in stochastic optimization loops and provides speed-up of an order of magnitude on a variety of settings and datasets. We provide an extended empirical validation of our stochastic subsampling approach, for datasets from fMRI, hyperspectral imaging and collaborative filtering. We derive convergence properties for our algorithm, in a theoretical analysis that reaches beyond the matrix factorization problem. We then turn to work with fMRI data acquired on subject undergoing behavioral protocols (task fMRI). We investigate how to aggregate data from many source studies, acquired with many different protocols, in order to learn more accurate and interpretable decoding models, that predicts stimuli or tasks from brain maps. Our multi-study shared-layer model learns to reduce the dimensionality of input brain images, simultaneously to learning to decode these images from their reduced representation. This fosters transfer learning in between studies, as we learn the undocumented cognitive common aspects that the many fMRI studies share. As a consequence, our multi-study model performs better than single-study decoding. Our approach identifies universally relevant representation of brain activity, supported by a few task-optimized networks learned during model fitting. Finally, on a related topic, we show how to use dynamic programming within end-to-end trained deep networks, with applications in natural language processing.

Le syndrome CHARGE (CS) est une maladie génétique rare caractérisée par de nombreuses anomalies congénitales, majoritairement causées par des altérations de novo du gène CHD7. Celui-ci code pour une protéine à chromodomaines, impliquée dans le remodelage ATP-dépendant de la chromatine. La grande majorité des altérations de CHD7 consiste en allèles nuls tels que des délétions, des substitutions non-sens ou des décalages du cadre de lecture. Nous avons réalisé le premier diagnostic moléculaire d’un patient Indonésien atteint du CS, en étudiant un panel de gènes (CHD7, EFTUD2, et HOXA1) par NGS (next-generation sequencing). Nous avons identifié une nouvelle mutation non-sens hétérozygote dans l’exon 34 du gène CHD7 (c.7234G>T ou p.Glu2412Ter). Par ailleurs, il n'existe pas d’analyse fonctionnelle qui permettrait de caractériser la pathogénicité des variants de la protéine CHD7 rencontrés chez des patients. C’est pourquoi l’objectif de ce travail est de mettre au point un test fonctionnel de la protéine CHD7, sous forme sauvage ou mutée. Pour cela, nous avons généré par mutagénèse dirigée des vecteurs codant pour trois variants faux-sens de CHD7 et le variant présentant une insertion de cinq acides aminés. Ensuite, les protéines CHD7, sous forme sauvage ou variante, ont été surexprimées dans la lignée HeLa. L’expression des protéines a été mise en évidence par western blot et par immunofluorescence. Pour étudier la fonctionnalité de CHD7, nous avons quantifié par RT-qPCR les transcrits de cinq gènes (l’ADNr 45S, SOX4, SOX10, MYRF, et ID2), dont la transcription est selon le littérature régulée par CHD7. Nous avons observé que l’expression de CHD7 sauvage entraînait une diminution significative et reproductible des quantités de transcrits correspondant à tous les gènes rapporteurs. Par contre, l’expression des quatre allèles variants de CHD7 n’avait aucun impact, ce qui suggère que ces variants ne sont pas fonctionnels. Par ailleurs, nous avons appliqué notre test biologique dans des cellules de la lignée SH-SY5Y, pour lesquelles nous avons introduit une mutation faux-sens dans le génome en utilisant la technique CRISPR/Cas9. Lorsque ce variant était exprimé, les niveaux de transcription des cinq gènes rapporteurs n’étaient pas significativement différents de ceux observés dans les cellules où les deux allèles de CHD7 avaient été invalidés. Par conséquent, les variants étudiés peuvent être répertoriés comme résultant de mutations causales du CS. / CHARGE syndrome (CS) is a rare genetic disease characterized by numerous congenital abnormalities, mainly caused by de novo alterations of the CHD7 gene. It encodes a chromodomain protein, involved in the ATP-dependent remodeling of chromatin. The vast majority of CHD7 alterations consists in null alleles like deletions, non-sense substitutions or frameshift-causing variations. We report the first molecular diagnosis of an Indonesian CS patient by a targeted NGS (next-generation sequencing) gene panel (CHD7, EFTUD2, and HOXA1). We identified a novel heterozygous nonsense mutation in exon 34 of CHD7 (c.7234G>T or p.Glu2412Ter). Functional analyses to confirm the pathogenicity of CHD7 variants are lacking and urgently needed. Therefore, the aim of this study was to establish a functional test for wild-type (WT) or variants of CHD7 protein found in CS patients. Using an expression vector encoding CHD7, three variants harboring an amino acid substitution and one variant with a five-amino acid insertion were generated via site-directed mutagenesis. Then CHD7 proteins, either wild-type (WT) or variants, were overexpressed in HeLa cell line. Protein expression was highlighted by western blot and immunofluorescence. We then used real-time RT-PCR to study CHD7 functionality by evaluating the transcript amounts of five genes whose expression is regulated by CHD7 according to the literature. These reporter genes are 45S rDNA, SOX4, SOX10, ID2, and MYRF. We observed that, upon WT-CHD7 expression, the reporter gene transcriptions were downregulated, whereas the four variant alleles of CHD7 had no impact. This suggests that these alleles are not polymorphisms because the variant proteins appeared non-functional. Furthermore, we applied our biological assay in SH-SY5Y cell line in which endogenous CHD7 gene was mutated using the CRISPR/Cas9 technique. Then, we observed that when a CHD7 missense variant was expressed, the transcription levels of the five reporter genes were non-significantly different, compared with the cells in which both CHD7 alleles were knocked-out. Therefore, the studied variants can be considered as disease-causing of CS.