La productivité des processus d'usinage robotisé est très souvent limitée par le manque de rigidité des robots et les problèmes vibratoires relatifs à l’instabilité de la coupe. L’analyse de l’instabilité de la coupe en usinage robotisé est un problème difficile en raison de la variabilité du comportement dynamique du robot dans son espace de travail. Par conséquent, le phénomène de broutement en usinage robotisé dépend non seulement des paramètres de coupe mais également de la configuration du robot. Le premier objectif de cette thèse est de déterminer une méthode de modélisation dynamique du robot, adaptée du point de vue de l’analyse des vibrations et de la stabilité en usinage robotisé. Cette approche a été réalisée sur le robot d’usinage industriel ABB IRB6660. Une démarche de recalage a été mise en place afin de déterminer les paramètres du modèle numérique du robot. Ensuite, une présentation 3D de la limite de stabilité en usinage robotisé prenant en compte les variations du comportement dynamique du robot est réalisée. Le deuxième objectif consiste à optimiser le procédé vis-à-vis de la stabilité de la coupe. Les variations du comportement dynamique du robot sont exploitées par la gestion des redondances fonctionnelles afin d’optimiser la configuration du robot du point de vue de la stabilité. L’analyse numérique a montré et les essais expérimentaux d’usinage ont confirmé la possibilité de passer de la zone instable à la zone stable par la gestion de la redondance fonctionnelle sans modifier les paramètres de coupe. / Productivity in robotic machining processes can be limited by the low rigidity of the overall structure and vibration instability (chatter). The robot’s dynamic behavior, due to changes in its posture along a machining trajectory, varies within its workspace. Chatter in robotic machining therefore depends not only on the cutting parameters but also on the robot configuration. The first objective of this thesis is to determine a dynamic modeling approach of the robot in order to analyze the vibration and the stability in robotic machining. This modeling approach has been realized to dynamic modeling of an ABB IRB6660 industrial robot. The numerical model parameters are adjusted on the basis of experimental modal identifications. Then, a three-dimensional representation of stability lobes diagram for the prediction to take into account the robot dynamic behavior variations in machining trajectory is established. The second objective is to optimize the robot configurations regarding stability. The dynamic behavior variations of the robot in the workspace are exploited through functional redundancy management in order to optimize robot configurations with respect to machining stability. The numerical analyze demonstrated and experimental machining tests confirmed that stability conditions in machining operations can be achieved by managing functional redundancy without changing the cutting parameters.

Comment les agents anesthésiques induisent-ils une perte de conscience lors de l’anesthésie générale? La dissection des mécanismes neuronaux de l’anesthésie générale représente un défi important en neurosciences. L’émergence de l’IRM fonctionnelle (IRMf) chez le primate non-humain donne l’occasion d’étudier l’activité neuronale à l’état éveillé et sous anesthésie en s’affranchissant des contraintes cliniques. Le développement récent de paradigmes auditifs, tel que le paradigme ‘local-global’, qui explore spécifiquement les réseaux cérébraux impliqués dans l’état conscient, nous a permis d’émettre l’hypothèse que la combinaison de l’IRMf chez le primate, de paradigmes auditifs et de protocoles d’anesthésie contrôlés par l’électroencéphalogramme (EEG), pourraient aider à disséquer les mécanismes neuronaux de l’anesthésie générale.Dans une première étape, étant donnée l’utilisation extensive de l’IRM dans notre travail, il était important d’étudier systématiquement l’effet des agents anesthésiques sur l’oxygénation vasculaire cérébrale, paramètre critique pour le signal IRMf. Nous avons donc réalisé une expérience préliminaire, faisant appel à l’IRM à ultra-haut champ magnétique chez le rongeur, afin de détecter les éventuels modifications du signal T2* induits par chacun des agents anesthésiques. Nous avons pu démontrer que le propofol et la kétamine, deux agents anesthésiques utilisés en clinique, affectaient moins l’oxygénation sanguine cérébrale que les anesthésiques volatils.Dans une deuxième étape, nous avons développé une « boîte à outils » pour l’IRMf chez le primate éveillé et anesthésié, et avons validé notre dispositif expérimental avec un paradigme auditif basé sur des sons simples (basse et haute fréquence).Dans une troisième étape, nous avons testé le paradigme auditif ‘local-global’ chez le macaque éveillé et avons pu démontrer que le cerveau du macaque est capable d’un codage prédictif hiérarchique à travers un espace de travail global, composé d’un réseau fronto-pariéto-cingulaire, montrant une forte homologie avec celui de l’Homme.Dans une quatrième étape, nous avons testé le paradigme auditif ‘local-global’, chez le macaque anesthésié et avons pu démontrer une désorganisation progressive de l’espace de travail global neuronal sous anesthésie. Cette désorganisation a été proportionnelle au niveau de sédation sous propofol, et complète sous sédation profonde à la kétamine. Ces résultats sont compatibles avec l’hypothèse selon laquelle le mécanisme de la perte de conscience sous anesthésie, est lié à une désorganisation de l’organisation fonctionnelle hiérarchique de l’espace de travail neuronal. Le cortex pariétal apparaît comme une cible commune aux deux agents anesthésiques.Dans la dernière étape, nous avons étudié le réseau cérébral par défaut (« default mode network ») chez le macaque éveillé et anesthésié. Nous avons pu démontrer que sous anesthésie, le cerveau présentait encore des patrons de connectivité distincts et riches, mais que ces patrons étaient fortement liés à l’organisation anatomique sous-jacente, alors que, à l’état éveillé cette organisation se caractérisait par un haut degré de flexibilité temporelle ce qui permet une exploration non-stéréotypée d’une plus grande variété d’états cérébraux.En conclusion, les agents anesthésiques entraînent une désorganisation de l’espace de travail global neuronal, avec pour conséquence l’altération des dynamiques temporelles de l’activité cérébrale spontanée, induisant ainsi une suppression de la conscience. / How can anesthetics induce a loss of consciousness during general anesthesia? A major challenge in neuroscience is to dissect the mechanisms of general anesthesia, which is quite difficult to achieve in the clinical conditions. The dawning of monkey functional MRI (fMRI) in neuroscience is an important opportunity to investigate neuronal activity in awake and anesthetized conditions. The recent development of auditory paradigms, such as the ‘local-global’ paradigm, that specifically explore brain networks thought to be specific of the conscious state led us to hypothesize that the combination of primate fMRI, auditory paradigms and single-drug anesthetic protocols with electroencephalography (EEG) control would help dissect the neuronal mechanisms of general anesthesia. In a first step, because we planned an extensive use of fMRI in our work, it was key to screen anesthetic agents for their effects on brain vascular oxygenation, a critical parameter for fMRI signal. Thus we did a preliminary experiment using ultra-high field MRI in rodents to assess subtle changes of the T2* signal under different anesthetic conditions and could demonstrate that propofol and ketamine, both clinical anesthetics, affects less brain blood oxygenation than volatile agents. In a second step, we developed a toolbox for awake and anesthetized monkey fMRI and validated the experimental set-up with a simple sound paradigm (low and high frequency sounds). In the third step, we tested the ‘local-global’ auditory paradigm in awake monkeys and could demonstrate that the macaque brain was capable of hierarchical predictive coding through a hypothetical macaque Global Neuronal Workspace made of frontal, parietal and cingulate cortices, in a striking homology with humans. In the fourth step, we tested the ‘local-global’ auditory paradigm in anesthetized monkeys and could demonstrate a progressive disorganization of the macaque GNW under anesthesia when increasing the levels of propofol sedation, and a complete suppression of the macaque GNW under deep ketamine sedation. These results are compatible with the hypothesis that the mechanism of loss of consciousness under anesthesia is related to the disorganization of a hierarchical GNW, with the parietal cortex as a common target among anesthetics. In the final step we studied the default network by acquiring resting state in awake and anesthetized monkeys and could demonstrate that under anesthesia, the brain still exhibits distinct and rich connectivity patterns, but these patterns become strongly related to the underlying white-matter structural map in a monotonic manner, while the awake state is characterized by a high degree of temporal flexibility which allows for a non-stereotyped exploration of a greater variety of brain states. In conclusion, by disorganizing the GNW, anesthetics alter the temporal dynamics of spontaneous brain activity, and specifically its departure from mere random fluctuations along established anatomical routes, leading to consciousness suppression.

Quarante pour cent des réservoirs du monde souffrent d'eutrophisation. Ce problème mondial augmente la biomasse de phytoplancton dans les réservoirs et perturbé leurs utilisations. Comprendre les mécanismes et les processus qui contrôlent la prolifération de cyanobactéries sont de grande préoccupation. Les modèles d'écosystèmes nous permettent de simuler, d'analyser et de comprendre les processus écologiques dans les lacs et les réservoirs. La communauté de phytoplancton et de l'application du modèle écologique sont mal documentées dans le Moyen-Orient. Karaoun réservoir, le plus grand plan d'eau au Liban, a été construit pour l'irrigation et la production hydroélectrique. Il ya un grand intérêt dans la qualité de ce réservoir d'eau car il sera utilisé pour alimenter la capitale Beyrouth avec de l'eau potable. Les objectifs de la thèse sont de concevoir et mettre en œuvre des campagnes de terrain pour suivre et comprendre la dynamique du phytoplancton et des cyanobactéries dans le lac de barrage de Karaoun, de modéliser le fonctionnement physique et biogéochimique de cette retenue. Des campagnes d'échantillonnage ont été effectuées deux fois par mois entre mai 2012 et Août 2013 pour évaluer l'état trophique et la diversité biologique et la dynamique de la communauté de phytoplancton en réponse aux changements des conditions environnementales. Ces mesures de campagne ont été ensuite utilisées pour calibrer et valider un modèle hydrodynamique-écologique unidimensionnel sur Karaoun réservoir. Nos résultats ont montré que : la retenue de Karaoun, fortement stratifiée thermiquement entre mai et août, est eutrophe, et présente une faible biodiversité. Seulement 30 espèces de phytoplancton ont été recensées en 2012-2013. La stratification thermique qui apparaît au printemps réduit la croissance des diatomées et entraîne leur remplacement par des chlorophycées. Les cyanobactéries dominent en été : Aphanizomenon ovalisporum lorsque la température de surface de l'eau est inférieure à 25 °C, Microcystis aeruginosa lorsqu'elle est supérieure à 25°C. Le dinoflagellé Ceratium hirundinella constitue l'espèce dominante en fin d'automne lorsque la colonne d'eau est mélangée, l'intensité lumineuse est faible et la température de l'eau d'environ 19 °C. Contrairement aux températures de surface élevées, supérieures à 26 °C, auxquelles prolifère A. ovalisporum dans les autres lacs, une prolifération d'A. ovalisporum survient en octobre 2012 dans la retenue de Karaoun, à une température de l'eau de 22 °C et alors que la stratification thermique est faible. La cylindrospermopsine (CYN), une cyanotoxines, a été détectée dans la retenue de Karaoun, même en l'absence d'A. ovalisporum, seule espèce qui la produit identifiée dans la retenue. La CYN atteint une concentration de 1,7 µg/L, supérieure à la valeur guide pour l'eau potable de 1 µg/L (Organisation Mondiale de la Santé). Une configuration simple de Dyresm-Caedym a permis de simuler avec succès la croissance et la succession des cyanobactéries A. ovalisporum et M. aeruginosa. Le modèle réalise de bonnes performances pour la simulation du niveau de l'eau du réservoir (RMSE <1 m pour une variation annuelle de 25 m), des profils de température de la colonne d'eau (RMSE <1 °C pour des variations annuelles comprises entre 13 et 28 °C) et de la biomasse des cyanobactéries (RMSE <48 µg/L équivalent chlorophylle-a, concentration entre 0 et 206 µg/L). A l'échelle locale, cette thèse est importante pour les autorités de gestion des eaux libanaises qui visent à utiliser ce réservoir pour production d'eau potable. Il a également permis de mieux comprendre les processus et les mécanismes qui contrôlent la prolifération de cyanobactéries. L'application de configurations de modèles simples avec procédés principaux pourrait être transposée sur d'autres réservoirs eutrophies / AbstractMany reservoirs throughout the world suffer from eutrophication. This worldwide problem increases phytoplankton biomass in reservoirs and impairs their uses. Understanding the mechanisms and processes that control cyanobacterial blooms are of great concern. Ecosystem models enable us to simulate, analyze and understand ecological processes in lakes and reservoirs. Except for Lake Kinneret, the phytoplankton community and ecological model application are poorly documented in the Middle East. Karaoun Reservoir, the largest water body in Lebanon, was built for irrigation and hydropower production. There is a great interest in the water quality of this reservoir as it will be used to supply the capital Beirut with drinking water. The objectives of this thesis are to: 1) design and implement a physico-chemical and reinforced biological monitoring in Karaoun reservoir, 2) understand the physico-chemical determinants of cyanobacterial blooms in Karaoun reservoir, and 3) calibrate a deterministic model that can be used to predict cyanobacteria biomass. Sampling campaigns were conducted semi-monthly between May 2012 and August 2013 to assess the trophic state and the biodiversity and dynamics of its phytoplankton community in response to changes in environmental conditions. These campaign measurements were then used to calibrate (summer and autumn 2012) and validate (spring and summer 2013) a one dimensional hydrodynamic-ecological model on Karaoun Reservoir. Our results show that : Karaoun Reservoir strongly stratifies between May and August was found eutrophic with low biodiversity, only 30 phytoplankton species in 2012-2013 study period. Thermal stratification established in spring reduced the growth of diatoms and resulted in their replacement by mobile green algae species during high nutrients availability and water temperatures lower than 22 °C. Water temperature higher than 25 °C favours cyanobacterium Microcystis aeruginosa that displaces Aphanizomenon ovalisporum in summer. Dinoflagellate Ceratium hirundinella dominated in mixed conditions, at low light intensity in late autumn at 19 °C. Unlike the high temperatures, above 26 °C, which is associated with blooms of Aphanizomenon ovalisporum in Lakes Kinneret (Israel), Lisimachia and Trichonis (Greece) and Arcos Reservoir (Spain), Aphanizomenon ovalisporum in Karaoun Reservoir bloomed in October 2012 when water temperature was 22°C and the reservoir was weakly stratified. The field growth conditions of Aphanizomenon ovalisporum in this study revealed that it can bloom at subsurface water temperature 22 °C increasing the risk of its development and expansion in European lakes. Cylindrospermopsin, a fatal toxin, was detected in almost all samples even when Aphanizomenon ovalisporum was not detected. It reached a concentration of 1.7 µg/L, higher than the drinking water guideline value of 1 µg/L of the World Health Organization. The toxin vertical profiles suggest its possible degradation or sedimentation resulting in its disappearance from water column. A simple configuration of the one-dimensional hydrodynamic-ecological model Dyresm-Caedym successfully simulated the growth and succession of the cyanobacteria Aphanizomenon ovalisporum and Microcystis aeruginosa. The model showed a good performance in simulating the water level (RMSE < 1 m, annual variation of 25 m), water temperature profiles (RMSE < 1.1 °C, range 13-28 °C) and cyanobacteria biomass (RMSE < 57 µg L-1 equivalent chlorophyll a, range 0-206 µg L-1).On the local scale, this thesis provides important background data for the Lebanese water management authorities who aim to use this reservoir for drinking water production. It also increases the understanding of processes and mechanisms that control cyanobacterial blooms. The application of simple model configurations with few major processes can be transposed on other eutrophic lakes and reservoirs

L’imagerie motrice est la capacité à se représenter mentalement une action sans production concomitante de mouvement. Son efficacité reste assujettie au respect de nombreuses règles de pratique, parmi lesquelles la capacité à atteindre l'équivalence temporelle entre mouvements réels et imaginés. Les résultats de ce travail montrent que modifier la vitesse des mouvements imaginés se répercute sur la vitesse d’exécution réelle. De tels effets seraient toutefois modulés en fonction des exigences du mouvement imaginé. Le niveau d'expertise et le choix de stratégies individuelles relatif à la nature de la discipline sportive ont également un effet sur la durée des mouvements imaginés. Enfin, nos résultats démontrent que la capacité à préserver les caractéristiques temporelles du mouvement pendant l’imagerie est meilleure lorsque l’imagerie est effectuée avec un éveil physiologique proche de celui de la pratique réelle. Ces résultats sont discutés au regard du contexte de pratique de l'imagerie dans les activités physiques et sportives et sont confrontés aux travaux soulignant l’importance de recourir à des enregistrements physiologiques et d’étudier le degré de similitude entre pratique physique et imagerie motrice / Motor imagery resembles perceptual experience, but occurs in the absence of the appropriate external stimuli. Performing imagery efficiently requires some rules and conditions of practice to ascertain its effectiveness. The ability to reach temporal equivalence between actual and imagined movements, and the duration of mentally simulated actions should be correlated with the time taken to execute the same movement. The results of this work first showed that the effects of voluntarily changing imagery duration can alter the speed of the subsequent motor performance, but this effect is somewhat taskrelated. Both expertise level and individual strategies were also found to have an effect on temporal equivalence and are dependent on the specificities of the motor skills. Finally, chronometric data showed that the ability to reach the temporal equivalence between actual and imagined times is significantly greater for both the active and the basal imagery conditions, than when performed following relaxation. These results are discussed along the lines of practical application of imagery in sport. Also, characteristics of imagery experiences are studied reviewing the use of physiological recordings in relation to its accuracy and to the degree of similarity between actual motor performance and motor imagery

Le cortex insulaire est le cinquième lobe du cerveau en charge de l'intégration de nombreuses fonctions cognitives, sous-tendues par une organisation cytoarchitectonique etune connectivité aussi riche que complexe. Ce travail vise à évaluer la connectivité fonctionnelle insulaire du cerveau humain par le biais de stimulation électrique intra-cérébrale et de potentiels évoqués cortico-corticaux (PECC) réalisés chez des patients explorés en stéréoélectroencéphalographie (SEEG) pour une épilepsie partielle réfractaire. Nous avons développé un protocole automatisé permettant destimuler successivement l’ensemble des bipoles d’enregistrement intracérébraux (deux plots contigus d’une même électrode) disponibles chez les patients explorés en SEEG. Deux sériesde 20 stimulations monophasiques d’une durée unitaire de 1 ms et d’une intentisté de 1 mA, étaient délivrés à une fréquence de 0,2 Hz au niveau de chaque bipole (105 en moyenne,produisant un total d’environ 11.000 PECC par patient). Un premier travail a consisté dans lamise au point d’une méthode fiable d’analyse statistique objective des PECC significatifs, encomplement de l’analyse visuelle, sur un échantillon de 33017 enregistrements chez trois patients. L’analyse a porté sur les quatre fenêtres temporelles post-stimulation suivantes: 10-100 ms, 100-300 ms, 300-500 ms, 500-1000 ms. La seconde partie de notre thèse a appliquéces méthodes à l’étude des connections intra-insulaires sur un échantillon de10 patients présentant au moins deux éléctrodes intra-insulaires. La dernière partie de notre travail s’est intéressé aux efférences insulaires sur un échantillon de 11 patients. L’étude des PECC apporte des éléments de connectivité fonctionnelle derésolution spatiale et temporelle inégalée, complémentaires de ceux découlant des techniquesde neuroimagerie. La gestion complexe du volume de données à gérer pour chaque patientpeut être résolu par des procédures d’analyse statistiques automatisée de sensibilité etspécificité satisfaisante. Le pattern des connections intra- et extra-insulaires révélé par cetteapproche permet une meilleure compréhension de la physiologie de l’insula chez l’Homme etdes modalités de propagations des décharges épileptiques impliquant ce lobe. / The insular cortex is the fifth lobe of the brain and is in charge of the integration of many cognitive functions, underpinned by a rich cytoarchitectonic organization and a complex connectivity. Our work aims to evaluate the insular functional connectivity of the human brain using intracerebral electrical stimulation and recording of cortico-cortical evoked potentials (CCEPs) in patients investigated with stereoelectroencephalography (SEEG) for refractory partial epilepsy. We first developed an automated protocol to stimulate successively all intracerebral recorded bipoles (two contiguous leads of the same electrode) available in patients undergoing SEEG. Two sets of 20 monophasic stimulation of 1 ms duration and 1mA intensity were delivered at a frequency of 0.2 Hz at each bipole (105 on average, producing a total of about 11,000 recordings per patient). We then develop a reliable and objective statistical method to detect significant CCEPs as a complement to visual analysis, and validate this approach on a sample of 33017 recordings in three patients. The analysis was performed over four distinct post-stimulus epochs: 10-100 ms, 100-300 ms, 300-500 ms, 500-1000 ms. In the second part of our thesis, we applied these methods to the study of intrainsular connections on a sample of 10 patients with at least two intra-insular electrodes. The last part of our work used the same approach to investigate insular efferents in a sample of 11 patients. The study of CCEPs provides novel and important findings regarding the human brain functional connectivity, with unmatched spatial and temporal resolutions as compared to neuroimaging techniques. The complex management of large volume of data in each patient can be solved by automated statistical analysis procedures with satisfactory sensitivity and specificity. The pattern of connections within and outside the insula revealed by this approach provides a better understanding of the physiology of the Human insula as well as of the propagation of epileptic discharges involving this lobe.

Le cancer du rein se situe au 7ème rang des tumeurs solides de l'adulte et son incidence est en forte augmentation. L'objet de nos recherches a été d'étudier la carcinogénèse rénale et d'identifier des marqueurs pronostiques.Nous avons utilisé le marquage isobarique iTRAQ® pour réaliser une quantification relative des protéines de tumeurs rénales. Nous avons identifié 928 protéines, dont 346 avaient des expressions modifiées en fonction du profil d'agressivité des tumeurs. L'analyse des voies métaboliques impliquées a mis en évidence une amplification du métabolisme préférentiel du glucose en lactate et une diminution du métabolisme oxydatif dans les carcinomes agressifs. Quatorze protéines ont été sélectionnées comme étant de possibles biomarqueurs. Parmi ces protéines, nous avons pu confirmer que l'expression des tumeurs en TGFBI était un marqueur de mauvais pronostique.Pour appréhender la carcinogénèse rénale, nous avons étudié le locus de prédisposition au cancer du rein 12p11.23. La première étape de ce travail a été de confirmer par une étude de réplication indépendante que cette région génétique prédisposait au cancer du rein. La seconde étape nous a permis de démontrer que ce locus agissait comme un activateur de l'expression du gène SHARP1 par l'intermédiaire du facteur de transcription c-Jun et du SNP rs7132434. Des études complémentaires seront nécessaires pour déterminer la fonction, précise de SHARP1 dans la carcinogénèse rénale. / Kidney cancer is the 7th largest solid tumors in adults and its incidence is rising. The purpose of our research was to study renal carcinogenesis and to identify prognostic biomarkers in clear cell renal cell carcinoma.We used the isobaric tagging iTRAQ® to perform a relative quantification of kidney tumor proteins. After proteomic analysis, 928 constitutive proteins were identified and 346 had a modified expression in tumor compared with that of normal tissue. Pathway and integrated analyses indicated the presence of an up-regulation of the pentose phosphate pathway in aggressive tumors. In total, 14 proteins were excreted and could potentially become biomarkers. Among them, we confirmed that TGFBI was significantly associated with oncologic outcomes.To understand renal carcinogenesis, we investigated the 12p11.23 renal cancer susceptibility locus. The first step was to confirm this locus by an independent study. Then we performed a functional analysis of the 12p11.23 region in relation to RCC risk. Our results suggest rs7132434 is a functional SNP at 12p11.23 responsible for the GWAS RCC signal, and that this locus acts as an enhancer of SHARP1 expression by binding c-Jun. Further investigations will be necessary to understand the role of SHARP1 in renal carcinogenesis.

La désignation est le geste de montrer un objet à une autre personne. La structure de la désignation est similaire à celle du discours verbal : la première personne « je » communique avec la seconde personne « tu » à propos de l'objet « il ». A partir de la description neuropsychologique d'un trouble acquis de la désignation, l'hétérotopagnosie ou incapacité à désigner le corps d'autrui, nous jetons les bases d'un nouveau modèle de la désignation impliquant la notion de seconde personne « tu ». Nous proposons et validons l'hypothèse que toute désignation implique de se représenter le point de vue de l'interlocuteur « tu » grâce à un référentiel hétérocentré. De plus, chez les patients hétérotopagnosiques comme chez les volontaires sains, désigner le corps d'autrui est plus difficile que désigner les objets. Nous expliquons ce phénomène par le fait que seul le corps humain vivant peut être à la fois sujet de communication et objet de communication. Poursuivant notre investigation sur la notion de seconde personne, nous montrons chez une patiente et chez les sujets sains que le corps des femmes est également plus difficile à désigner que celui des hommes. Les femmes seraient plus facilement considérées comme des sujets que les hommes. Enfin, nous avons recherché comment l'humain percevait la désignation réalisée par autrui comme témoignant d'une intention de communication à propos d'un objet. L'engagement dans une relation avec la seconde personne « tu » est nécessaire à cette compréhension. Au total, cette thèse apporte les premiers éléments expérimentaux sur les mécanismes de la relation de communication avec la seconde personne « tu ». / Pointing is used to communicate about an object with another person. This skill has a triadic structure similar to speech: the first person “I” communicate with the second person “you” about an object of interest “it”. From the neuropsychological description of an acquired deficit in pointing, heterotopagnosia which is the inability to point at another person's body parts, we build a new cognitive model involving the notion of a second person to explain pointing behaviour. We bring experimental evidence that pointing requires taking the addressee's perspective through the elaboration of a heterocentric reference frame. Furthermore, we show that in heterotopagnosic patients and in healthy subjects pointing at another person's body is more difficult than pointing at objects. We hypothesize that it is because only the living human body of other can be a subject to communicate with and an object to communicate about. In addition, we show that heterotopagnosic patients and healthy subjects find it more difficult to point at female body parts than at male ones, perhaps because women are more easily considered as subjects. Finally, we explore the behavioural and neural bases of the perception of pointing. We confirm that the relationship with the second person is necessary to understand the communicative intention of the addressee about the object. As a whole, this work provides the first cognitive and neural evidence for the notion of a second person in the brain.

The brain consists of spatially distinct areas, which underlie different aspects of human behavior. Using advanced neuroimaging technology and neurocomputational analysis methods, researchers have been able to uncover the functional roles of many of these areas and how they are interconnected both structurally and functionally to produce actions, sensations and cognitions which allow us to navigate our lives. In more recent years, it has been discovered that these brain networks also underlie the healthy functioning of the brain while it is at rest, i.e. awake but not performing any explicit or goal-directed tasks. Changes in these resting-state networks (RSNs) have been implicated in a number of neurological and psychiatric disorders, indicating that their degradation may play a role in the diverse loss of sensory, motor or cognitive functions associated with these.In this thesis, we introduce some new guidelines for capturing the electrophysiology of RSN structures using magnetoencephalography (MEG), a non-invasive neuroimaging technique which directly measures the magnetic fields associated with the synchronized electrical neural activity underlying these connections. Using MEG, we are able to consider these complex communication structures with great spatial and temporal resolution and probe how they are altered in multiple sclerosis (MS), a disease defined in part by both the degradation of the structures connecting different brain areas and by impairments across a wide spectrum of cognitive functions. However, in order to achieve this, there are methodological and analytical issues that must be dealt with.This thesis is separated into three introductory chapters and three research chapters. The introductory chapters outline the relevant theoretical bases that are not covered in the specific research chapters, while each of the research chapters contain a study undertaken as part of the thesis. Additionally, some research chapters start with an additional introductory prologue which expands on relevant ideas or concepts that are used but not fully explained in the corresponding papers.This thesis contains three empirical studies. In the first, we investigated the differential impact of source reconstruction methods and MEG system type on resting state functional connectivity (rsFC). The results showed that the choice of source reconstruction algorithm has a substantial impact on the uncovered rsFC in the posterior default mode network (DMN). Specifically, this was shown to be due to a suppression of the source activity in this region when using a Beamformer rather than minimum norm estimation (MNE) for source reconstruction. Through exploring this effect this we also made a novel discovery about a linear synchronization structure within the posterior DMN. This also led us to recommend the use of MNE when conducting MEG rsFC studies involving the DMN, representing a novel and important result regarding best practice recommendations for the field as a whole and for the subsequent studies in this thesis.In the second study, we set out to distinguish intrinsic, i.e. task-invariant, and extrinsic, i.e. task-dependent, functional connectivity (FC) using a large data set containing MEG data from more than a hundred participants acquired during several different tasks with multiple task levels, as well as during rest, We were able to demonstrate that the human brain operates using two distinct modes of neuronal integration in parallel, i.e. intrinsic FC in the form of amplitude FC and extrinsic FC in the form of phase FC. These results are important both in that they establish a new conceptual framework for functional integration in the human brain and in that they highlight a potentially fuzzy distinction between resting-state and task-related FC, which can be better approached using this novel intrinsic/extrinsic formulation. Having established the existence of an intrinsic functional integration structure in amplitude FC among brain regions, in the third study we investigated how amplitude rsFC is altered in brain disease, here represented by patients with MS. We showed that patients with MS display specific alterations in amplitude FC, particularly involving the DMN and sensorimotor (SMN) networks, compared to healthy participants. Additionally, we showed that the degree of disease-related physical disability was associated with specific motor-related amplitude rsFC changes, and that variations in cognitive task performance and neuropsychological scores were different between patients and healthy subjects on scores which were significantly different between the groups. These results demonstrate the ability of intrinsic/amplitude FC to characterize functional changes in clinical populations that are associated with specific disability-related and neuropsychological outcomes. / Le cerveau se compose de différentes zones fonctionnelles spatialement distinctes, qui sous-tendent différents aspects du comportement humain. En utilisant une technologie avancée de neuroimagerie et des méthodes d'analyse neurocomputationnelle, les neuroscientifiques ont caractérisé les rôles fonctionnels d’un bon nombre de structures cérébrales (i.e. la spécialisation fonctionnelle) et comment elles sont interconnectées à la fois structurellement et fonctionnellement (i.e. l’intégration fonctionnelle) pour produire les actions motrices, les sensations et les fonctions cognitives qui nous permettent de naviguer dans nos vies. Ces dernières années, les techniques de neuroimagerie ont également démontré que ces réseaux cérébraux fonctionnels sous-tendent également le bon fonctionnement du cerveau lorsqu'il est « au repos », c'est-à-dire qu'il n'effectue aucune tâche explicite ou ciblée. Des modifications de ces réseaux « de l’état de repos » (RSN) ont été impliquées dans un certain nombre de pathologies neurologiques ou psychiatriques, indiquant que leur altération peut jouer un rôle dans les déficits de fonctions sensorielles, motrices ou cognitives présentées par les patients.Dans cette thèse, nous introduisons de nouvelles lignes directrices pour investiguer l'électrophysiologie des RSN à l'aide de la magnétoencéphalographie (MEG), une technique de neuroimagerie non invasive qui mesure directement les champs magnétiques associés à l'activité neuronale électrique. Nous avons premièrement déterminé comment les choix méthodologiques au niveau de la reconstruction de sources en MEG influence les résultats de l’estimation de l’intégration fonctionnelle cérébrale. Ensuite, nous avons été en mesure d’étudier l’intégration fonctionnelle au sein des RSNs avec une grande résolution spatiale et temporelle, et ainsi, de déterminer les processus neurophysiologiques à l’origine de l’intégration fonctionnelle « intrinsèque » (i.e. indépendante d’une tâche ou de ce que le sujet fait) et « extrinsèque » (i.e. influencée ou modulée par une tâche). Nous avons démontré que l’intégration fonctionnelle intrinsèque repose sur le couplage de l’enveloppe (ou amplitude) de l’activité rythmique cérébrale alors que l’extrinsèque repose sur le couplage de phase de cette activité. Enfin, nous avons déterminé comment l’intégration fonctionnelle intrinsèque est altérée dans la sclérose en plaques (SEP), une maladie caractérisée en partie par la dégradation des connexions reliant différentes zones cérébrales et par des altérations variables des fonctions cognitive. Nous avons pu démontrer que le handicap moteur et certains troubles cognitifs (fatigue, cognitiven fluence verbale) sont associés à des altérations de l’intégration fonctionnelle intrinsèque de RSNs spécifiques. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

De récentes études ont montré que l'activité spontanée du cerveau observée au repos permet d'étudier l'organisation fonctionnelle cérébrale en complément de l'information fournie par les protocoles de tâches. A partir de ces signaux, nous allons extraire un atlas fonctionnel du cerveau modélisant la variabilité inter-sujet. La nouveauté de notre approche réside dans l'intégration d'a-prioris neuroscientifiques et de la variabilité inter-sujet directement dans un modèles probabiliste de l'activité de repos. Ces modèles seront appliqués sur de larges jeux de données. Cette variabilité, ignorée jusqu'à présent, cont nous permettre d'extraire des atlas flous, donc limités en terme de résolution. Des challenges à la fois numériques et algorithmiques sont à relever de par la taille des jeux de données étudiés et la complexité de la modélisation considérée. / Recent studies have shown that resting-state spontaneous brain activity unveils intrinsic cerebral functioning and complete information brought by prototype task study. From these signals, we will set up a functional atlas of the brain, along with an across-subject variability model. The novelty of our approach lies in the integration of neuroscientific priors and inter-individual variability in a probabilistic description of the rest activity. These models will be applied to large datasets. This variability, ignored until now, may lead to learning of fuzzy atlases, thus limited in term of resolution. This program yields both numerical and algorithmic challenges because of the data volume but also because of the complexity of modelisation.

Les hypogonadismes hypogonadotropes congénitaux (CHH) sont des maladies héréditaires caractérisées par un déficit de sécrétion des gonadotrophines par l’hypophyse, à l’origine d’une infertilité ou d’une absence complète de puberté. On distingue les formes isolées avec olfaction normale (nCHH) et les formes syndromiques associant au déficit gonadotrope d’autres signes, tel qu’un défaut d’olfaction dans le cas du syndrome de Kallmann (SK), la forme plus fréquente de CHH. Les gènes identifiés dans le SK participent au développement embryonnaire et les gènes des nCHH sont impliqués dans la régulation de la sécrétion de la GnRH ou de son action. A ce stade, deux populations de neurones hypothalamiques gonadotropes sont connues, le neurone à GnRH et le neurone KNDy, sécrétant les Kisspeptines et la Neurokinine B. On estimait que l’ensemble des gènes identifiés couvraient moins de 20% des étiologies génétiques. L’objectif de ce doctorat était d’étudier prévalences et mécanismes physiopathologiques des gènes connus et d’identifier de nouvelles étiologies génétiques de CHH. Dans la première partie, nous avons caractérisé la fonctionnalité de tous les variants identifiés sur les gènes KISS1R, TACR3 et TAC3. Cela a permis de préciser les prévalences chez 600 patients, d’identifier un profil neuroendocrinien propre à l’altération de la signalisation Neurokinine B et de démontrer l’implication des Kisspeptines au cours de la vie embryonnaire. Enfin, nous proposons un modèle d’interaction entre le neurone à GnRH et le neurone KNDy. Dans la seconde partie, nous avons identifié deux nouveaux gènes, SEMA3A dans une forme familiale de SK et PNPLA6 dans une forme familiale rare de CHH syndromique. En conclusion, notre connaissance accrue des formes génétiques de CHH, a permis de développer un panel d’exome ciblé dédié au diagnostic par séquençage nouvelle génération permettant l’analyse simultanée de gènes candidats et de gènes connus. / Congenital hypogonadotropic hypogonadism (CHH) is characterized by deficient or absent pubertal development due to deficient or absent secretion of the pituitary gonadotropins. The many known genetic causes are generally classified into distinct nosological groups. One comprises abnormalities that affect the pre-natal development or migration of GnRH neurons, the paradigm of which is Kallmann syndrome. The other encompasses molecular abnormalities that only affect hypothalamic GnRH synthesis, GnRH release or GnRH signaling at pituitary level. At this stage, two populations of hypothalamic neurons implicated in a gonadotrop function are identified, GnRH neurons and KNDy neurons secreting kisspeptins and neurokinin B. All of the identified genes would represent less than 20% of genetic etiologies.The aim of this PhD was to study the prevalence and pathophysiology mechanisms of known genes and to identify new genetic etiologies of CHH.In the first part, we characterized the function of all molecular events identified on KISS1R, TACR3 and TAC3 genes. Prevalences were estimated in 600 patients. A particular neuroendocrine profile was identified in patients presenting an alteration of neurokinin B signaling. Importance of Kisspeptins during embryonic life was validated. According to these data, a model of interaction between GnRH and KNDy neurons was proposed.In the second part, we identified two new CHH genes using various molecular genetics approaches. SEMA3A was identified in a familial form of Kallmann syndrome and PNPLA6 in a rare familial form of CHH.Finally, our increased knowledge of the various genetic forms of CHH allows proposing a new genetic approach based on next generation sequencing to test together all known and several candidate genes.