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FundaÃÃo Cearense de Apoio ao Desenvolvimento Cientifico e TecnolÃgico / O hidroxicitronelal à um composto amplamente usado como fragrÃncia em cosmÃticos. Este composto pode ser obtido a partir da semi-sÃntese do citronelal, um terpeno isolado do Ãleo essencial de citronela (Cymbopogon marginatus) ou de cidreira (Melissa officinalis), e tambÃm vÃrias outras plantas. O objetivo deste estudo à demonstrar a atividade gastroprotetora do hidroxicitronelal em modelos de lesÃo gÃstrica aguda. A manipulaÃÃo dos animais e os protocolos experimentais foram registrados no Comità de Ãtica Institucional (CEPA) sob o nÃmero 052/2011. Foram utilizados camundongos swiss, que foram divididos em grupos de 8 (n = 8), e foram submetidos a um perÃodo de jejum de 16h, entÃo foram tratados com HC nas doses de 0.5; 2.5 e 12,5 mg/Kg ou NAC (750 mg/Kg). ApÃs 30 minutos os animais receberam 0,2 ml de etanol absoluto v.o. E apÃs 30 min, os animais foram sacrificados, os estÃmagos removidos e analisados para determinaÃÃo do Ãndice de lesÃo ou feito homogenatos para a dosagem de GSH (glutationa reduzida). A fim de se investigar o envolvimento das prostaglandinas, NO e dos canais de potÃssio, antes do tratamento com HC os animais receberam L-NAME(20mg/Kg) e/ou L-arginina(600mg/Kg), indometacina (10mg/Kg) e/ou misoprostol(0.03Âg/Kg), Glibenclamida(5mg/Kg) e/ou DiazÃxido(3mg/Kg). Para investigar a participaÃÃo dos receptores TRPV1 , os animais receberam capsaicina(0,3mg/Kg) e/ou capsazepina(5mg/Kg). No modelo de Ãlcera gÃstrica induzida por AINEs, os animais foram tratados com HC (12.5; 50 e 200 mg/Kg) ou Cimetidina (100 mg/Kg) 30 min antes do tratamento com indometacina (60 mg/Kg), e depois de 6h os animais foram sacrificados, os estÃmagos removidos e analisados sob o critÃrio de escores de lesÃo. No modelo de lesÃo por etanol, HC nas doses de 0,5; 2.5 e 12 mg/Kg foi capaz de inibir a lesÃo em 31; 53 e 69% respectivamente. HC tambÃm recuperou os nÃveis de GSH na mucosa em 31.19% quando comparados com o grupo lesÃo. L-NAME, Glibenclamida e Indometacina foram capazes de reverter o efeito de HC, demonstrando o envolvimento das Prostaglandinas, NO e dos canais de potÃssio, em seu mecanismo de aÃÃo. Capsazepina foi inefetiva em reverter o efeito de HC, assim excluindo o possÃvel envolvimento dos receptores TRPV1. No modelo de lesÃo por AINEs, HC nas doses testadas reduziu os escores de lesÃo em 28.8, 56.3, e 84.1% respectivamente. Podemos concluir que HC possui uma atividade farmacolÃgica gastroprotetora sobre a mucosa do estÃmago. Essa proteÃÃo parece ser mediada em parte pela modulaÃÃo de Prostaglandina/NO/ KATP, que à de papel fundamental na manutenÃÃo do fluxo sanguÃneo e na defesa da mucosa gÃstrica. / The hydroxycitronellal is a compound widely used as fragrance in cosmetics. This compound can be obtained by semi-synthesis from citronellal, a terpenoid isolated from essential oil of citronella (Cymbopogon marginatus) or Balm (Melissa officinalis), and also found in other plants. The aim of this study is to demonstrate the gastroprotective of hydroxycitronellal in gastric ulcer models. Animal handling and experimental protocols were registered on the Institutional Ethics Committee (CEPA) under number 052/2011. Swiss mice were used, were divided into groups of 8 (n = 8), and undergo fasting of 16h, then were treated with HC in doses 0.5; 2.5 and 12,5 mg/Kg or NAC (750 mg/Kg). After 30 min they received 0, 2 ml of absolute ethanol per oral and after 30 min, the animals were sacrificed and stomachs removed and analyzed the lesion index and dosage of GSH (reduced glutathione). In order to investigate the involvement of prostaglandins, NO and potassium channels, before treatment with HC animals received L-NAME (20mg/Kg) or L-arginine (600mg/Kg), indomethacin (10mg/Kg) or misoprostol (0.03Âg/Kg), Glibenclamide (5mg/Kg) or Diazoxide (3mg/Kg). To investigate the participation of TRPV1 receptors, animals received capsaicin (0,3mg/Kg) or capsazepina (5mg/Kg). In the model of injury by NSAIDâs, the animals were treated with HC (12.5; 50 and 200 mg/Kg) or Cimetidine (100 mg/Kg) 30 min before treatment with indomethacin (60 mg/Kg), and after 6h animals were sacrificed and stomachs removed and examined under-rated scores. In model of injury by ethanol, HC at the doses 0,5; 2.5 and 12 mg/Kg was able to prevent injury in 31.0; 52.9 and 69.3% respectively. HC also restored the GSH levels in mucosa in 31.19% compared to the ethanol group. LNAME, Glibenclamide and Indometacin were able to reverse the protective effect of HC, demonstrating the involvement of Prostaglandins, NO and potassium channels in its mechanism of action. Capsazepine was unable to reverse the effect of HC, thus excluding a possible involvement of TRPV1 receptors. In the model of injury by NSAIDâs, HC in tested doses reduces the injury scores in 28.8, 56.3, and 84.1%respectively. We can conclude that the HC has pharmacological activity with gastroprotetor effect in the gastric mucosa. This protection appears to be mediated in part by modulation of Prostaglandin/NO/KATP, which is of great importance in mucosal defense and in maintaining blood flow to the stomach.

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / A Plumeria rubra L. à uma planta laticÃfera pertencente à famÃlia Apocynaceae, popularmente conhecida como Jasmim. Esta amplamente distribuÃda em regiÃes tropicais e subtropicais, incluindo o Brasil. Essa planta à utilizada popularmente para o tratamento de sÃfilis, febre e como purgativo. Alguns estudos mostram que o lÃtex de P. rubra possui atividade antioxidante e vasodilatadora. O objetivo desse trabalho foi avaliar o efeito gastroprotetor das proteÃnas laticÃferas da Plumeria rubra (PrLP) em modelo de Ãlcera gÃstrica induzida por etanol, investigar o possÃvel envolvimento dos receptores TRPV1, da via NOGMPcKATP e da glutationa, e possÃveis efeitos tÃxicos. A manipulaÃÃo dos animais e os protocolos experimentais foram registrados no Comità de Ãtica Institucional sob o nÃmero 057/2010. Camundongos Swiss (n = 8), em jejum de 16h, foram tratados por via intravenosa com PrLP nas doses de 0,05; 0,5; 5 e 50 mg/kg. ApÃs 30 min da administraÃÃo de PrLP os animais receberam 0,2 ml de etanol absoluto v.o. Decorridos 60 min dessa administraÃÃo, os animais foram sacrificados, os estÃmagos removidos e analisados para determinaÃÃo do Ãndice de lesÃo. Para investigar o envolvimento de mediadores no efeito de PrLP, os animais receberam indometacina (10 mg/kg; v.o.), L-NAME (20 mg/kg; i.p.), ODQ (10 mg/kg; i.p.), glibenclamida (5 mg/kg; i.p.) e capsazepina (5 mg/kg; i.p) antes do tratamento com PrLP (0,5 mg/kg; i.v.). Misoprostol (50 Âg/kg v.o), L-arginina (600 mg/kg; i.p.), diazÃxido (3mg/kg; i.p.) e capsaicina (0,3 mg/kg; v.o.) foram utilizados como droga-padrÃo. Para avaliar o efeito de PrLP sobre os nÃveis de NO3-/NO2, foi realizada sua dosagem no homogenato do estÃmago, mas para investigar um possÃvel efeito antioxidante, foi realizada a dosagem dos nÃveis de GSH em estÃmagos normais e lesionados. Para a toxicidade sub-crÃnica os animais foram tratados por 7 dias com a dose de 50 mg/kg; i.v., seguido da avaliaÃÃo de vÃrios parÃmetros, tais como: peso corporal, hemograma completo, bioquÃmicos (urÃia, ALT e AST) e peso Ãmido de ÃrgÃos vitais (coraÃÃo, baÃo, fÃgado e rim). PrLP nas doses de 0,5; 5 e 50 mg/kg foi capaz de inibir lesÃo gÃstrica em 81,9; 72,8 e 68%, respectivamente, recuperou os nÃveis de GSH na mucosa em 105% quando comparados com o grupo etanol e nÃo alterou os nÃveis de GSH em animais que nÃo tiveram seus estÃmagos lesionados pelo etanol. Adicionalmente, PrLP tambÃm aumentou em 26% os nÃveis de NO3-/NO2- que foram reduzidos pela administraÃÃo de etanol. Indometacina, L-NAME, ODQ, Glibenclamida e capsazepina foram capazes de reverter o efeito de PrLP, demonstrando o envolvimento das Prostaglandinas, NO, GMPc, canais de KATP e dos receptores TRPV1 em seu mecanismo de aÃÃo. AlÃm disso, o tratamento por 7 dias com PrLP nÃo alterou nenhum parÃmetro avaliado, mostrando seguranÃa no seu uso. Estes resultados indicam que PrLP possui atividade farmacolÃgica gastroprotetora sobre a mucosa do estÃmago ao qual parece ser mediada em parte pela modulaÃÃo de prostaglandina, pela via NO/GMPc/KATP e pelos receptores TRPV1, ao qual possuem papel fundamental na manutenÃÃo do fluxo sanguÃneo e na defesa da mucosa gÃstrica. PrLP atua evitando a depleÃÃo dos nÃveis de GSH induzidas pelo etanol. Sendo isto importante para a manutenÃÃo das defesas antioxidantes da mucosa. AlÃm do mais, PrLP nÃo apresenta toxicidade aguda nos animais. / The Plumeria rubra is a laticifer plant of family Apocynaceae, popularly known as âJasmimâ. It is widely distributed in tropical and subtropical regions, including Brazil. This plant is commonly used for the treatment of syphilis, fever, and as a purgative. Some studies show that the latex of P. rubra has antioxidant and vasodilator activity. The aim of this study was to evaluate the gastroprotective effect of laticifers proteins of Plumeria rubra (PrLP) in ethanol-induced gastric damage, to investigate the possible involvement of TRPV1 receptors, NOcGMPKATP pathway and glutathione, and possible toxic effects. Animal handling and experimental protocols were registered on the Institutional Ethics Committee under number 057/2010. Swiss mice (n=8), fasting for 16 hours, were treated intravenously (i.v.) with PrLP doses of 0.05, 0.5, 5 and 50 mg/kg. After 30 min the animals received 0.2 ml of absolute ethanol per oral (p.o.). After 60 min of ethanol administration, the animals were sacrificed, their stomachs removed and analyzed to determine lesion index. To investigate the involvement of mediators in PrLP effect, animals received indomethacin (10 mg/kg, p.o.), L-NAME (20 mg/kg, i.p.), ODQ (10 mg/kg, i.p.), glibenclamide (5 mg/kg, i.p.) and capsazepine (5 mg/kg, i.p.) prior to treatment with PrLP (0.5 mg/kg i.v.). Misoprostol (50 Âg/kg; p.o.), L-arginine (600 mg/kg; i.p.), diazoxide (3 mg/kg; i.p.) and capsaicin (0.3 mg/kg; p.o.) were used as standard-drug. To evaluate the effect of PrLP on the levels of NO3-/NO2, the dosage was performed in the homogenate of the stomach, but to investigate a possible antioxidant effect, it was carried out the measurement of the GSH levels in normal and injured stomachs. For sub-chronic toxicity animals were treated for 7 days with 50 mg/kg i.v., followed by evaluation of various parameters, such as: body weight, complete blood count, biochemical (urea, ALT, AST) and wet weight of vital organs (heart, spleen, liver and kidney). PrLP at doses of 0.5, 5 and 50 mg/kg was able to inhibit the gastric lesions by 81.9, 72.8 and 68%, respectively, retrieving the GSH levels in the mucosa by 105% compared with the ethanol group and PrLP did not alter the GSH levels in animals that were not ethanol-lesioned stomachs. Additionally, PrLP also increased in 26% NO3-/NO2- levels that were reduced by ethanol administration. Indometacin, L-NAME, ODQ, glibenclamide and capsazepine were able to reverse the PrLP protective effect, demonstrating the involvement of prostaglandins, NO, GMPc, potassium channels ATP-dependent and TRPV1 receptors in its mechanism of action. Furthermore, the treatment for 7 days with PrLP did not change any parameter evaluated showing safety in their use. These results indicate that PrLP have gastroprotective pharmacology activity on the gastric mucosa which seems to be mediated in part by modulation of prostaglandin, NO/cGMP/KATP pathway and TRPV1 receptors, which play a fundamental role in maintaining blood flow and gastric mucosa defense. PrLP acts avoiding depletion of GSH levels ethanol-induced. Since this is important for the maintenance of mucosal antioxidant defenses. Moreover, PrLP did not shown acute toxicity in animals.

Consumption of feedstuffs contaminated by Fusarium mycotoxins and the development of equine gastric ulcer syndrome (EGUS) affect the overall health of horses. A study was conducted to determine if feed-borne mycotoxins have an effect on EGUS, and the efficacy of a glucomannan mycotoxin adsorbent (GMA) was determined. Feed intake was decreased with the GMA diet compared to control horses. Body weight, ulcer score and gastrin concentration were unaffected by diet. Some significant changes in blood parameters potentially indicate liver damage and inhibition of protein synthesis. Histological evaluation showed an increase in mononuclear cells in the glandular region of the contaminated group likely indicating signs of gastritis. The incorporation of the GMA may reduce these negative effects on the horse based on our findings. It can be concluded that horses are susceptible to Fusarium mycotoxins with a possible effect on EGUS, as seen in the cells of the gastric glandular mucosa. / Alltech Inc., Nicholasville, Kentucky and OMAFRA

Submitted by MARCIA ROVADOSCHI (marciar@unifra.br) on 2018-08-17T19:32:25Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_ArianeRibasPohl.pdf: 1837392 bytes, checksum: 6cc11fc0f4afa1359aa483abe37c0633 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-08-17T19:32:25Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_ArianeRibasPohl.pdf: 1837392 bytes, checksum: 6cc11fc0f4afa1359aa483abe37c0633 (MD5) Previous issue date: 2017-03-30 / Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are used in the treatment of pain, fever and inflammatory processes. However, these drugs have some adverse effects on the gastrointestinal tract. Indomethacin (INDO) may cause adverse reactions to the patient, such as gastric erosions and ulcers. Oxidative stress occurs when the cellular antioxidant defense mechanism is no longer able to inactivate reactive oxygen species (ROS) or excess production. Oxidative stress leads to severe damage to DNA, which has been associated with several pathologies, including gastric ulcers. Antioxidants are able to fight these reactive species, thus protecting biomolecules and reducing disease risk. Flavonoids are the plant metabolites that provide protection against ROS. Naringin (NA) and naringenin (NG) are flavonoids responsible for the bitter taste of citrus fruits. They have low solubility in water, they undergo first pass metabolism and low bioavailability when administered orally. Therefore, the importance of nanoencapsulate these flavonoids, to increase stability, changing the pharmacokinetics and biodistribution of these.Nanocapsule suspensions were prepared by the interfacial deposition technique of the preformed polymer. Eight male Wistar rats, divided in control group, omeprazole, NA + NG (L), white nanocapsule (NB), NG + NA (NN) nanocapsule were used. For the induction of ulcer, 48 mg INDO / kg body mass were administered by orogastric gavage. For the pre-treatment groups, omeprazole (5mg / kg body weight) and L (0.5mg of each active, NA and NG), NB (0.5mg of each active, NA and NG) were administered via Oral / day for 28 days. On the 28th day, INDO was administered by v.o. One hour after treatments. All rats were fasted 24 hours prior to induction of gastric injury by INDO. Four hours after INDO administration, rats were euthanized and their stomachs dissected and separated for histological and biochemical analyzes to calculate the gastric and preventive ulcer index, pH determination and oxidative stress parameters, to verify if there was protection By the action of nanocapsules. Pretreatment with NN nanocapsules proved to be more effective than omeprazole in preventing INDO-induced ulcer. More studies are needed so that these assets can be used in therapy. / Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) são utilizados no tratamento da dor, febre e processos inflamatórios. Porém, estes fármacos como, por exemplo, a indometacina (INDO), podem apresentar alguns efeitos adversos no trato gastrointestinal como erosões gástricas e úlceras. As úlceras gástricas vêm sendo associadas ao desequilíbrio redox na mucosa gástrica, ou seja, quando a ação de espécies reativas se sobrepõe à ação dos mecanismos de defesa antioxidante. Este desequilíbrio redox é denominado estresse oxidativo. Com o objetivo de restaurar o equilíbrio redox, e reduzir o risco do aparecimento de úlceras na mucosa gástrica, temse proposto o uso de substâncias antioxidantes como a naringina (NA) e a naringenina (NG) presentes em frutas cítricas. Porém, tanto NA quanto NG possuem baixa solubilidade em água, sofrem metabolismo de primeira passagem e têm baixa biodisponibilidade quando administradas por via oral. Para contornar estes problemas, nanoencapsular estes flavonoides, pode aumentar a estabilidade, e biodistribuição dos mesmos. Nesse contexto, foram preparadas as suspensões de nanocápsulas com NA e NG, através da técnica de deposição interfacial do polímero pré-formado. Para o desenvolvimento do presente estudo, foram utilizados 80 ratos Wistar machos divididos randomicamente em grupos com e sem úlcera. Os grupos sem úlcera foram controle (C), omeprazol (O), NA + NG livres (L), nanocápsula branca (NB), nanocápsula com NA + NG (NN). Os grupos com úlcera foram controle (U), omeprazole (UO), NA + NG livre (UL), nanocápsula trançada (UNB) e nanocápsula com NA + NG (UNN). Para a indução de úlcera, 48 mg de INDO/kg de massa corporal foram administrados por sonda gástrica orogástrica. Todos os grupos foram tratados oralmente durante 28 dias com os pré-tratamentos. As dosagens foram 5 mg/kg de massa corporal de omeprazol e 0,5 mg/massa corporal de cada uma, NA e NG nos grupos L e NN. No 28º dia, para os grupos com úlcera, a INDO foi administrada por v.o., 1 h após a administração dos tratamentos. Todos os ratos estavam em jejum de 24 horas antes da indução de lesão gástrica por INDO. Quatro horas após a administração de INDO, os ratos foram eutanaziados e os seus estômagos dissecados e separados para as análises histológicas, bioquímicas, para cálculo do índice de úlcera gástrica e preventivo, a determinação do pH e parâmetros do estresse oxidativo O pré-tratamento com as nanocápsulas NN se mostrou mais eficaz que o omeprazol em relação à prevenção da úlcera induzida por INDO, indicando que houve certa prevenção pelas nanopartículas. Para melhor elucidar os mecanismos de ação e segurança no uso de NN, mais estudos serão necessários.

Orientador: Alba Regina Monteiro Souza Brito / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias / Made available in DSpace on 2018-08-13T20:43:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Faria_FelipeMeirade_M.pdf: 4207314 bytes, checksum: 70c7146121839f75d360ebf1de64eb88 (MD5) Previous issue date: 2009 / Resumo: A pesquisa farmacológica têm se voltado ao conhecimento da medicina popular, a fim de estabelecer as bases científicas dos seus efeitos farmacológicos. Atualmente taninos têm papel de destaque em função de sua capacidade antioxidante e em função dos avanços obtidos na análise e identificação desses compostos além de suas possibilidades terapêuticas. Entre as diversas fontes naturais desses compostos destacou-se, neste trabalho, uma planta bastante conhecida nos ambientes costeiros, a Rhizophora mangle L. (manguevermelho), pertencente à família RHIZOPHORACEAE. O gênero Rhizophora compreende cinco espécies das regiões equatorial, tropical e subtropical de ambos os hemisférios. É uma das mais importantes fontes de taninos (15 a 36% da massa da casca seca) para uso industrial. R. mangle é conhecida na medicina popular caribenha por suas propriedades antinflamatória, antifúngica, bactericida, anti-úlcera, antihipertensiva e antioxidante. Este trabalho avaliou as atividades antiulcerogênica e antioxidante de R. mangle, assim como traçou o perfil químico das substâncias presentes em suas cascas. Para tanto foram realizados ensaios químicos e farmacológicos com o extrato bruto (acetona:água 7:3) e frações orgânicas (aquosa - fr aq, acetato de etila - fr-EtOAc e butanólica - fr-BuOH) dele obtidas. A análise da atividade antiulcerogênica do extrato e frações, mostrou que fr-BuOH foi mais eficaz na dose de 0,5mg.Kg-1. Essa fração também apresentou atividade antioxidante significativa. Nos ensaios químicos realizados, tanto para o extrato bruto quanto para as frações, verificou-se a existência de alta concentração de compostos polifenólicos. Os testes farmacológicos com a fr-BuOH buscaram determinar os mecanismos pelos quais são exercidas as atividades antiulcerogênica e antioxidante das substâncias nela presentes. Concluiu-se que fr-BuOH possui catequinas heterosídeos, galotaninos, elagitaninos e taninos complexos em sua composição, de acordo com métodos de análise empregados. Estas substâncias mostraram-se capazes de sequestrar radicais livres, atuar sobre compostos (GSH) e enzimas antioxidantes (GR, GPx e SOD) e próoxidantes (MPO e LPO) definindo sua atividade antioxidante. A atividade antiulcerogênica além de ser mediada pela própria ação antioxidante é dependente de GSH e NO, envolve a participação de PGE2, COX-2, EGF, PCNA, HSP-70, além do aumento da produção de muco aderido e propriedades anti-secretoras / Abstract: The pharmacological research has been focusing on the folk medicine knowledge in order to establish the scientific basis of their pharmacological effects. Nowadays, tannins play a prominent role because of its high antioxidant capacity and, due to the progress made in the analysis and identification of these compounds and their therapeutic possibilities. Among the many natural sources of these compounds, highlighted in this work a well known plant in coastal environments, the Rhizophora mangle L., belonging to the family RHIZOPHORACEAE. The genus includes five species of Rhizophora in equatorial, tropical and subtropical regions in both hemispheres. It is one of the most important sources of tannin (15 to 36% of the dry bark weight) in industrial use. Rhizophora mangle is well known in the Caribbean folk medicine for its anti-inflammatory, antifungal, antibacterial, anti-ulcer, anti-hypertensive and antioxidant properties. This study aimed to evaluate the antioxidant and anti-ulcer activities of R. mangle, and to elucidate the chemical compounds present in its barks. For both evaluations chemical and pharmacological assays with the crude extract (acetone: water 7:3) and their organic fractions (aqueous - fr-aq, ethyl acetate - fr-EtOAc and butanolic - fr-BuOH) were performed. The analysis of anti-ulcer activity of the extract and fractions showed that fr-BuOH was more effective at a dose of 0,5 mg.Kg-1. This fraction also showed significant antioxidant activity. It was found the presence of high concentrations of polyphenolic compounds in the chemical assay performed for both the crude extract and its fractions. The pharmacological experiments were carried out to determine the mechanisms by which the compounds present in fr-BuOH exert their antiulcer and antioxidant activities. It was concluded that the fr-BuOH has antioxidant activity linked to the concentration of polyphenolic compounds, which were able to scavenge free radicals, maintain the levels of GSH, reduce the MPO activity and LPO levels and maintain or increase the antioxidant enzymatic activities of GR, GPx and SOD. Moreover, the antiulcer activity of fr-BuOH is mediated by several mechanisms including: antioxidant action; involvement of GSH and NO; anti-secretory properties; increase of mucus and PGE2 synthesis, and expression of COX-2, EGF, HSP-70 and PCNA on gastric mucosa. Chemical study revealed that the major compounds are heteroside catechins, gallotannins and "tannin complexes" / Mestrado / Mestre em Farmacologia

Orientador: Alba R. M. Souza Brito / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-08T06:30:49Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Batista_RangelWillians_M.pdf: 2463513 bytes, checksum: 90bd2dae3ec5cefb9c37861d828c29dd (MD5) Previous issue date: 2005 / Resumo: Em processos de ulcerogênese por isquemia-reperfusão há grande liberação de radicais livres causando peroxidaçâo lípidica e desestruíuração proteica pela oxidação de grupos -SH, o que altera funções da membrana e de enzimas e leva à disfunção celular e necrose tecidual. Ensaios fitoquímícos revelaram que infusos de Turnera diffusa e T. ulmifolia tem como compostos majoritários flavonas C- glicosiladas derivadas de luteonina e apigenina. A atividade antiulcerogênica destes infusos está comprovada, porém faltam estudos sobre o potencial antioxidante. Relacionando o potencial antioxidante de flavonóides e a atividade antíúlcera do extrato, mostramos in vitro que 50 pg/ml salina do extrato de T. ulmifolia e T diffusa protegem em 58 e 47% a oxidação de GSH proteico na mitocôndria oxidada por 10 uM Fe+2 e 200 uM ascorbato, respectivamente. E proteção de 12 e 50% em mitocôndria oxidada por 1,5 mM Pi e 10pM CaCb, demonstrando poder de manter grupos -SH intactos durante diferentes sistemas de danos à mitocôndria. O potencial de estabilizar a membrana foi corroborado com a diminuição na peroxidaçâo lípidica de 62 e 67% para 7. ulmifolia e T diffusa, respectivamente. Quando testados em úlcera por isquemia-reperfusão como modelo in vivo houve uma diminuição no índice de úlceras de 59 e 69%; com diminuição da peroxidaçâo lípidica de 50 e 51% e manutenção na [-SH] total de até 100% na mucosa gástrica para T. ulmifolia e T diffusa, quando comparadas à salina. / Abstract: Turnera ulmifolia L. and Turnera diffusa Wild are known in folk medicine for treatment of several gastric diseases. Other studies have previously reported anti-ulcer activity and this relationship with your majority composition to be flavonoids. Natural flavonoids are known for scavenging properties on oxygen radicals in vivo and in vitro. The oxyradicals generated during the proposed episodes of ischemia-reperfusion provoke severe changes in mitochondria-generated ROS, induce peroxidation of the membrane lipids and oxidation -SH compounds. Therefore, agents that inhibit the oxidation thiol groups, as well as lipid peroxidation, may be of high pharmacological potential. This work showed activity antioxidant when used mitochondria systems in vitro, both species tea plants exhibited effect to inhibit lipid peroxidation and oxidation thiois proteins compounds induced by FeC^/ascorbic acid, succuiate/rotenone or CaCyinorganic phosphate (Pi). Our experiments in vivo demonstrated effect anti-ulcer and antioxidant to both species in models ischaemia-reperfUsion-ulcer-induced after administration orally tea T. diffusa e T. ulmifolia inhibit lesion ulcer index when compared with control group. And in gastric mucosa exhibited effect to inhibit lipid peroxidation or oxidation -SH total compounds. In model ethanol/HCl-ulcer-induced Turnera ulmifolia show effect anti-ulcer partial dependent to compounds SH and Turnera diffusa demonstrated to be independent effect anti-ulcer to SH compounds. / Mestrado / Mestre em Farmacologia

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / FundaÃÃo Cearense de Apoio ao Desenvolvimento Cientifico e TecnolÃgico / O (-)-a-bisabolol, um Ãlcool sesquiterpenico comumente obtido de Matricaria chamomilla e de espÃcies do gÃnero Vanillosmopsis, foi testado em modelos animais padronizado de nocicepÃÃo, inflamaÃÃo e Ãlcera gÃstrica em camundongos. Nestes ensaios, o (-)-a-bisabolol foi utilizado nas doses de 25 e 50 mg/Kg nos modelos de nocicepÃÃo e 100 e 200 mg/Kg nos modelos de inflamaÃÃo e Ãlceras gÃstricas, administrados por via oral. O (-)-a-bisabolol demonstrou possuir atividade antinociceptiva nos modelos de nocicepÃÃo visceral induzida por Ãcido acÃtico intraperitoneal e na segunda fase do teste de nocicepÃÃo induzida pela injeÃÃo intraplantar de formalina. O (-)-a-bisabolol nÃo demonstrou atividade no modelo de nocicepÃÃo tÃrmica da placa quente. Esses achados sugerem que a aÃÃo antinociceptiva do (-)- a-bisabolol nÃo està ligada a mecanismos centrais e deve estar relacionada com o processo inflamatÃrio. Nos modelos de edema de pata induzidos por carragenina e dextrano os animais tratados com (-)-a-bisabolol exibiram edemas menores em comparaÃÃo com os animais tratados apenas com veÃculo. (-)-a-bisabolol foi capaz de diminuir os edemas de pata induzidos por 5-HT, mas nÃo os edemas induzidos por histamina, assim, pode-se relacionar a atividade anti-inflamatÃria do (-)-a-bisabolol a sua interferÃncia na aÃÃo/liberaÃÃo ou na sÃntese/metabolismo da 5-HT. O (-)-a-bisabolol mostrou ter atividade gastroprotetoras frente Ãs lesÃes gÃstricas induzidas por etanol absoluto ou indometacina. O mecanismo dessa aÃÃo foi testado farmacologicamente, realizando prÃ-tratamentos com L-NAME, Glibenclamida e Indometacina. Estes experimentos demonstraram que a aÃÃo gastroprotetora do (-)-a- bisabolol parece nÃo envolver o Ãxido nÃtrico, os canais de potÃssio ATP-dependentes ou a sÃntese de prostaglandinas. Por outro lado, a quantificaÃÃo de GSH nos tecidos gÃstricos dos animais nÃo lesionados e lesionados por etanol ou indometacina mostraram que o tratamento com (-)-a-bisabolol atenua o decrÃscimo de GSH associado as lesÃes pelos agentes lesivos, mas nÃo aumenta a sua quantidade nos estÃmagos dos animais nÃo tratados com etanol ou indometacina. Dessa forma o (-)-a-bisabolol aumenta a disponibilidade de GSH no tecido gÃstrico, possuindo aÃÃo antioxidante in vivo, o que nos permite associar esse achado a sua aÃÃo gastroprotetora. / (-)-a-bisabolol, a sesquiterpenic Ãlcool, is commonly obtained from Matricaria chamomilla and from species of Vanillosmopsis, it was tested in animal standardized models of nociception, inflamation and gastric ulcer in mice. In this assays, (-)-a-bisabolol was used in the doses of 25 and 50 mg/Kg in the models of nociception and 100 and 200 mg/Kg in the models of inflamatiom and gastric ulcers, administered by via oral. (-)-a-bisabolol demonstrated to have an antinociceptive activity in the models of visceral nociception induced by intraperitoneal acetic acid and in the second phase of the test nociception was induced by intraplantar administration of formaline. (-)-a-bisabolol did not demonstrate activity in the thermal nociception model of hot plate. These findings suggests that the antinociceptive action of (-)-a-bisabolol is not linked to central mechanisms and may be related with pre inflamatory process. In the models of paw oedema induced by carragenine and dextran the animals treated with (-)-a-bisabolol showed smaller oedemas as compared to animals treated only with the vehicle. (-)-a-bisabolol was capable to reduce the paw oedemas induced by 5- HT, but not the oedema induced by histamine, so it could relate the antiinflamatory activity of (-)-a-bisabolol to the interference in the action/liberation or in the systesis/metabolism of 5- HT. (-)-a-bisabolol demostrated having gastroprotective activity in the absolute ethanol and indomethacin-induced gastric lesions. The mechanism of this action was pharmacologicaly tested, doing pre-treatments with L-NAME, Glibenclamide and Indomethacin. These experiments demonstrated that tha gastroprotective action of (-)-a-bisabolol seems not to be involved the nitric oxide, potassium channels ATP-dependents or the sysntesis of prostaglandines. By the way, the quantification of GSH in the gastric tissues of not lesioned animals e lesionated by ethanol or indomethacin showed that the treatment with (-)-a- bisabolol atenuate the decrease of GSH associated with the lesive agents, but it did not increase its levels in the animals that not recieve ethanol or indomethacin. This way (-)-a- bisabolol increase the disponibility of GSH in the gastric tissue, having in vivo antioxidant activity, that allows us to associate this finding to its gastroprotective action.

CoordenaÃÃo de AperfeÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / O (-)-α-bisabolol, em doses de 100 e 200 mg/Kg, Ã um Ãlcool sesquiterpÃnico comumente obtido de Matricaria chamomilla e de espÃcies do gÃnero (Vanillosmopsis), foi testado no modelo de lesÃo gÃstrica induzida por etanol para a investigaÃÃo microscÃpica do efeito gastroprotetor dessa droga, da influÃncia da migraÃÃo de neutrÃfilos neste efeito, assim como envolvimento das enzimas SuperÃxido dismutase (SOD) e Catalase (Cat). Foram quantificadas tambÃm a peroxidaÃÃo lipÃdica (Substancias Reativas ao Ãcido TiobarbitÃrico-TBARS), e o produto do metabolismo do Ãxido nÃtrico (NO), o Ãnion nitrito. O (-)-α-bisabolol foi capaz de diminuir o dano gÃstrico induzido pelo etanol, parÃmetro analisado microscopicamente. O (-)-α-bisabolol diminuiu a migraÃÃo de neutrÃfilos na mucosa gÃstrica em modelo de Ãlcera induzida por etanol absoluto em camundongos, quantificado atravÃs da enzima mieloperoxidase (MPO), presente nos neutrÃfilos. O (-)-α-bisabolol interagiu com o sistema enzimÃtico anti-oxidante diminuindo a atividade da enzima catalase na mucosa gÃstrica, nos animais tratados com etanol absoluto, diminuiu a peroxidaÃÃo lipÃdica (TBARS) no tecido gÃstrico em animais submetidos a aplicaÃÃo de etanol absoluto e foi capaz de aumentar a atividade da enzima superÃxido dismutase no mesmo tecido. O (-)-α-bisabolol nÃo alterou significativamente a quantidade de nitrito no estÃmago dos animais ulcerados. Desta forma, o (-)-α-bisabolol nas doses testadas reduz as lesÃes gÃstrica associadas a administraÃÃo de etanol, provavelmente pela reduÃÃo do estresse oxidativo no estomago, alÃm de reduzir a atividade da MPO, contudo se explica a aÃÃo gastroprotetora dessa droga, no entanto a reduÃÃo da atividade enzimÃtica da Catalase seria um achado menos importante para explicar a atividade antiulcerogÃnica verificada. / The (-)-α-bisabolol, at doses of 100 and 200 mg / kg, is an alcohol commonly obtained from Matricaria chamomilla and species of the genus (Vanillosmopsis), it was tested in ethanol-induced gastric injury model for research gastroprotective effect microscopically of this drug, the influence of neutrophil migration in this effect, as well as THE involvement of superoxide dismutase (SOD) and catalase (Cat) enzymes. It was also quantified the lipid peroxidation (Thiobarbituric Acid Reactive Substances-TBARS), and the nitric oxide metabolism product (NO), the anion nitrite. The (-)-α-bisabolol was able to decrease ethanol-induced gastric damage, parameter microscopically analyzed. The (-)-α-bisabolol decreased neutrophils migration to the gastric mucosa in absolute ethanol-induced ulcer model in mice, quantified by the myeloperoxidase enzyme (MPO), present in neutrophils. The (-)-α-bisabolol interacted with the anti-oxidant enzyme system decreasing the catalase enzyme activity in the gastric mucosa in animals treated with absolut ethanol, decreased lipid peroxidation (TBARS) in gastric tissue in rats exposed to ethanol and it was able to increase the superoxide dismutase activity in the same tissue. The (-)-α-bisabolol did not significantly alter the amount of nitrite in the ulcerated animals stomach. Thus, the (-)-α-bisabolol in the doses tested reduced the gastric lesions associated with administration of ethanol, probably by reducing oxidative stress in the stomach while reducing the activity of MPO, it being explained the gastroprotective action of this drug, however the reduction of enzymatic activity of Catalase would be a less important finding to explain the antiulcer activity observed it.

Orientador: Valdemiro Carlos Sgarbieri / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Engenharia de Alimentos / Made available in DSpace on 2018-08-04T13:50:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Mezzaroba_LeoniceFatimaHoger_M.pdf: 1147865 bytes, checksum: 8e30210b748cf78769bb1bcfbba59462 (MD5) Previous issue date: 2005 / Resumo: A a-lactalbumina tem sido recentemente associada com redução de estresse, imunomodulação, atividade antimicrobiana após proteólise, propriedade anticancer e atividade antiulcerogênica. Os objetivos deste trabalho foram definir uma metodologia para a obtenção da a-lactalbumina e da b-lactoglobulina a partir de um concentrado de proteínas de soro de leite bovino e investigar a atividade antiulcerogênica da a-lactalbumina (produzida em laboratório e uma preparação comercial), da a-lactalbumina comercial hidrolisada e duas frações de seu hidrolisado (F1 < 1kDa e F2 > 1kDa) na proteção da mucosa gástrica em modelos de úlcera induzida por indomentacina e etanol absoluto em ratos, bem como, avançar na investigação das vias metabólicas de ação protetora. Para o isolamento da a-lactalbumina e da b-lactoglobulina a partir do concentrado de soro de leite bovino utilizou-se o sistema FPLC da Pharmacia e coluna de troca aniônica (resina Q Sepharose fast flow), e a fração correspondente a a- lactalbumina foi em seguida purificada por exclusão molecular utilizando-se a resina Sephacryl S-200. A b-lactoglobulina foi facilmente isolada por cromatografia de troca iônica apresentando-se quase homogênea e com um rendimento de 82%; para a a-lactalbumina, foi necessária uma etapa de purificação, e a proteína semi purificada apresentou contaminantes e baixo rendimento (32%). Para avaliar a ação antiulcerogênica da a-lactalbumina e de seus hidrolisados em modelo de úlcera induzido por indomentacina ou por etanol absoluto os animais receberam duas doses das amostras teste em dias consecutivos. Para avaliar possíveis vias de ação protetora foram estudadas suas participações na secreção ácida gástrica através da ligadura do piloro, a participação de substâncias sulfidrila e prostaglandinas na citoproteção gástrica em modelos de úlcera induzida por etanol absoluto. A a-lactalbumina comercial (Davisco Foods International, INC.) foi à amostra que apresentou maior porcentagem de inibição do índice de lesões ulcerativas no modelo de úlcera induzida por indometacina. No modelo de úlcera induzida por etanol absoluto, a a-lactalbumina (produzida em laboratório e a comercial) e frações de seu hidrolisado (F1 e F2) inibiram as lesões gástricas em níveis significativos na mesma ordem. A investigação das vias metabólicas de ação protetora, mostrarram que as amostras não alteraram a concentração ácida total após 4 horas de piloro ligado, sugerindo que a atividade antiulcerogênica desta proteína parece não ser mediada pela via da secreção ácida gástrica. A alquilação de grupamentos sulfidrila, envolvidos no mecanismo de citoproteção gástrica com N-etilmaleimida (NEM), eliminou o efeito protetor da a-lactalbumina e de frações de seu hidrolisado à mucosa gástrica, sugerindo que a ação antiulcerogênica parece depender da participação destas substâncias. A inibição da síntese de prostaglandina pela indometacina, bloqueador da síntese de prostaglandinas pela inibição da ciclooxigenase, não impediu que a a-lactalbumina (produzida em laboratório e a comercial) e a fração do hidrolisado de peso molecular >1kDa protejesse a mucosa gástrica a níveis significativos, sugerindo uma menor dependência de prostaglandina para a ação protetora dessas amostras. Já a fração do hidrolisado de peso molecular <1kDa perdeu sua atividade, evidenciando a participação de prostaglandinas na citoproteção gástrica por esta fração peptídica. A confirmação do envolvimento de prostaglandinas no mecanismo de ação antiulcerogênica por peptídios derivados da a-lactalbumina foi realizada através da quantificação do muco gástrico e da determinação da concentração de PGE2 na mucosa gástrica. Os resultados obtidos sugerem que há um conjunto de mecanismos envolvidos na proteção exercida pela a- lactalbumina e frações de seu hidrolisado enzimático sobre a mucosa gástrica, sendo estes, a participação de substâncias sulfidrila e aumento dos níveis de prostaglandina E2 na mucosa gástrica / Abstract: The a-lactalbumin has been recently associated with reduction of stress, immunomodulation, antimicrobial activity after proteolysis, anticancer and antiulcerogenic activity. The purpose of this work was to define a methodology for obtaing a-lactalbumin and b-lactoglobulin from a bovine whey protein concentrate and to investigate the antiulcerogenic activity of the a-lactalbumin (produced in laboratory and a commercial preparation ¿ Davisco Foods International, INC.), of the hidrolyzed commercial a-lactalbumin and two fractions of this hidrolysate (F1<1kDa and F2 >1kDa), in the protection of gastric mucosa induced by indomethacin or absolute ethanol induced ulcer in rats, as well as, to advance in the inquiry of the metabolic pathways of protective actions. For the isolation of the a-lactalbumin and of b-lactoglobulin from the bovine whey protein concentrate a Pharmacia FPLC system with anion exchange column (Q-Sepharose fast flow resin) was used. Alpha-lactalbumin was further purified by molecular exclusion chromatography using Sephacryl S-200 column. The b-lactoglobulin was easily isolated from ionic exchange chromatography presenting good purity and 82% yield; for the a-lactalbumin, a second stage of purification was necessary, and the partially purified protein still presented some contaminants and a low yield (35%). To evaluate the antiulcerogenic action of the a-lactalbumin and its hidrolysates for indomethacin and absolute ethanol induced ulcer in rats, the animals received two doses of the samples in consecutive days. To determine possible mechanisms of protection to the gastric mucosa, the effect in the gastric acid secretion through the tied piloro technique, the participation of sulfhydryl substances and prostaglandins were studied. For the indomethacin induced ulcer only the commercial a- lactalbumin inhibited the gastric injuries, while in the absolute ethanol induced ulcer all the samples were able to reduce the gastric injuries at significant levels. The inquiry of the metabolic pathways of protective action showed that the samples did not modify the concentration of the total acid after 4 hours tied piloro, suggesting that the antiulcerogenic activity of these proteins and peptides seem not to be mediated by the mechanism of gastric acid secretion. The alkylation of sulfhydryl groups with N-ethylmaleimide (NEM), partially eliminate the protective effect of the a-lactalbumin and its hidrolysates on the gastric mucosa, suggesting the participation of these groups in the antiulcerogenic action. The inhibition of the prostaglandin synthesis with indomethacin did not eliminate the protection offered by a-lactalbumin and the hydrolysate fraction of molecular weight > 1kDa. However the protection offered by the hydrolysate fraction of molecular weight < 1kDa was completely neutralysed by the indomethacin cycloxygenase inhibition, suggesting that a-lactalbumin low peptides seem to protect the gastric mucosa via the prostaglandin cycle. The confirmation of the envolvement of prostaglandins in the mechanism of antiulcerogenic action by a-lactalbumin peptides was substanciated through the quantification of gastric mucus and the determination of the PGE2 concentration in the gastric mucosa. These results suggest that there are more than one mechanism for the stomach cytoprotection against ulcerogenic factors a-lactalbumin and its hydrolysates. While intact a-lactalbumin and high molecular weight peptides seem to depend on the sulfhydryl groups for protection, low molecular weight peptides (MW < 1kDa) seem to act by stimulation of prostaglandin synthesis / Mestrado / Mestre em Alimentos e Nutrição