Tuberkulose ist auch heute noch eine der bedrohlichsten Infektionskrankheiten weltweit, verantwortlich für über 1.5 Millionen Todesfälle jährlich. Diese „Erfolgsgeschichte“ ihres Erregers Mycobacterium tuberculosis ist dabei wesentlich durch einen extrem flexiblen Stoffwechsel bestimmt, der dem Bakterium das Wachstum unter den restriktiven Bedingungen der menschlichen Wirtszelle erlaubt. Diese Arbeit erkundet die Flexibilität des zentralen Kohlenstoffmetabolismus in Mykobakterien mit Hilfe mathematischer Modellierungsansätze, ergänzt durch die Integration von qualitativ hochwertigen experimentellen Daten. Ausgehend von einem Überblick über die metabolische Landschaft des zentralen Kohlenstoffmetabolismus, erhöht sich Schritt für Schritt die Detailtiefe bis hin zur genauen Analyse spezieller infektionsrelevanter metabolischer Wege. Die Verknüpfung des zentralen Kohlenstoffmetabolismus zu umgebenden Stoffwechsel- und Biosynthesewegen wird systematisch offen gelegt, als Voraussetzung für eine thermodynamische Charakterisierung des Systems, welche die Glykolyse als limitierenden Stoffwechselweg unter verschiedenen Wachstumsbedingungen charakterisiert. Basierend auf Protein- und Metabolitdaten im Fleißgleichgewicht, erlaubt eine neu vorgestellte Methode die Vorhersage regulatorischer Punkte für den metabolischen Übergang zwischen verschiedenen Kohlenstoffquellen. Abschließend wird mit Hilfe thermodynamisch-kinetischer Modellierung das Zusammenspiel zweier Stoffwechselwege mechanistisch erklärt, welche den robusten Abbau einer intrazellulären Kohlenstoffquelle ermöglichen. Durch die Entwicklung neuer Modellierungstechniken in Kombination mit hochauflösenden experimentellen Daten, trägt diese Arbeit zum besseren Verständnis der kontextabhängigen Flexibilität des mycobakteriellen Stoffwechsels bei, einem vielversprechenden Angriffspunkt für die Entwicklung neuer Medikamente gegen Tuberkulose. / Tuberculosis remains one of the major global health threats responsible for over 1.5 million deaths each year. This ’success story’ of the causative agent Mycobacterium tuberculosis is thereby closely linked to a flexible metabolism, allowing growth despite the restrictive conditions within the human host. In this thesis, the flexibility of the mycobacterial central carbon metabolism is explored by modeling approaches integrating high-quality experimental data. The analyses zoom in from a network based view to the detailed functionalities of individual, virulence relevant pathways. The interconnection of the central carbon metabolism to the remaining metabolic network is charted as a prerequisite to characterize its thermodynamic landscape, debunking glycolysis as bottleneck in different nutritional conditions. Based on steady state metabolomics and proteomics data, regulatory sites for the metabolic transition between different carbon sources are predicted by a novel method. Finally, the flexible interplay between two seemingly redundant pathways for the catabolism of an in vivo-like carbon source is explained mechanistically by means of thermodynamic-kinetic modeling. By employing novel modeling methods in combination with high-resolution experimental data, this work adds to the mechanistic understanding of the context dependent flexibility of mycobacterial metabolism, an important target for the development of novel drugs in the battle against tuberculosis.

Komplexe Systeme wie das Klima der Erde bestehen aus vielen Komponenten, die durch eine komplizierte Kopplungsstruktur miteinander verbunden sind. Für die Analyse solcher Systeme erscheint es daher naheliegend, Methoden aus der Netzwerktheorie, der Theorie dynamischer Systeme und dem maschinellen Lernen zusammenzubringen. Durch die Kombination verschiedener Konzepte aus diesen Bereichen werden in dieser Arbeit drei neuartige Ansätze zur Untersuchung komplexer Systeme betrachtet. Im ersten Teil wird eine Methode zur Konstruktion komplexer Netzwerke vorgestellt, die in der Lage ist, Windpfade des südamerikanischen Monsunsystems zu identifizieren. Diese Analyse weist u.a. auf den Einfluss der Rossby-Wellenzüge auf das Monsunsystem hin. Dies wird weiter untersucht, indem gezeigt wird, dass der Niederschlag mit den Rossby-Wellen phasenkohärent ist. So zeigt der erste Teil dieser Arbeit, wie komplexe Netzwerke verwendet werden können, um räumlich-zeitliche Variabilitätsmuster zu identifizieren, die dann mit Methoden der nichtlinearen Dynamik weiter analysiert werden können. Die meisten komplexen Systeme weisen eine große Anzahl von möglichen asymptotischen Zuständen auf. Um solche Zustände zu beschreiben, wird im zweiten Teil die Monte Carlo Basin Bifurcation Analyse (MCBB), eine neuartige numerische Methode, vorgestellt. Angesiedelt zwischen der klassischen Analyse mit Ordnungsparametern und einer gründlicheren, detaillierteren Bifurkationsanalyse, kombiniert MCBB Zufallsstichproben mit Clustering, um die verschiedenen Zustände und ihre Einzugsgebiete zu identifizieren. Bei von Vorhersagen von komplexen Systemen ist es nicht immer einfach, wie Vorwissen in datengetriebenen Methoden integriert werden kann. Eine Möglichkeit hierzu ist die Verwendung von Neuronalen Partiellen Differentialgleichungen. Hier wird im letzten Teil der Arbeit gezeigt, wie hochdimensionale räumlich-zeitlich chaotische Systeme mit einem solchen Ansatz modelliert und vorhergesagt werden können. / Complex systems such as the Earth's climate are comprised of many constituents that are interlinked through an intricate coupling structure. For the analysis of such systems it therefore seems natural to bring together methods from network theory, dynamical systems theory and machine learning. By combining different concepts from these fields three novel approaches for the study of complex systems are considered throughout this thesis. In the first part, a novel complex network construction method is introduced that is able to identify the most important wind paths of the South American Monsoon system. Aside from the importance of cross-equatorial flows, this analysis points to the impact Rossby Wave trains have both on the precipitation and low-level circulation. This connection is then further explored by showing that the precipitation is phase coherent to the Rossby Wave. As such, the first part of this thesis demonstrates how complex networks can be used to identify spatiotemporal variability patterns within large amounts of data, that are then further analysed with methods from nonlinear dynamics. Most complex systems exhibit a large number of possible asymptotic states. To investigate and track such states, Monte Carlo Basin Bifurcation analysis (MCBB), a novel numerical method is introduced in the second part. Situated between the classical analysis with macroscopic order parameters and a more thorough, detailed bifurcation analysis, MCBB combines random sampling with clustering methods to identify and characterise the different asymptotic states and their basins of attraction. Forecasts of complex system are the next logical step. When doing so, it is not always straightforward how prior knowledge in data-driven methods. One possibility to do is by using Neural Partial Differential Equations. Here, it is demonstrated how high-dimensional spatiotemporally chaotic systems can be modelled and predicted with such an approach in the last part of the thesis.

In dieser Arbeit wird die Berechnung der farbführenden Zweischleifen-QCD-Korrekturen für die Top-Quark-Paarproduktion mit einem zusätzlichen Jet an einem Lepton-Collider präsentiert. Das Matrixelement wird in Vektor- und Axial-Vektorströme zerlegt und die Ströme werden weiter in Dirac-Spinorstrukturen und Formfaktoren zerlegt. Die Formfaktoren werden mit Projektoren extrahiert. Die auftretenden Feynmanintegrale werden mittels IBP-Identitäten und Dimensionsverschiebungstransformationen durch eine Basis quasi-finiter Masterintegrale in 6−2ϵ Dimensionen ausgedrückt. Die Mehrheit der Feynmanintegrale gehört zu einer Doppelbox-Integralfamilie. Die Berechnung der Masterintegrale erfolgt durch numerisches Lösen von Differentialgleichungen in kinematischen Invarianten. Asymptotische Reihenentwicklungen der Masterintegrale in der Top-Quarkmasse werden verwendet, um die Anfangsbedingungen für die numerischen Lösungen der Differentialgleichungen zu bestimmen. Die führenden Terme dieser Entwicklung werden mit der Expansion-by-Regions-Methode berechnet. Höhere Reihenkoeffizienten werden durch die Anwendung einer Differentialgleichung auf einen Ansatz für die Reihenentwicklung bestimmt. Die renormierten Formfaktoren und die farbführende Zweischleifenamplitude werden an einem Referenzphasenraumpunkt zu hoher Präzision numerisch ausgewertet. Die Resultate werden mit elektroschwachen Ward-Identitäten und durch numerische Vergleiche der IR-Singularitäten mit der erwarteten Singularitätsstruktur überprüft. / In this work, the calculation of the leading-colour two-loop QCD corrections for top-quark pair production with an additional jet at a lepton collider is presented. The matrix element is decomposed into vector and axial-vector currents and the currents are further decomposed into Dirac spinor structures and form factors. The form factors are extracted with projectors. The Feynman integrals are reduced to a quasi-finite basis in 6 − 2ϵ dimensions using IBP identities and dimension-shift transformations. The majority of master integrals belong to a double-box integral family. The master integrals are computed by numerically solving systems of differential equations in the kinematic invariants. Asymptotic expansions of the master integrals in the top-quark mass variable are used to calculate initial conditions for the numerical differential equation solutions. The leading terms of the expansion are obtained with the expansion by regions and the higher orders are calculated by solving a system of equations obtained from applying the differential equation onto an ansatz of the expansion. The renormalized form factors and the leading-colour two-loop amplitude are evaluated numerically to high precision at a benchmark phase space point. The results are cross-checked with electroweak Ward identities and by numerically comparing the IR singularities with the expected singularity structure.

Traditional methods in optical design like ray tracing suffer from slow convergence and are not constructive, i.e., each minimal perturbation of input parameters might lead to “chaotic” changes in the output. However, so-called inverse methods can be helpful in designing optical systems of reflectors and lenses. The equations in R2 become ordinary differential equations, while in R3 the equations become partial differential equations. These equations are then used to transform source distributions into target distributions, where the distributions are arbitrary, though assumed to be positive and integrable. In this project, we derive the governing equations and solve them numerically, for the systems presented by our instructor Martijn Anthonissen [Anthonissen et al. 2021]. Additionally, we show how point sources can be derived as a special case of a interval source with di- rected source interval, i.e., with each point in the source interval there is also an associated unit direction vector which could be derived from a system of two interval sources in R2. This way, it is shown that connecting source distributions with target distributions can be classified into two instead of three categories. The resulting description of point sources as a source along an interval with directed rays could potentially be extended to three dimensions, leading to interpretations of point sources as directed sources on convex or star-shaped sets.:1 Abstract 4 2 Notation And Conventions 4 3 Introduction 5 4 ECMI Modeling Week Challenges 5 4.1 Problem 1 - Parallel to Near-Field Target 5 4.1.1 Description 5 4.1.2 Deriving The Equations 5 4.2 Problem 2 - Parallel Source To Two Targets 8 4.3 Problem 3 - Point Source To Near-Field Target 9 4.3.1 Deriving The Equations 9 4.4 Problem 4 - Point Source To Two Targets 11 5 Validation - Ray tracing 13 5.1 Splines 13 5.1.1 Piece-Wise Affine Reflectors 13 5.1.2 Piece-Wise Cubic Reflectors 14 5.2 Error Estimates For Spline Reflectors 14 5.2.1 Lemma: A Priori Feasibility Of Starting Values For Near-Field Problems 15 5.2.2 Estimates for single reflector, near-field targets 16 5.3 Ray Tracing Errors - Illumination Errors 17 5.3.1 Definition: Axioms For Errors 18 5.3.2 Extrapolated Ray Tracing Error (ERTE) 18 5.3.3 Definition: Minimal Distance Ray Tracing Error (MIRTE) 19 5.3.4 Lemma: Continuity Of The Ray Traced Reflection Projection Of Smooth Reflectors 19 5.3.5 Theorem: Convergence Of The MIRTE 20 5.3.6 Convergence Of The ERTE 21 5.3.7 Application 21 6 Numerical Implementation 21 6.1 The DOPTICS Library 21 6.2 Pseudocode Of The Implementation 21 6.2.1 Solutions Of The Problems 22 6.2.2 Ray Tracing And Ray Tracing Error 22 6.3 ERTE Implementation 25 7 Results 26 7.1 Problem 1: Results 26 7.2 Problem 2: Results 26 7.3 Problem 3: Results 27 7.4 Problem 4: Results 27 8 Generalizations In Two Dimensions 29 8.1 Directed Densities 29 8.2 Generalized, Orthogonally Emitting Sources in R2 30 8.2.1 Point Light Sources As Orthogonally Emitting Sources 30 9 Conclusion and Future Research 32 10 Group Dynamic 32 References 32