The potential of hydrogen as a clean energy carrier is hotly debated, but it promises to significantly contribute to a sustainable energy future. Hydrogen can replace fossil fuels in carbon-intensive industries, heavy transport and aviation, and support a renewable energysystem by acting as energy storage to balance intermittent supply. With increasing investment, high demand projections and the promise of hydrogen to reduce carbon emissions, it is becoming increasingly important to include hydrogen in energy models. While some studies include hydrogen in their energy models, they don’t comprehensively analyse the effects of uncertainty, which is significant in the hydrogen sector. This thesis addresses this gap by developing a Nordic energy model that includes hydrogen supply and storage using OSeMOSYS, based on the European OSeMBE model. In addition to a scenario analysis, a global sensitivity analysis is performed to identify the most influential uncertainties and key interactions between the hydrogen and electricity sectors. The study identifies hydrogen demand and carbon pricing as key uncertain drivers of change, affecting system costs and emissions levels. Uncertainty about the efficiency of carbon capture and the potential for biomass technology with carbon capture and storage also significantly impact emissions. While the share of renewables is projected to be robust, the technologies used for hydrogen production are susceptible to uncertainties. Steam reforming dominates in the absence of a strong carbon price. Electricity and hydrogen from biomass can provide negative emissions and have the potential to play an important role in decarbonisation. However, biomass availability is limited and policy support like carbon pricing is needed to make these technologies competitive in the market. A key link between the electricity and the hydrogen system is electrolysers. However, while cheaper electricity makes electrolysers more attractive, the cost and performance of hydrogen production technologies, such as steam reforming or biomass gasification, are more relevant in determining which hydrogen technologies will dominate. Hydrogen storage and fuel cells aren’t used in the study, except in small amounts for some of the runs in the sensitivity analysis. However, this may change with a specified time-dependent hydrogen demand or a finer time representation in the model. The thesis shows that uncertainties around hydrogen have a much larger impact on emissions than uncertainties around the electricity system. Hydrogen technologies are in close competition, with steam reforming difficult to displace. While in the Nordic countries, the advance of renewables in electricity generation seems unstoppable, the hydrogen sector needs public policy support to become an ally in decarbonisation rather than a burden. / Vätgasens potential som en ren energibärare är omdiskuterad, men den kan bidra avsevärt till en hållbar energiframtid. Vätgas kan ersätta fossila bränslen i koldioxidintensiva industrier, tunga transporter och luftfart, och stödja ett förnybart energisystem genom att fungera som energilagring för att balansera intermittenta leveranser. Med ökande investeringar, prognoser om hög efterfrågan och löftet om att vätgas kan minska koldioxidutsläppen blir det allt viktigare att inkludera vätgas i energimodeller. Vissa studier inkluderar vätgas i sina energimodeller, men de analyserar inte effekterna av osäkerhet på ett heltäckande sätt, vilket är betydande inom vätgassektorn. Den här avhandlingen adresserar detta gap genom att utveckla en nordisk energimodell som inkluderar vätgasförsörjning och lagring med hjälp av OSeMOSYS, baserat på den europeiska OSeMBE-modellen. Förutom en scenarioanalys utförs en global känslighetsanalys för att identifiera de mest inflytelserika osäkerheterna och viktiga interaktioner mellan vätgas- och elsektorerna. Studien identifierar efterfrågan på vätgas och prissättningen på koldioxid som viktiga osäkra drivkrafter för förändring, vilket påverkar systemkostnader och utsläppsnivåer. Osäkerheten kring koldioxidavskiljningens effektivitet och potentialen för biomassateknik med koldioxidavskiljning och lagring påverkar också utsläppen avsevärt. Även om andelen förnybara energikällor förväntas vara robust, är de tekniker som används för vätgasproduktion känsliga för osäkerheter. Ångreformering dominerar i avsaknad av ett starkt koldioxidpris. Elektricitet och vätgas från biomassa kan ge negativa utsläpp och har potential att spela enviktig roll i utfasningen av fossila bränslen. Tillgången på biomassa är dock begränsad och politiskt stöd i form av t.ex. koldioxidpriser behövs för att göra dessa tekniker konkurrenskraftiga på marknaden. En viktig länk mellan el- och vätgassystemet är elektrolysörer. Men även om billigare el gör elektrolysörer mer attraktiva, är kostnaden och prestandan för vätgasproduktionstekniker såsom ångreformering eller förgasning av biomassa mer relevanta för att avgöra vilka vätgastekniker som kommer att dominera. Vätgaslagring och bränsleceller används inte i studien, förutom i små mängder för några av körningarna i känslighetsanalysen. Detta kan dock förändras med en specificerad tidsberoende vätgasefterfrågan eller en finare tidsrepresentation i modellen. Avhandlingen visar att osäkerheter kring vätgas har en mycket större inverkan på utsläppen än osäkerheter kring elsystemet. Vätgasteknikerna konkurrerar nära varandra, men ångreformering är svår att ersätta. I de nordiska länderna verkar framstegen för förnybara energikällor inom elproduktion vara ostoppbara, men vätgassektorn behöver offentligt politiskt stöd för att bli en allierad i utfasningen av fossila bränslen snarare än en börda.

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Human cancers exhibit the common phenotype of elevated glycolytic metabolism, which causes acidification of the tissue microenvironment and may facilitate tumour invasion. In this thesis, we use mathematical models to address a series of open problems underlying the glycolytic tumour phenotype and its attendant acidity. We first explore tissue-scale consequences of metabolically-derived acid. Incorporating more biological detail into a canonical model of acidity at the tumour-host interface, we extend the range of tumour behaviours captured by the modelling framework. We then carry out an asymptotic travelling wave analysis to express invasive tumour properties in terms of fundamental parameters, and find that interstitial gaps between an advancing tumour and retreating healthy tissue, characteristic of aggressive invasion and comprising a controversial feature of the original model, are less significant under our generalised formulation. Subsequently, we evaluate a potential role of lactate---historically assumed to be a passive byproduct of glycolytic metabolism---in a perfusion-dependent metabolic symbiosis that was recently proposed as a beneficial tumour behaviour. Upon developing a minimal model of dual glucose-lactate consumption in vivo and employing a multidimensional sensitivity analysis, we find that symbiosis may not be straightforwardly beneficial for our model tumour. Moreover, new in vitro experiments, carried out by an experimental collaborator, place U87 glioblastoma tumours in a weakly symbiotic parameter regime despite their clinical malignancy. These results suggest that intratumoural metabolic cooperation is unlikely to be an important role for lactate. Finally, we examine the complex pH regulation system that governs expulsion of metabolically derived acid loads across tumour cell membranes. This system differs from the healthy system by expression of only a few key proteins, yet its dynamics are non-intuitive in the crowded and poorly perfused in vivo environment. We systematically develop a model of tumour pH regulation, beginning with a single-cell scenario and progressing to a spheroid, within a Bayesian framework that incorporates information from in vitro data contributed by a second experimental collaborator. We predict that a net effect of pH regulation is a straightforward transmembrane pH gradient, but also that existing treatments are unable to disrupt the system strongly enough to cause tumour cell death. Taken together, our models help to elucidate previously unresolved features of glycolytic tumour metabolism, and illustrate the utility of a combined mathematical, statistical, and experimental approach for testing biological hypotheses. Opportunities for further investigation are discussed.

Pour commercialiser un véhicule, les constructeurs automobiles doivent se soumettre à la réglementation sur le bruit extérieur. Le règlement de la commission économique pour l'Europe, ECE R51.03, spécifie les niveaux admissibles que peut rayonner un véhicule automobile en roulage. Ce règlement est entré en vigueur depuis le 1er juillet 2016 pour remplacer l'ancien règlement ECE R51.02 (changement de méthode d’essai et sévérisation des niveaux de bruit admissibles). La diminution drastique des niveaux sonores tolérés se fait en trois étapes : passage de 74 dB (A) sous l'ancien règlement, à 68 dB (A) en 2024. Par conséquent, les constructeurs ainsi que les fournisseurs automobiles seront confrontés à un grand défi pour atteindre cet objectif. Ainsi, l'objectif de ces travaux de thèse consiste à développer une aide à la modélisation totale du bruit de passage d’un véhicule, comme le préconisent les essais réglementaires. Le but est de construire des modèles optimaux pour prévoir et évaluer avec précision le bruit que peut rayonner un véhicule en roulage plus tôt dans son cycle de développement, i.e. avant l'étape d'industrialisation. Il faut alors se placer dans la recherche d'un compromis entre précision des estimations, sensibilité aux paramètres, robustesse de la méthode et efficacité numérique. / Currently, to put a vehicle on market, car manufacturers must comply to a certification test of exterior noise. The regulation of the United Nations Economic Commission for Europe, ECE R51-03, specifies permissible levels a rolling motor vehicle can emit. This regulation is applied since July 1st, 2016, to replace the old regulation ECE R51-02 (test method change and tightening of permissible levels). The drastic reduction in noise levels will be done in 3 steps: from 74 dB (A) under the old regulation to 68 dB (A) in 2024. Therefore, manufacturers as well as their suppliers will face a great challenge to achieve this goal. The objective of this thesis is to develop an aid to the modeling of the pass-by noise of a vehicle, as called for in regulatory testing. The goal is to predict and evaluate accurately the noise emissions earlier in the vehicle development cycle, i.e. before the industrialization stage. We must then seek a trade-off between accuracy of estimates, sensitivity to parameters, robustness of the method and numerical efficiency.

Cette thèse porte sur une méthodologie d’estimation des capacités d’un futur instrument spatioporté. Le cas d’étude est l’instrument Flexible Combined Imager (FCI) à bord du futur satellite Meteosat Troisième Génération Imageur (MTG-I), et plus particulièrement ses capacités à détecter des variations de quantité d’aérosols désertiques dans l’atmosphère. Une meilleure connaissance de ces aérosols fait partie des besoins régulièrement exprimés pour l’étude du climat, la prévision météorologique ou l’estimation de la ressource solaire dans des zones arides comme le Sahara. Ce type d’aérosols est abondant dans l’atmosphère. Leurs propriétés physico-chimique les rendent distinguables des autre types d’aérosols comme ceux résultant de la pollution d’origine anthropique, d’autant qu’ils sont émis dans des zones protégées des contaminations par ces autres types. Ils représentent donc un cas d’étude simple pour valider la méthodologie développée dans cette thèse.La méthodologie consiste à réaliser un simulateur de vue du sol par l’instrument, à effectuer de très nombreuses simulations des luminances mesurées par l’instrument sous diverses conditions atmosphériques et de l’albédo du sol, à analyser les résultats de manière à quantifier l’influence de chaque variable dans la variation de la luminance, puis à conclure quant aux capacités de détection grâce un critère de détectabilité prenant en compte les caractéristiques de l’instrument.Le simulateur développé a été validé par confrontation avec des mesures réelles de l’instrument SEVIRI à bord du satellite Meteosat Second Generation. L’innovation principale réside dans l’usage de l’approche d’analyse de sensibilité globale (GSA). Cette dernière quantifie l’influence de chaque variable séparément ainsi que les termes croisés. Elle exploite des fonctions de répartition statistique des variables extraites d’observations, et permet par conséquent d’obtenir une analyse de sensibilité réaliste. La GSA produit aussi des fonctionnelles modélisant l’influence d’une ou plusieurs variables sur la variabilité du signal observé et utilisables pour différentes applications dans la télédétection. / This thesis deals with a methodology to assess the capabilities of future spaceborne instruments. The case study is the Flexible Combined Imager (FCI) of the future Meteosat Third Generation Imaging mission (MTG - I), and in particular its ability to detect variations in load of desert aerosols in a realistically variable atmosphere. A better understanding of the behavior of these aerosols is part of regularly expressed needs for the study of the climate, weather forecast or assessment of the solar resource in arid areas such as the Sahara. This type of aerosols is abundant in the atmosphere. Their physical and chemical properties make them distinguishable from other types of aerosols such as those resulting from anthropogenic pollution, especially as they are emitted in areas protected from contamination by these other types. They therefore represent a simple case study to validate the methodology developed in this thesis.The methodology is to provide a simulator of the view of the instrument to perform a large number of simulations of the radiance measured under different atmospheric conditions and ground albedo, to analyze the results in order to quantify the influence of each variable in the variation of radiance, and then conclude on the capabilities of detection through a test of detectability taking into account the characteristics of the instrument.The developed simulator was validated by comparison against actual measurements of the SEVIRI instruments onboard Meteosat Second Generation satellites. The main innovation lies in the use of the global sensitivity analysis approach (GSA). The latter quantifies the influence of each variable separately as well as their crossed terms. Cumulative distribution functions were computed from actual observations and allow a realistic sensitivity analysis of the instrument. The GSA is also used to compute functional representation of the influence of one or more variables on the variability of the observed signal. The usefulness of such representations is discussed for various applications in remote sensing.

La transition énergétique est un enjeu majeur actuel et des années à venir. Parmi les défis qu’elle va soulever figure la limitation des impacts environnementaux de la production d’électricité. Pour cela, des outils d’aide à la décision, simples d’utilisation et suffisamment précis, considérant les aspects environnementaux et permettant d’optimiser les choix énergétiques futurs, doivent être mis en place. L’analyse environnementale d’une filière de conversion d’énergie est un sujet complexe. Elle comporte en effet deux niveaux. Le niveau « filière », caractérise le profil global d’impacts environnementaux des systèmes, et le niveau « système » caractérise leurs impacts, permettant ainsi une analyse intra-filière. Pour répondre à ce besoin de caractérisation en deux niveaux, nous proposons une méthodologie générique permettant de développer des modèles d’estimation des profils environnementaux de chacune des filières et d’estimer simplement ceux des systèmes qui la composent sans avoir à réaliser une étude détaillée. Cette méthodologie repose sur la définition d’un modèle d’Analyse de Cycle de Vie paramétré prenant en compte, par Analyse Globale de Sensibilité, un large échantillon de systèmes représentatif des configurations observées en pratique au sein des filières. Dans un second temps, des modèles simplifiés estimant les performances environnementales des systèmes sont définis, en fonction de quelques paramètres clefs identifiés comme expliquant la plus grande part de variance des impacts environnementaux de la filière. Cette méthodologie de réduction de modèle a été appliquée à la filière éolienne terrestre en Europe et à la filière photovoltaïque résidentielle en France. / The energy transition debate is a key issue for today and the coming years. One of the challenges is to limit the environmental impacts of electricity production. Decision support tools, sufficiently accurate, simple to use, accounting for environmental aspects and favoring future energetic choices, must be implemented. However, the environmental assessment of the energy pathways is complex, and it means considering a two levels characterization. The “energy pathway” is the 1st level and corresponds to its environmental distribution, to compare overall pathways. The “system pathway” is the 2nd level and compares environmental impacts of systems within each pathway. We have devised a generic methodology covering both necessary characterization levels by estimating the energy pathways environmental profiles while allowing a simple comparison of its systems environmental impacts. This methodology is based on the definition of a parameterized Life Cycle Assessment model and considers, through a Global Sensitivity Analysis, the environmental impacts of a large sample of systems representative of an energy pathway. As a second step, this methodology defines simplified models based on few key parameters identified as inducing the largest variability in the energy pathway environmental impacts. These models assess in a simple way the systems environmental impacts, avoiding any complex LCAs. This reduction methodology has been applied to the onshore wind power energy pathway in Europe and the photovoltaic energy pathway in France.

Stochastic analysis provides a rationale for the treatment of uncertainties, founded on the principles of probability theory and statistics, and is concerned with a quantifiable measure of the confidence or the reliability associated with any design process. In this thesis, a stochastic approach is employed in the design of flexible pavement structures, to facilitate the development of safe and reliable pavement structures. The important aspects that have been explored in sufficient detail include the system reliability and global sensitivity analysis, and the spatial and temporal uncertainties that pervade the life of pavements. Chapter 1 of the thesis provides an introduction to the stochastic modelling of flexible pavements and its significance in the present day. Highlighting the need for this study, this chapter also enumerates its objectives and presents an overview of the organization of the thesis. Chapter 2 provides a review of the existing literature of the design of flexible pavements and the approaches adopted to deal with the various sources of uncertainties in a probabilistic setting. The estimation of the uncertainties in fundamental pavement design inputs and their integration into the general performance prediction procedures has become a required component of the modern Mechanistic-Empirical pavement design methodology, which has been described in detail. This chapter also provides the scope of the thesis by identifying the areas of stochastic analysis that have received little attention in the flexible pavement design, which include the effect of spatial variability on the pavement structural responses and the techniques of global sensitivity analysis. Chapter 3 provides a detailed overview of the various methodologies adopted in this thesis to carry out the stochastic modelling of flexible pavements. The fundamental technique adopted for the analysis of reliability is the Monte Carlo Simulation (MCS), which relies upon a numerical/analytical model of the physical system, i.e. the pavement model and a probabilistic description of the design parameters represented by random variables or random fields. The high computational expense associated with the MCS, particularly in the case of random fields, is tackled by the use of meta-models based on the stochastic response surface methodology. The chapter outlines the steps followed to develop the meta-models in the form of Polynomial Chaos Equations (PCEs) and its extension to the Sparse PCE that can conveniently represent the spatial variability of the pavement fields. Chapter 4 deals with the probabilistic modelling of flexible pavements, where the design parameter and model uncertainties are quantified based on the available literature studies. The global sensitivity analysis, which aims to study the impact of the input uncertainty on the variation of a model output (critical pavement responses) through uncertainty propagation, is achieved by the construction of the Polynomial Chaos Equations (PCEs). To implement the global sensitivity analysis in a system reliability framework, a generalized approach based on Bayes’ theorem and the concept of entropy as a sensitivity measure, has been proposed in this chapter. Chapter 5 deals with the characterization of the spatial variability inherent in the pavement layer by employing random fields and analyzing the effect on the pavement responses. The discretization of the random field into a vector of random variables is achieved through the simple Midpoint Discretization and the efficient Expansion Optimal Linear Estimation method. Since the computational effort in stochastic problems is proportional to the number of random variables involved, it is desirable to use a small number of random variables to represent the random field. To achieve this, the principle of transformation of the original random variables into a set of uncorrelated random variables through an eigenvalue orthogonalization procedure is adopted. To further increase the computational efficiency of generating random fields for Monte Carlo Simulation, the variance reduction technique of Latin Hypercube Sampling and the meta-modelling technique using Sparse Polynomial Chaos Equations (SPCEs) are implemented. The primary focus of this chapter is to analyze the influence of the spatial variability of the pavement layer moduli, including its anisotropic characteristics on the pavement structural responses. Chapter 6 focuses on the time-dependent reliability of the pavement structures as they age in service, with due consideration given to degradation of strength with traffic loading. The study is concerned with the fatigue reliability and thereby only the decrease in the asphalt modulus with time is considered as a function of the accumulated damage due to repeated loading, whose uncertainty is determined by the uncertainties of material parameters and the traffic loading. The time-dependent model adopted in this chapter can be quite effortlessly embedded in the Mechanistic-Empirical design framework, and provides a tool to effectively schedule the maintenance of the pavement structure and ensure that the reliability level remains at the desired level for the entire design life of the structure. Chapter 7 summarizes the various studies reported in this thesis and highlights the important conclusions.

Les modèles de culture constituent des outils indispensables pour comprendre l’influence des conditions agropédoclimatiques sur le système sol-plante à différentes échelles spatiales et temporelles. A l’échelle locale de la parcelle agricole, le modèle peut être utilisé dans le cadre de l’agriculture de précision pour optimiser les pratiques de fertilisation azotée de façon à maximiser le rendement ou le revenu tout en minimisant le lessivage des nitrates vers la nappe. Cependant, la pertinence de l’utilisation du modèle repose sur la qualité des prédictions réalisées, basée entre autres sur une bonne détermination des paramètres d’entrée du modèle. Dans le cadre de l’agriculture de précision, les paramètres concernant les propriétés des sols sont les plus délicates à connaître en tout point de la parcelle et il existe très peu de cartes de sols permettant de les déterminer de manière précise. Néanmoins, dans ce contexte, on peut disposer d’observations acquises automatiquement sur l’état du système sol-plante, telles que des images de télédétection, les cartes de rendement ou les mesures de résistivité électrique du sol. Il existe alors une alternative intéressante pour estimer les propriétés des sols à l’échelle de la parcelle qui consiste à inverser le modèle de culture à partir de ces observations pour retrouver les valeurs des propriétés des sols. L’objectif de cette thèse consiste (i) dans un premier temps à analyser les performances d’estimation des propriétés des sols par inversion du modèle STICS à partir de différents jeux d’observations sur des cultures de blé et de betterave sucrière, en mettant en oeuvre une méthode bayésienne de type Importance Sampling, (ii) dans un second temps à mesurer l’amélioration des prédictions de variables agro-environnementales réalisées par le modèle à partir des valeurs estimées des paramètres. Nous montrons que l’analyse de sensibilité globale permet de quantifier la quantité d’information contenue dans les jeux d’observations et les performances réalisées en matière d’estimation des paramètres. Ce sont les propriétés liées au fonctionnement hydrique du sol (humidité à la capacité au champ, profondeur de sol, conditions initiales) qui bénéficient globalement de la meilleure performance d’estimation par inversion. La performance d’estimation, évaluée par comparaison avec l’estimation fournie par l’information a priori, dépend fortement du jeu d’observation et est significativement améliorée lorsque les observations sont faites sur une culture de betterave, les conditions climatiques sont sèches ou la profondeur de sol est faible. Les prédictions agro-environnementales, notamment la quantité et la qualité du rendement, peuvent être grandement améliorées lorsque les propriétés du sol sont estimées par inversion, car les variables prédites par le modèle sont également sensibles aux propriétés liées à l’état hydrique du sol. Pour finir, nous montrons dans un travail exploratoire que la prise en compte d’une information sur la structure spatiale des propriétés du sol fournie par les mesures de résistivité électrique, peut permettre d’améliorer l’estimation spatialisée des propriétés du sol. Les observations acquises automatiquement sur le couvert végétal et la résistivité électrique du sol se révèlent être pertinentes pour estimer les propriétés du sol par inversion du modèle et améliorer les prédictions des variables agro-environnementales sur lesquelles reposent les règles de choix des pratiques agricoles / Dynamic crop models are very useful to predict the behavior of crops in their environment and are widely used in a lot of agro-environmental work. These models have many parameters and their spatial application require a good knowledge of these parameters,especially of the soil parameters. These parameters can be estimated from soil analysis at different points but this is very costly and requires a lot of experimental work. Nevertheless,observations on crops provided by new techniques like remote sensing or yield monitoring, is a possibility for estimating soil parameters through the inversion of crop models. In my work, the STICS crop model is studied for the wheat and the sugar beet and it includes more than 200 parameters. After a previous work based on a large experimental database for calibrate parameters related to the characteristics of the crop, I started my study with a global sensitivity analysis of the observed variables (leaf area index LAI and absorbed nitrogen QN provided by remote sensing data, and yield at harvest provided by yield monitoring) to the soil parameters, in order to determine which of them have to be estimated. This study was made in different climatic and agronomic conditions and it reveals that 7 soil parameters (4 related to the water and 3 related to the nitrogen) have a clearly influence on the variance of the observed variables and have to be therefore estimated. For estimating these 7 soil parameters, I chose a Bayesian data assimilation method (because I have prior information on these parameters) named Importance Sampling by using observations, on wheat and sugar beet crop, of LAI and QN at various dates and yield at harvest acquired on different climatic and agronomic conditions. The quality of parameter estimation is then determined by comparing the result of parameter estimation with only prio rinformation and the result with the posterior information provided by the Bayesian data assimilation method. The result of the parameter estimation show that the whole set of parameter has a better quality of estimation when observations on sugar beet are assimilated. At the same time, global sensitivity analysis of the observed variables to the 7 soil parameters have been performed, allowing me to build a criterion based on sensitivity indices (provided by the global sensitivity analysis) able to rank the parameters with respect to their quality of estimate. This criterion constitutes an interesting tool for determining which parameters it is possible to estimate to reduce probably the uncertainties on the predictions. The prediction of the crop behaviour when estimating the soil parameters is then studied. Indeed, the quality of prediction of agro-environmental variables of the STICS crop model (yield, protein of the grain and nitrogen balance at harvest) is determined by comparing the result of the prediction using the prior information on the parameters and the result using the posterior information. As for the estimation of soil parameters, the prediction of the variable is made on different climatic and agronomic conditions. According to the result of parameter estimation, assimilating observations on sugar beet lead to a better quality ofprediction of the variables than observations on wheat. It was also shown that the number ofcrop seasons observed and the number of observations improve the quality of the prediction

A formal framework is developed and implemented in this research for preliminary rotorcraft design using IPPD methodology. All the technical aspects of design are considered including the vehicle engineering, dynamic analysis, stability and control, aerodynamic performance, propulsion, transmission design, weight and balance, noise analysis and economic analysis. The design loop starts with a detailed analysis of requirements. A baseline is selected and upgrade targets are identified depending on the mission requirements. An Overall Evaluation Criterion (OEC) is developed that is used to measure the goodness of the design or to compare the design with competitors. The requirements analysis and baseline upgrade targets lead to the initial sizing and performance estimation of the new design. The digital information is then passed to disciplinary experts. This is where the detailed disciplinary analyses are performed. Information is transferred from one discipline to another as the design loop is iterated. To coordinate all the disciplines in the product development cycle, Multidisciplinary Design Optimization (MDO) techniques e.g. All At Once (AAO) and Collaborative Optimization (CO) are suggested. The methodology is implemented on a Light Turbine Training Helicopter (LTTH) design. Detailed disciplinary analyses are integrated through a common platform for efficient and centralized transfer of design information from one discipline to another in a collaborative manner. Several disciplinary and system level optimization problems are solved. After all the constraints of a multidisciplinary problem have been satisfied and an optimal design has been obtained, it is compared with the initial baseline, using the earlier developed OEC, to measure the level of improvement achieved. Finally a digital preliminary design is proposed. The proposed design methodology provides an automated design framework, facilitates parallel design by removing disciplinary interdependency, current and updated information is made available to all disciplines at all times of the design through a central collaborative repository, overall design time is reduced and an optimized design is achieved.

L'hétérogénéité de réponses dans un groupe de patients soumis à un même régime thérapeutique doit être réduite au cours d'un traitement ou d'un essai clinique. Deux approches sont habituellement utilisées pour atteindre cet objectif. L'une vise essentiellement à construire une observance active. Cette approche se veut interactive et fondée sur l'échange ``médecin-patient '', ``pharmacien-patient'' ou ``vétérinaire-éleveurs''. L'autre plutôt passive et basée sur les caractéristiques du médicament, vise à contrôler en amont cette irrégularité. L'objectif principal de cette thèse était de développer de nouvelles stratégies d'évaluation et de contrôle de l'impact de l'irrégularité de la prise du médicament sur l'issue thérapeutique. Plus spécifiquement, le premier volet de cette recherche consistait à proposer des algorithmes mathématiques permettant d'estimer efficacement l'effet des médicaments dans un contexte de variabilité interindividuelle de profils pharmacocinétiques (PK). Cette nouvelle méthode est fondée sur l'utilisation concommitante de données \textit{in vitro} et \textit{in vivo}. Il s'agit de quantifier l'efficience ( c-à-dire efficacité plus fluctuation de concentrations \textit{in vivo}) de chaque profil PK en incorporant dans les modèles actuels d'estimation de l'efficacité \textit{in vivo}, la fonction qui relie la concentration du médicament de façon \textit{in vitro} à l'effet pharmacodynamique. Comparativement aux approches traditionnelles, cette combinaison de fonction capte de manière explicite la fluctuation des concentrations plasmatiques \textit{in vivo} due à la fonction dynamique de prise médicamenteuse. De plus, elle soulève, à travers quelques exemples, des questions sur la pertinence de l'utilisation des indices statiques traditionnels ($C_{max}$, $AUC$, etc.) d'efficacité comme outil de contrôle de l'antibiorésistance. Le deuxième volet de ce travail de doctorat était d'estimer les meilleurs temps d'échantillonnage sanguin dans une thérapie collective initiée chez les porcs. Pour ce faire, nous avons développé un modèle du comportement alimentaire collectif qui a été par la suite couplé à un modèle classique PK. À l'aide de ce modèle combiné, il a été possible de générer un profil PK typique à chaque stratégie alimentaire particulière. Les données ainsi générées, ont été utilisées pour estimer les temps d'échantillonnage appropriés afin de réduire les incertitudes dues à l'irrégularité de la prise médicamenteuse dans l'estimation des paramètres PK et PD . Parmi les algorithmes proposés à cet effet, la méthode des médianes semble donner des temps d'échantillonnage convenables à la fois pour l'employé et pour les animaux. Enfin, le dernier volet du projet de recherche a consisté à proposer une approche rationnelle de caractérisation et de classification des médicaments selon leur capacité à tolérer des oublis sporadiques. Méthodologiquement, nous avons, à travers une analyse globale de sensibilité, quantifié la corrélation entre les paramètres PK/PD d'un médicament et l'effet d'irrégularité de la prise médicamenteuse. Cette approche a consisté à évaluer de façon concomitante l'influence de tous les paramètres PK/PD et à prendre en compte, par la même occasion, les relations complexes pouvant exister entre ces différents paramètres. Cette étude a été réalisée pour les inhibiteurs calciques qui sont des antihypertenseurs agissant selon un modèle indirect d'effet. En prenant en compte les valeurs des corrélations ainsi calculées, nous avons estimé et proposé un indice comparatif propre à chaque médicament. Cet indice est apte à caractériser et à classer les médicaments agissant par un même mécanisme pharmacodynamique en terme d'indulgence à des oublis de prises médicamenteuses. Il a été appliqué à quatre inhibiteurs calciques. Les résultats obtenus étaient en accord avec les données expérimentales, traduisant ainsi la pertinence et la robustesse de cette nouvelle approche. Les stratégies développées dans ce projet de doctorat sont essentiellement fondées sur l'analyse des relations complexes entre l'histoire de la prise médicamenteuse, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique. De cette analyse, elles sont capables d'évaluer et de contrôler l'impact de l'irrégularité de la prise médicamenteuse avec une précision acceptable. De façon générale, les algorithmes qui sous-tendent ces démarches constitueront sans aucun doute, des outils efficients dans le suivi et le traitement des patients. En outre, ils contribueront à contrôler les effets néfastes de la non-observance au traitement par la mise au point de médicaments indulgents aux oublis / The heterogeneity of PK and/or PD profiles in patients undergoing the same treatment regimen should be avoided during treatment or clinical trials. Two traditional approaches are continually used to achieve this purpose. One builds on the interactive synergy between the health caregiver and the patient to exert the patients to become a whole part of his own compliance. Another attempt is to develop drugs or drug dosing regimens that forgive the poor compliance. The main objective of this thesis was to develop new methodologies for assessing and monitoring the impact of irregular drug intake on the therapeutic outcome. Specifically, the first phase of this research was to develop algorithms for evaluation of the efficacy of a treatment by improving classical breakpoint estimation methods to the situation of variable drug disposition. This method introduces the ``efficiency'' of a PK profile by using the efficacy function as a weight in the area under curve ($AUC$) formula. It gives a more powerful PK/PD link and reveales, through some examples, interesting issues about uniqueness of therapeutic outcome indices and antibiotic resistance problems. The second part of this thesis was to determine the optimal sampling times by accounting for the intervariability in drug disposition in collectively treated pigs. For this, we have developed an advanced mathematical model able to generate different PK profiles for various feed strategies. Three algorithms have been performed to identify the optimal sampling times with the criteria of minimizing the PK intervariability . The median-based method yielded suitable sampling periods in terms of convenience for farm staff and animal welfare. The last part of our research was to establish a rational way to delineate drugs in terms of their ``forgiveness'', based on drugs PK/PD properties. For this, a global sensitivity analysis (GSA) has been performed to identify the most sensitive parameters to dose omissions. Then we have proposed a comparative drug forgiveness index to rank the drugs in terms of their tolerability to non compliance with application to four calcium channel blockers. The classification of these molecules in terms of drug forgiveness is in concordance to what has been reported in experimental studies. The strategies developed in this Ph.D. project and essentially based on the analysis of complex relationships between drug intake history, pharmacokinetic and pharmacodynamic properties are able to assess and regulate noncompliance impact with an acceptable uncertainly. In general, the algorithms that imply these approaches will be undoubtedly efficient tools in patient monitoring during dosing regimen. Moreover, they will contribute to control the harmful impact of non-compliance by developing new drugs able to tolerate sporadic dose omission.