En 2016, l’American Heart Association publie un rapport de prise de position sur l’importance de mesurer la condition cardiorespiratoire en pratique clinique. La capacité de cette mesure à optimiser la stratification du risque de mortalité et du risque cardiométabolique a été démontrée. Il a également été rapporté que la condition cardiorespiratoire est un plus puissant marqueur de risque de mortalité que les marqueurs traditionnels comme le cholestérol, le tabagisme et le diabète. Plusieurs études démontrent que son association négative avec les marqueurs du risque cardiométabolique est médiée par l’adiposité viscérale ou par le contenu en lipides du foie. Cependant, la contribution respective de ces dépôts lipidiques sur l’association entre la condition cardiorespiratoire et les marqueurs du risque cardiométabolique n’a jamais été étudiée. Ce projet de maîtrise vise donc à documenter la contribution respective de l’adiposité viscérale et du contenu en lipides du foie dans l’association entre la condition cardiorespiratoire et les marqueurs du risque cardiométabolique chez des femmes et des hommes sans maladie cardiovasculaire connue. Une épreuve d’effort maximal sur tapis roulant avec mesure des échanges gazeux et une résonance magnétique incluant une spectroscopie du foie ont été réalisées chez les participants (135 femmes et 177 hommes). Plusieurs marqueurs du risque cardiométabolique ont aussi été mesurés dont la glycémie et l’insulinémie lors d’un test d’hyperglycémie orale provoquée (OGTT). Les résultats démontrent que l’association négative entre la condition cardiorespiratoire et les aires sous la courbe du glucose et de l’insuline mesurées lors d’une OGTT semble attribuable aux variations concomitantes dans l’adiposité viscérale et le contenu en lipides du foie. Bien que ces travaux ne puissent pas démontrer un lien de causalité, ils soulignent qu’une bonne condition cardiorespiratoire est associée à des quantités moindres de tissu adipeux viscéral et de lipides au foie, ce qui pourrait expliquer son lien avec une bonne santé cardiométabolique. / In 2016, the American Heart Association published a position statement addressing the importance of measuring cardiorespiratory fitness in clinical practice. The capacity of this measurement to significantly improve the reclassification of risk for adverse outcomes has been firmly established. It has also been demonstrated that cardiorespiratory fitness is a stronger predictor of mortality than established risk factors such as high cholesterol, smoking and type 2 diabetes. A large body of evidence has demonstrated that the negative association between cardiorespiratory fitness and cardiometabolic risk markers is mediated by visceral adiposity or liver fat content. Nonetheless, the respective contribution of these fat depots in the association between cardiorespiratory fitness and markers of cardiometabolic health has never been studied. This Master’s project therefore aims at documenting the respective contribution of visceral adiposity and liver fat content in the association between cardiorespiratory fitness and cardiometabolic risk markers in women and men without evidence of cardiovascular disease. A maximal treadmill exercise test combined with ventilatory expired gas exchange analysis as well as magnetic resonance imaging including spectroscopy of the liver were performed among 135 women and 177 men. Cardiometabolic risk markers such as plasma glucose and insulin during an oral glucose tolerance test (OGTT) were also measured. The results show that the negative association between cardiorespiratory fitness and glucose and insulin areas under the curve measured during the OGTT seems dependent of the concomitant variations in visceral adiposity and liver fat content. Although it cannot confirm causality, this work highlights the association between high cardiorespiratory fitness and low levels of visceral and hepatic fat which might in turn explain its association with good cardiometabolic health.

La physiopathologie de l’obésité est un phénomène complexe qui peut amener plusieurs complications métaboliques chroniques tels que le diabète de type II et la dyslipidémie. Les dépôts de tissus adipeux n’étant pas morphologiquement homogènes, une accumulation préférentielle au niveau viscéral est associée davantage aux maladies chroniques que l’accumulation sous-cutanée. Parallèlement à ce phénomène, le dimorphisme sexuel chez l’humain témoigne de l’importance des hormones sexuelles dans la distribution des graisses. Ce phénomène semble d’autant plus important chez la femme, chez qui la ménopause entraîne une redistribution des graisses au niveau abdominal. L’objectif de ce mémoire est donc de définir la relation entre les niveaux circulants d’hormones stéroïdiennes et la distribution des graisses chez la femme, ainsi que leurs liens avec les facteurs de risque cardiométabolique. Nous avons d’abord étudié la relation entre les estrogènes circulants et l’adiposité ainsi que les paramètres métaboliques dans une cohorte de femmes ménopausées. Nous avons observé que les estrogènes étaient positivement associés à plusieurs altérations métaboliques tels que la résistance à l’insuline, mais que ce phénomène s’expliquait par la variation concomitante de masse grasse totale. Par la suite, nous avons examiné la relation des androgènes ainsi que leurs métabolites et précurseurs avec la distribution des graisses et la fonction du tissu adipeux chez la femme préménopausée. Nous avons observé que plusieurs androstanes étaient associés négativement à l’adiposité totale. De plus, certains stéroïdes, particulièrement la prégnénolone, étaient associés négativement avec la dysfonction du tissu adipeux. En somme, nos résultats pointent vers l’importance du tissu adipeux dans la régulation de la concentration d’hormones sexuelles plasmatiques. / The physiopathology of obesity is a complex phenomenon resulting in many metabolic complications like type 2 diabetes and dyslipidemia. Adipose tissue depots from various locations are morphologically heterogeneous and a preferential accumulation in the visceral area is more closely associated with metabolic disorders than subcutaneous fat accumulation. The sex dimorphism observed in human body fat distribution supports important role for sex hormones in this phenomenon. The goal of this master thesis was to elucidate the relation between plasma steroid hormone levels, adipose tissue distribution and cardiometabolic risk variables in women. First, we studied the relation between circulating estrogens and adiposity as well as metabolic parameters in menopausal women. We observed positive associations between estrogens and metabolic alterations such as insulin resistance, but these associations were explained by the concomitant variation of total body fat mass. Second, we investigated the associations between androgens, their metabolites and precursors, with adipose tissue distribution and function in premenopausal women. We observed that many androstanes were negatively related with total adiposity. Moreover, some steroids, especially pregnenolone were negatively associated with markers of adipose tissue dysfunction. Together, ours results point toward the importance of adipose tissue in the regulation of circulating sex hormones.

Les vis à rouleaux satellites (VAR) équipent certains actionneurs électromécaniques du secteur aéronautique, et permettent de transformer un mouvement de rotation en un mouvement de translation. Ces systèmes sont constitués d’aciers inoxydables martensitiques trempés, et sont habituellement lubrifiés à la graisse. Comme pour beaucoup d’autres pièces de roulement, l’adhésion-grippage peut survenir bien avant la durée de vie théorique calculée en fatigue de roulement. La charge actionnée par la vis est portée par un ensemble de contacts entre les filets de la vis, des rouleaux et de l’écrou. Chaque contact peut être décrit comme un contact de type ellipsoïde sur plan soumis à de fortes pressions de contact (3-4 GPa), et à une cinématique de roulement associée à une composante de glissement transverse (jusqu’à 10 % de taux de glissement). L’objectif de la thèse est de comprendre les mécanismes d’endommagement dans les VAR, d’étudier l’influence des paramètres de design et d’utilisation sur ces mécanismes au travers de paramètres tribologiques, et de proposer une ou plusieurs solutions permettant d’améliorer le comportement et la durée de vie. Le contact est simulé expérimentalement par un galet torique en roulement sur un disque plan. Un tribomètre rotatif est utilisé pour reproduire la cinématique de contact avec un glissement perpendiculaire au roulement. L’effort tangentiel transverse lié au glissement est mesuré, ainsi que la vitesse de roulement du galet. Une caméra et un microscope installés au-dessus du disque permettent de réaliser un film image par image de l’évolution de la piste usée au cours des essais. Le comportement du contact acier / acier sans lubrification est d’abord étudié, et montre une usure adhésive catastrophique dès les premiers cycles. Plusieurs aspects du comportement en contact lubrifié à la graisse sont alors étudiés, en particulier les mécanismes d’alimentation spécifiques liés au glissement transverse, ainsi que les degrés d’instabilité de la sous-alimentation qui peuvent être cartographiés en fonction des paramètres d’entrée (pressions, vitesse, taux de glissement). Un revêtement couche mince du type WC/C est également étudié en remplacement de la graisse. L’étude de son comportement montre une étape de rodage importante puis une phase de bas frottement, qui se termine par une phase d’endommagement par usure abrasive. Un endommagement secondaire du revêtement lié à la fatigue de contact a également été identifié, et les conditions de son apparition par rapport aux conditions de sollicitation ont été cartographiées. L’analyse des résultats expérimentaux obtenus permet de proposer des pistes pour le design et le choix des matériaux pour améliorer le comportement et la durabilité des VAR. / The planetary roller screw (PRS) mechanism is used in the aeronautics industry for electro-mechanical actuators application. It transforms a rotational movement into a translation movement, and it is designed for heavy loads. The main components are made of martensitic stainless steels, and lubricated with grease. Like most usual rolling mechanisms, smearing and jamming can occur before the theoretical fatigue lifetime, especially in poor lubrication conditions. The actuated load is carried by small contacts between the threads of the screw, the rollers and the nut. The static single contact can be described as an ellipsoid on flat contact with high contact pressure (3-4 GPa). The motion consists of rolling with spin associated with side slip (up to 10 %). The aim of this PhD work is to investigate the wear behavior for different operating and design parameters of PRS such as load, speed, slip ratio, lubrication and material structure, in order to improve behavior and lifetime of PRS. The contact is experimentally simulated by a free rolling roller loaded on a rotating disk. A specific tribometer is used to create a contact with a side slip component, i.e. perpendicular to the rolling direction. The roller rolling speed and the tangential force generated by the slip ratio are measured. Also, an optical device is set on the tribometer to make a film of the evolution of the track outside of the contact. Steel on steel wear behavior is first presented. Then, several aspects of the greased lubricated contact are studied such as the feeding mechanisms related to the specific kinematics, and susceptibility to smearing in relation with tests input parameters. The feeding mechanisms are mapped as a function of input parameters (contact pressure, rolling speed, and sliding ratio). The wear behavior of hard carbon-based coatings with and without grease is also investigated. It shows good performance for the roller-screw application. The coating lifetime is governed by a three-body wear mechanism, but the experiments also reveal a progressive cracking in the rolling direction, i.e. perpendicular to the sliding direction. Lastly, a wear mode map is proposed to illustrate the competition between the two damage modes depending on the tests input parameters. The analysis of experimental results allows us to propose ways to improve the design and the selection of materials in order to increase the behavior and the durability of PRS.

L'accumulation spécifique de graisse à l'intérieur de la cavité abdominale, appelée obésité viscérale, est associée à plusieurs altérations métaboliques et à un risque accru de diabète de type 2 et de maladies cardiovasculaires. Il est proposé que les hormones stéroïdiennes, telles que les glucocorticoids et les androgènes, sont impliquées dans la distribution des graisses chez l'humain. Les glucocorticoids actifs, générés par la 11 β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 (11β-HSDl), induisent l'adipogenèse et stimulent l'accumulation de lipides dans le tissu adipeux. Inversement, les androgènes inhibent l'adipogenèse et la lipogenèse. Il est suggéré que l'inactivation locale des androgènes par l'activité 3α-réductase permet la régulation de l'exposition du tissu adipeux à cette hormone. La cellularité des tissus adipeux abdominaux semble aussi être un déterminant important du développement de complications métaboliques chez les individus obèses. L'objectif des travaux présentés dans cette thèse est de caractériser les déterminants cellulaires et hormonaux de la distribution des graisses chez la femme. Les conversions locales de glucocorticoids et d'androgènes et la morphologie des adipocytes ont été caractérisées en relation avec l'accumulation de graisse viscérale à partir d'échantillons de tissus adipeux sous-cutané et omental prélevés chez des femmes admises en chirurgie gynécologique élective. Les résultats obtenus confirment que la réactivation des glucocorticoïdes dans le tissu adipeux omental est associée à une accumulation préférentielle de graisse viscérale chez la femme. Ils démontrent aussi que les glucocorticoïdes actifs stimulent l'inactivation des androgènes par l'activité 3α-réductase de TAKR1C2, et ce, particulièrement dans les préadipocytes provenant du tissu adipeux d'individus obèses. Les résultats supportent aussi l'hypothèse que EAKR1C2 permet la régulation de l'action anti-adipogénique des androgènes. Une autre étude révèle un patron divergent dans l'expression des gènes GLUT4 et IRS-1 qui reflète la capacité des tissus adipeux à répondre à l'insuline. Finalement, les résultats démontrent que l'hypertrophie des adipocytes omentaux prédit le risque d'hypertriglycéridémie indépendamment de la composition corporelle et de la distribution des graisses chez la femme. En conclusion, les résultats suggèrent que le métabolisme des glucocorticoïdes et des androgènes ainsi que la morphologie des adipocytes sont des déterminants importants de la distribution des graisses et des complications métaboliques chez la femme.

La graisse commune est la principale phytobactériose du haricot.Cette maladie est causée par Xanthomonas citri pv. fuscans(Xcf) et X. phaseoli pv. phaseoli (Xpp). Xcf et Xpp étantphylogénétiquement distantes, leur capacité à produire lesmêmes symptômes sur haricot serait le fruit d’une convergencepathologique. L’objectif de cette thèse était d’identifi erles gènes candidats pour la spécifi cité d’hôte et d’étudier le rôledes effecteurs Transcription Activator-Like (TAL) dans l’interactionXanthomonas - haricot. Par une approche de génomiquecomparative, nous avons identifi é 116 gènes spécifi ques desagents de la graisse commune, dont un grand nombre a ététransféré horizontalement entre Xcf et Xpp. Ces gènes codentdes protéines intervenant aux différentes étapes de l’interaction.L’obtention du génome de 17 souches par séquençageSingle-Molecule Real-Time a révélé l’existence de un à troisgènes codant des effecteurs TAL par souche, pour un total dequatre gènes tal différents dont deux (tal23A et tal18H) ontété également transférés horizontalement entre Xcf et Xpp.L’ensemble de ces gènes constitue un répertoire spécifi que deXcf et Xpp qui pourrait expliquer la convergence pathologiqueentre ces pathovars. Des tests de pouvoir pathogène couplés àdes analyses transcriptomiques après inoculation d’un mutantde délétion de tal18H sur haricot ont révélé que TAL18H étaitimpliqué dans l’aggravation des symptômes et avait un effetpléiotrope sur le transcriptome du haricot lors de l’interaction.Les résultats de cette thèse constituent une / Common bacterial blight is the main bacterial disease of commonbean. This disease is caused by Xanthomonas citri pv.fuscans (Xcf) and X. phaseoli pv. phaseoli (Xpp). Xcf and Xppare phylogenetically distant yet they share the ability to inducethe same symptoms on common bean, which is suggestive ofpathological convergence between these two pathovars. Thisthesis aimed at identifying candidate genes for host specifi -city and studying the role of Transcription Activator-Like (TAL)effectors in the Xanthomonas – common bean interaction.Using a comparative genomic approach, we identifi ed 116genes specifi c to common bacterial blight agents, a largenumber of which were horizontally transferred between Xcfand Xpp. These genes encoded proteins involved in the differentsteps of the interaction.Single-Molecule Real-Timesequencing of 17 Xcf and Xpp genomes unveiled one to threeTAL-encoding genes per strain for a total of four different talgenes, two of which (tal23A and tal18H) were also horizontallytransferred between Xcf and Xpp. All these genes forma repertoire specifi c to Xcf and Xpp that could be responsiblefor the pathological convergence observed between thesetwo pathovars. Combination of pathogenicity tests and transcriptomicsafter inoculation of a tal18H deletion mutant oncommon bean plants revealed that TAL18H was involved insymptom development and displayed a pleiotropic effect oncommon bean transcriptome during the interaction. The resultsof this thesis constitute a stepping stone towards optimizingthe monitoring of co

Le projet de cette thèse porte sur la graisse ectopique cardiaque et son lien avec les pathologies cardiovasculaires. Dans un premier travail, nous avons mis au point la technique de mesure du volume de graisse épicardique, et du contenu en triglycérides intramyocardique chez le patient obèse morbide en imagerie de résonance magnétique à 3T, et spectroscopie proton. Nous avons montré que les deux dépôts de graisse ectopique augmentent avec l’obésité, mais sans continuum avec la prise de poids. Alors que la graisse épicardique est liée aux paramètres de la tolérance glucidique, la graisse intramyocardique est liée à la fonction cardiaque. Dans un second travail, nous avons montré qu’une perte de poids induite par une chirurgie bariatrique induit une diminution significative de la graisse épicardique, sans modifier la graisse intramyocardique, suggérant une différence de flexibilité de ces graisses avec la perte de poids. Nous avons également exploré le lien entre graisse épicardique et athérosclérose. Sur une cohorte de volontaires sains, nous avons montré que l’accumulation de graisse épicardique était inversement corrélée à la vasoréactivité de la microcirculation coronaire, suggérant que la graisse épicardique pourrait influer de manière précoce la fonction endothéliale. Enfin, en utilisant une approche transcriptomique, nous avons montré une signature spécifique du TAE humain en fonction de sa localisation anatomique. Ces travaux ouvrent de nouvelles pistes dans la compréhension du développement de la graisse ectopique cardiaque. / Cardiac ectopic fat deposition and its link with cardiovascular pathophysiology was the aim of this PhD project. We first developed 3T cardiovascular magnetic resonance imaging assessment of epicardial fat volume, and proton spectroscopy measurement of myocardial triglyceride content in a cohort of morbid obese subjects. We demonstrated that the two cardiac depots increased with obesity, but not continuously with gain weight. While epicardial fat was related to glucose tolerance parameters, myocardial fat was related to cardiac function. We then studied the effect of bariatric surgery induced weight loss on epicardial and myocardial fat, and found a significant decrease in epicardial fat, but no change in myocardial fat, highlighting differences in the dynamics and flexibility of these two fat pads with weight loss. Focusing on epicardial fat and its potential role in atherosclerosis, we evaluated the effect of epicardial fat volume on endothelium dependent vasoreactivity of the coronary microcirculation, in highly selected healthy volunteers. We found that a high epicardial fat amount was associated with a lower coronary microvascular response, suggesting that epicardial fat could early influence endothelial function. Finally, we identified a specific signature of three anatomically distinct human epicardial adipose tissues, using a transcriptomic approach. All together, our data bring new insights in the comprehension of specific partitioning of cardiac ectopic lipid deposition.

ABSTRACTThe prevalence of diabetes is increasing dramatically, incurring a major health and socioeconomic burden. Type 2 diabetes (T2D), the most prevalent form of diabetes, results from a variable combination of insulin resistance and insulin deficiency, secondary to pancreatic β-cell failure. These defects are caused by a complex interplay between genetic and environmental/ lifestyle factors. Among the latter, poor dietary quality is a crucial driver of T2D development. Although adopting healthy dietary habits is considered as a mainstay for T2D prevention, what constitutes a healthy diet remains controversial. Epidemiological studies examining the association of dietary fat quality with T2D incidence have yielded equivocal results and may suffer from confounding. On the other hand, randomized trials assessing the impact of dietary fat saturation on glucose homeostasis have major methodological shortcomings, precluding reliable conclusions. In order to elucidate this question, we compared the effects of palm oil vs olive oil on glucose homeostasis and other relevant metabolic parameters, in a mouse model of high-fat diet-induced obesity. The saturated fatty acid-rich palm oil is the most abundantly used oil worldwide. Olive oil is a staple food of the Mediterranean diet, rich in monounsaturated fatty acids and widely regarded as healthful. In this model, palm oil was not more harmful than olive oil with regard to glucose/insulin homeostasis. However, palm oil was associated with increased visceral adiposity and triglyceridemia compared to olive oil. Circulating and tissue free fatty acid (FFA) concentration and composition are determined by dietary factors, as well as genetic and metabolic factors. There is accumulating evidence indicating that increased FFA levels and/or an unbalanced FFA composition with excess palmitate, induce β-cell dysfunction and apoptosis (lipotoxicity). To characterize the mechanisms underlying lipotoxicity, we combined RNA-sequencing with proteomics of β-cells exposed to palmitate, the most prevalent SFA in humans. This cross-omics study showed that palmitate altered lipid and amino-acid metabolism, and affected amplifying pathways of insulin secretion and exocytosis. Furthermore, palmitate induced stress pathways, including mitochondrial dysfunction, oxidative stress and endoplasmic reticulum (ER) stress. ER stress is triggered when protein folding demand exceeds ER folding capacity. This response aims to restore ER homeostasis but if unresolved, it can become deleterious. Islets from T2D patients display signs of ER stress, pointing to a potentially pathogenic role of the latter.Monogenic and neonatal diabetes are rare forms of diabetes caused by single gene mutations. These forms are of particular interest, as they can serve as ‘human knockout’ models of diabetes. Recent evidence shows that there is overlap in the genetic basis of monogenic diabetes and T2D, suggesting that they may be part of a pathologic continuum. To explore the role of ER stress in diabetes pathogenesis, we studied two different genetic syndromes involving neonatal or early-onset diabetes, caused by mutations in genes related to ER function (DNAJC3 and YIPF5). Using in vitro knockdown models, we showed that ER stress elicited by impaired chaperone function (DNAJC3) or by impaired ER-to-Golgi protein transport (YIFP5) causes β-cell apoptosis. Altogether, our findings support that lipotoxic and genetic ER stress contribute to diabetes pathogenesis. Preventing or modulating ER stress thus holds anti-diabetic therapeutic potential. Future research should focus on defining optimal strategies to restore a balanced FFA profile and enhance ER function, aiming to prevent ER-stress induced β-cell failure. RésuméLa prévalence du diabète progresse constamment, posant un défi sanitaire et socioéconomique majeur. Le diabète de type 2 (DT2), la forme la plus courante de diabète, résulte de la résistance à l’insuline, en association avec un déficit insulinique dû à la défaillance des cellules β pancréatiques. Ces anomalies découlent d’une interaction complexe entre des facteurs génétiques et des facteurs liés au mode de vie. Parmi ces derniers, la qualité du régime alimentaire est un facteur crucial pour le développement du DT2. Bien que le suivi d’un régime alimentaire sain est considéré comme le pilier pour la prévention du DT2, ce qui constitue un régime sain demeure un sujet de controverse.Les études épidémiologiques examinant l’association entre la qualité de la graisse alimentaire et l’incidence du DT2 ont donné des résultats équivoques, affectés éventuellement par des facteurs confondants. En outre, les études randomisées évaluant l’impact du degré de saturation de la graisse alimentaire sur l’homéostasie du glucose comportent des limitations méthodologiques majeures. Afin d’élucider cette question, on a comparé les effets de l’huile de palme aux effets de l’huile d’olive sur l’homéostasie du glucose et d’autres paramètres métaboliques pertinents. Dans ce but, on a utilisé un modèle murin d’obésité induite par un régime riche en graisse. L’huile de palme est riche en acides gras saturés et elle est l’huile la plus utilisée globalement. L’huile d’olive est un aliment phare du régime Méditerranéen, riche en acides gras monoinsaturés et généralement reconnu comme un aliment sain. Dans notre modèle murin, la consommation d’huile de palme n’était pas plus néfaste que celle de l’huile d’olive sur l’homéostasie du glucose, la sensibilité à l’insuline et l’insulinosécrétion. Par contre, l’huile de palme était associée à une adiposité viscérale et une triglycéridémie plus élevée comparée à l’huile d’olive.La concentration et la composition des acides gras libres (AGL) sont déterminées par des facteurs alimentaires, génétiques et métaboliques. Des données abondantes démontrent que la présence des niveaux élevés d’AGL et/ou d’une composition déséquilibrée d’AGL induit la dysfonction et l’apoptose des cellules β (lipotoxicité). Pour caractériser les mécanismes sous-jacents de la lipotoxicité, on a combiné un séquençage ARN à une étude protéomique des cellules β exposées au palmitate, l’AGL saturé le plus courant chez l’homme. Cette étude conjointe a montré que le palmitate altère le métabolisme des lipides et des acides aminés, les voies d’amplification de la sécrétion d’insuline et l’exocytose. Le palmitate induit également des voies de stress cellulaires, telles que la dysfonction mitochondriale, le stress oxydatif et le stress du réticulum endoplasmique (RE). Le stress du RE est activé quand les besoins en sécrétion protéique dépassent les capacités de l’organite. Cette réponse a pour but de rétablir l’homéostasie du RE mais si le stress reste non résolu, ceci peut s’avérer délétère. Des îlots des patients avec un DT2 montrent des signes de stress du RE, évoquant un rôle potentiellement pathogénique de ce dernier.Le diabète monogénique et néonatal sont des formes rares de diabète causées par des mutations d’un seul gène. Ces formes sont particulièrement intéressantes sur le plan physiopathologique car elles représentent des ‘knockout’ humains. Des données récentes montrent que la base génétique du diabète monogénique n’est pas complètement distincte de celle du diabète de type 2 et les deux entités pourraient faire partie d’un continuum. Afin d’explorer le rôle du stress du RE dans la pathogénèse du diabète, on a étudié deux syndromes génétiques entraînant un diabète néonatal ou à début très précoce. Ces syndromes sont causés par des mutations dans des gènes impliqués dans la fonction du RE (DNAJC3 et YIPF5). En silençant ces gènes in vitro, on a montré que le stress du RE, déclenché soit par une dysfonction des chaperones (DNAJC3), soit par un retard du trafic de protéines du RE vers le Golgi (YIPF5), induit l’apoptose des cellules β.Ces résultats suggèrent que le stress du RE génétique et lipotoxique contribuent à la pathogénèse du diabète. La prévention ou modulation du stress du RE présente donc un potentiel thérapeutique anti-diabétique. Des études futures pourraient permettre de définir des stratégies optimales pour rétablir un profil d’AGL équilibré ou renforcer la fonction du RE, en vue de prévenir la défaillance des cellules β. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Les maladies cardiovasculaires, qui restent l’une des premières causes de mortalité dans le monde, sont le résultat d’altérations interdépendantes de la structure et de la fonction cardiaque couplées aux effets aggravants des maladies métaboliques, du vieillissement et du mode de vie. Dans ce contexte, l’objectif de ma thèse est de proposer et de valider de nouveaux biomarqueurs quantitatifs en imagerie cardiaque, robustes et rapides, pour l’étude de la fonction et de la structure myocardiques ainsi que de leurs liens. Un premier travail a été consacré au développement d’une méthode d’évaluation de la fonction cardiaque, plus précisément de la cinétique de déformation du myocarde sur toutes les cavités cardiaques à partir d’images standards d’IRM ciné. La méthode développée s’est montrée reproductible avec une capacité diagnostique supérieure aux indices cliniques conventionnels. Elle était aussi capable de détecter des altérations cardiaques infra-cliniques liées à l’âge. Le second travail présenté est le développement d’une méthode de quantification de la graisse atriale, à partir d’images de scanner tomodensitométrique, suivi de son évaluation sur une cohorte de sujets sains et de sujets atteints de fibrillation atriale. Finalement, l’interaction entre les paramètres myocardiques structurels et fonctionnels a été étudiée au travers de la première validation chez l’homme de la littérature IRM de la fonction de déformation cardiaque, évaluée avec notre méthode, face à la quantification histologique du substrat tissulaire « graisse-fibrose ». / Cardiovascular diseases, which are still one of the leading causes of death worldwide, are the result of interdependent alterations of the heart structure and function coupled with the aggravating effects of metabolic diseases, aging and lifestyle. In this context, the goal of my thesis is to design and validate new, robust and fast cardiac imaging quantitative biomarkers to characterize myocardial function and structure as well as their relationships. A first work was focused on the development of a method to evaluate cardiac function, specifically myocardial deformation kinetics on all cardiac chambers from standard cine MRI images. The designed method was reproducible and its diagnostic ability was superior to conventional clinical indices. It was also able to detect subclinical age-related heart alterations. The aims of the second study were to develop a method for atrial fat quantification, based on CT images, and to evaluate it on a cohort of healthy subjects and patients with atrial fibrillation. Finally, the interaction between structural and functional myocardial indices was studied through the first in vivo validation in the MRI literature of cardiac deformation function, evaluated using our method, against histological quantification of the “fibro-fatty” tissue substrate.

L'épidémie d'obésité ainsi que le vieillissement de la population sont deux facteurs importants qui ont des conséquences majeures sur le système de santé. Ces deux phénomènes sont associés à une augmentation importante de la proportion de femmes post-ménopausées obèses. Chez ces dernières, l'obésité abdominale est fortement reliée à la détérioration du profil cardiométabolique augmentant le risque de maladies cardiovasculaires et du diabète de type 2. De plus, le tissu adipeux, organe de stockage et de mobilisation des lipides, est aujourd'hui reconnu pour son activité sécrétoire qui joue un rôle majeur dans la détérioration du profil cardiométabolique. Par ailleurs, les comportements alimentaires semblent un élément important de la prise en charge de l'obésité, et représentent un aspect clinique capital de cette dernière. Enfin, l'obésité et la ménopause sont associées à une diminution de la qualité, de vie, dont notamment des troubles du sommeil, ainsi que des désordres psychologiques et physiologiques. Néanmoins, les différences relatives à la ménopause ont souvent été établies par comparaison entre de jeunes femmes préménopausées et des femmes post-ménopausées relativement âgées, masquant l'effet potentiel du vieillissement et/ou de l'ancienneté de la ménopause. Un des objectifs de cette thèse était, de vérifier si la ménopause en soi était un facteur plus discriminant que le vieillissement au niveau des caractéristiques physiques, métaboliques et de qualité de vie chez la femme obèse. Un second objectif était d'examiner l'impact d'un programme à court terme, associant diète et exercice versus un exercice aérobie, comme la marche (à moyen terme), sur le profil cardiométabolique, les comportements alimentaires et la qualité de vie chez des femmes pré- et post-ménopausées obèses. La fonction de stockage des lipides et l'activité sécrétoire du tissu adipeux demeurant encore peu étudiées en réponse à l'entraînement seul, le dernier objectif était de vérifier l'effet de la marche sur le stockage des graisses et la sécrétion de facteurs inflammatoires et prothrombotiques impliqués dans le risque cardiométabolique, au niveau du tissu adipeux de femmes pré- et récemment post-ménopausées obèses.

Le cancer du sein est aujourd’hui le cancer le plus fréquent chez la femme ainsi que la première cause de décès féminin par cancer. Actuellement, l’IRM mammaire n’est réalisée qu’en seconde intention lorsque les autres modalités d’imagerie ne suffisent pas à poser un diagnostic. Dans le cas des populations à risque, l’IRM mammaire est recommandée comme examen de dépistage annuel en raison de sa très haute sensibilité de détection. Par IRM, la détection d’un cancer du sein se fait à la suite de l’injection d’un produit de contraste qui permet de visualiser les lésions mammaires en hypersignal. La majeure partie du diagnostic repose sur l’analyse morphologique de ces lésions ; une acquisition hautement résolue spatialement est donc nécessaire. Malgré l’utilisation des techniques d’accélération courantes, le volume de données à acquérir reste important et la résolution temporelle de l’examen d’IRM mammaire est aujourd’hui aux alentours d’une minute. Cette faible résolution temporelle limite donc intrinsèquement la spécificité de l’examen d’IRM mammaire. Un examen avec une haute résolution temporelle permettrait l’utilisation de modèles pharmacocinétiques donnant accès à des paramètres physiologiques spécifiques des lésions. L’approche proposée dans ce travail de thèse est le développement d’une séquence IRM permettant à la fois la reconstruction classique d’images, telle que celle utilisée en routine clinique pour le diagnostic, ainsi qu’une reconstruction accélérée d’images avec une plus haute résolution temporelle permettant ainsi l’application de modèles pharmacocinétiques. Le développement de cette séquence a été réalisé en modifiant l’ordre d’acquisition du domaine de Fourier de la séquence utilisée en clinique, afin qu’il soit aléatoire et permette la reconstruction a posteriori de domaines sous-échantillonnés acquis plus rapidement. Des acquisitions sur des objets tests, sur des volontaires et sur des patientes ont montré que l’acquisition aléatoire ne modifiait pas les images obtenues par reconstruction classique permettant ainsi le diagnostic conventionnel. Une attention particulière a été portée pour permettre la suppression de graisse nécessaire à l’acquisition des images d’IRM mammaire. Les reconstructions des domaines sous-échantillonnés sont réalisées via des reconstructions Compressed Sensing permettant la suppression des artéfacts de sous-échantillonnage. Ces reconstructions Compressed Sensing ont été développées et testées sur des fantômes numériques reproduisant des IRMs mammaires. Le potentiel de cette nouvelle acquisition a enfin été testé sur une lésion artificielle mammaire, développée à cet effet, et reproduisant des prises de contraste mammaires / Breast cancer is nowadays the first cause of female cancer and the first cause of female death by cancer. Breast MRI is only performed in second intention when other imaging modalities cannot lead to a confident diagnosis. In high risk women population, breast MRI is recommended as an annual screening tool because of its higher sensitivity to detect breast cancer. Breast MRI needs contrast agent injection to visualize enhancing lesions and the diagnosis is mostly based on morphological analysis of these lesions. Therefore, an acquisition with high spatial resolution is needed. Despite the use of conventional MRI acceleration techniques, the volume of data to be acquired remains quite large and the temporal resolution of the exam is around one minute. This low temporal resolution may be the cause of the low specificity of breast MRI exam. Breast MRI with higher temporal resolution will allow the use of pharmacokinetic models to access physiological parameters and lesion specifications. The main aim of this work is to develop a MRI sequence allowing a flexible use of the acquired data at the reconstruction stage. On the one hand, the images can be reconstructed with a conventional reconstruction like the protocol used in clinical routine. On the other hand, the new MRI sequence will also allow the reconstruction of images with a higher temporal resolution allowing the use of pharmacokinetic models. The development of this sequence was done by modifying the acquisition order in the Fourier domain. A random acquisition of the Fourier domain will allow the reconstruction of sub-sampled domains acquired faster. We paid attention to fat suppression efficiency with this new Fourier domain acquisition order. Tests were performed on phantom, female volunteers and patients. These tests showed that the random acquisition did not impact the quality of images (MRI signal and lesion morphology) obtained by conventional reconstruction thus allowing the conventional diagnosis. The reconstructions of the sub-sampled Fourier domains were made using Compressed Sensing reconstructions to remove sub-sampling artifacts. These reconstructions were developed and tested on digital phantoms reproducing breast MRI. The potential of this new MRI acquisition was tested on an artificial enhancing breast lesion developed especially for this purpose