The role of cytokines and cell behavior and viability with respect to bone remodeling and bone behavior is an exciting area of orthopedic research. The purpose of this study was to investigate the relationships between BMP antagonist expression and osteocyte density, lacunar densities and osteocyte viability in cortical bone. Samples of unloaded tibial bone obtained from six C57Bl/6 mice were immunohistochemically stained for gremlin and noggin expression and also underwent methyl green staining to determine osteocyte presence. Bone sections were divided into four quadrants (cranial, caudal, medial and lateral) and three regions (proximal, mid shaft and distal), followed by analysis across these quadrants and regions. The results showed matching regional differences in gremlin expression with regional variations in osteocyte density, lacunar density, and osteocyte viability. These variations were supported by positive correlations found via regression analysis. Regression analysis also showed marginal negative correlations between noggin expression and osteocyte density and osteocyte viability, supported by regional ANOVA results. Further research on loaded bone samples is needed if the relationship between these BMP antagonists and osteocyte densities are to be fully explained with respect to the bone remodeling process.

L’Ingénierie Dirigée par les Modèles (IDM) est une méthode de développement logicielle ayant pour but d’améliorer la productivité et la qualité logicielle en utilisant les modèles comme artefacts de premiers plans durant le processus développement. Dans cette approche, les modèles sont typiquement utilisés pour représenter des vues abstraites d’un système, manipuler des données, valider des propriétés, et sont finalement transformés en ressources applicatives (code, documentation, tests, etc). Bien que les techniques d’IDM aient montré des résultats positifs lors de leurs intégrations dans des processus industriels, les études montrent que la mise à l’échelle des solutions existantes est un des freins majeurs à l’adoption de l’IDM dans l’industrie. Ces problématiques sont particulièrement importantes dans le cadre d’approches génératives, qui nécessitent des techniques efficaces de stockage, requêtage, et transformation de grands modèles typiquement construits dans un contexte mono-utilisateur. Plusieurs solutions de persistance, requêtage, et transformations basées sur des bases de données relationnelles ou NoSQL ont été proposées pour améliorer le passage à l’échelle, mais ces dernières sont souvent basées sur une seule sérialisation model/base de données, adaptée à une activité de modélisation particulière, mais peu efficace pour d’autres cas d’utilisation. Par exemple, une sérialisation en graphe est optimisée pour calculer des chemins de navigations complexes,mais n’est pas adaptée pour accéder à des valeurs atomiques de manière répétée. De plus, les frameworks de modélisations existants ont été initialement développés pour gérer des activités simples, et leurs APIs n’ont pas évolué pour gérer les modèles de grande taille, limitant les performances des outils actuels. Dans cette thèse nous présentons une nouvelle infrastructure de modélisation ayant pour but de résoudre les problèmes de passage à l’échelle en proposant (i) un framework de persistance permettant de choisir la représentation bas niveau la plus adaptée à un cas d’utilisation, (ii) une solution de requêtage efficace qui délègue les navigations complexes à la base de données stockant le modèle,bénéficiant de ses optimisations bas niveau et améliorant significativement les performances en terme de temps d’exécution et consommation mémoire, et (iii) une approche de transformation de modèles qui calcule directement les transformations au niveau de la base de données. Nos solutions sont construites en utilisant des standards OMG tels que UML et OCL, et sont intégrées dans les solutions de modélisations majeures telles que ATL ou EMF. / The Model Driven Engineering (MDE) paradigm is a softwaredevelopment method that aims to improve productivity and software quality by using models as primary artifacts in all the aspects of software engineering processes. In this approach, models are typically used to represent abstract views of a system, manipulate data, validate properties, and are finally transformed to application artifacts (code, documentation, tests, etc). Among other MDE-based approaches, automatic model generation processes such as Model Driven Reverse Engineering are a family of approaches that rely on existing modeling techniques and languages to automatically create and validate models representing existing artifact. Model extraction tasks are typically performed by a modeler, and produce a set of views that ease the understanding of the system under study. While MDE techniques have shown positive results when integrated in industrial processes, the existing studies also report that scalability of current solutions is one of the key issues that prevent a wider adoption of MDE techniques in the industry. This isparticularly true in the context of generative approaches, that require efficient techniques to store, query, and transform very large models typically built in a single-user context. Several persistence, query, and transformation solutions based on relational and NoSQL databases have been proposed to achieve scalability, but they often rely on a single model-to-database mapping, which suits a specific modeling activity, but may not be optimized for other use cases. For example a graph-based representation is optimized to compute complex navigation paths, but may not be the best solution for repeated atomic accesses. In addition, low-level modeling framework were originally developed to handle simple modeling activities (such as manual model edition), and their APIs have not evolved to handle large models, limiting the benefits of advance storage mechanisms. In this thesis we present a novel modeling infrastructure that aims to tackle scalability issues by providing (i) a new persistence framework that allows to choose the appropriate model-to-database mapping according to a given modeling scenario, (ii) an efficient query approach that delegates complex computation to the underlying database, benefiting of its native optimization and reducing drastically memory consumption and execution time, and (iii) a model transformation solution that directly computes transformations in the database. Our solutions are built on top of OMG standards such as UML and OCL, and are integrated with the de-facto standard modeling solutions such as EMF and ATL.

L’ostéoarthrose (OA) est une maladie articulaire invalidante caractérisée par la perte de l’intégrité du cartilage articulaire. Les recherches tentent de comprendre les mécanismes moléculaires de la maladie afin de trouver des inhibiteurs efficaces pouvant prévenir la dégradation du cartilage articulaire. Les BMPs (bone morphogenic proteins) jouent un rôle dans le processus pathophysiologique de cette maladie. Cette étude cible le rôle d’un antagoniste des BMPs, le gremlin. Nous avons étudié la régulation de l’expression de gremlin par le clonage et la caractérisation de son promoteur et en déterminant si gremlin pouvait jouer un rôle autre qu’antagoniste des BMP, en affectant l’expression d’autres gènes par l’activation d’une cascade de signalisation dans la cellule. Les résultats ont identifié une région importante dans le promoteur de gremlin qui affecte son activité basale et induite, et ont montré que le gremlin ne pouvait pas affecter l’expression génique et l’activation de signalisation intracellulaire indépendamment des BMPs. Cette étude démontre que le rôle de gremlin dans l’OA en est un essentiellement d’antagoniste des BMPs. / Osteoarthritis (OA) is a disease that affects the integrity of the articular cartilage which leads to serious health issues for many individuals. Research is focused on understanding the molecular mechanisms which lead to this loss in integrity in the hopes of finding a way to turn the tide. The bone morphogenetic proteins (BMPs) have been shown to play a role in the progression of this disease and this study focuses on one of their antagonists, gremlin. We therefore decided to study what affects the expression of this protein through the cloning and characterization of its promoter region. We also studied the role of this protein in the disease, can it influence gene expression and can it initiate a signalling cascade within the cell on its own. The results identified a region important for basal and induced activity of its promoter .The results also demonstrated that the main role of this protein in the progression of OA is through BMP antagonism. Gremlin does not initiate a signalling cascade and affect gene expression on its own.

L’ostéoarthrose (OA) est une maladie articulaire invalidante caractérisée par la perte de l’intégrité du cartilage articulaire. Les recherches tentent de comprendre les mécanismes moléculaires de la maladie afin de trouver des inhibiteurs efficaces pouvant prévenir la dégradation du cartilage articulaire. Les BMPs (bone morphogenic proteins) jouent un rôle dans le processus pathophysiologique de cette maladie. Cette étude cible le rôle d’un antagoniste des BMPs, le gremlin. Nous avons étudié la régulation de l’expression de gremlin par le clonage et la caractérisation de son promoteur et en déterminant si gremlin pouvait jouer un rôle autre qu’antagoniste des BMP, en affectant l’expression d’autres gènes par l’activation d’une cascade de signalisation dans la cellule. Les résultats ont identifié une région importante dans le promoteur de gremlin qui affecte son activité basale et induite, et ont montré que le gremlin ne pouvait pas affecter l’expression génique et l’activation de signalisation intracellulaire indépendamment des BMPs. Cette étude démontre que le rôle de gremlin dans l’OA en est un essentiellement d’antagoniste des BMPs. / Osteoarthritis (OA) is a disease that affects the integrity of the articular cartilage which leads to serious health issues for many individuals. Research is focused on understanding the molecular mechanisms which lead to this loss in integrity in the hopes of finding a way to turn the tide. The bone morphogenetic proteins (BMPs) have been shown to play a role in the progression of this disease and this study focuses on one of their antagonists, gremlin. We therefore decided to study what affects the expression of this protein through the cloning and characterization of its promoter region. We also studied the role of this protein in the disease, can it influence gene expression and can it initiate a signalling cascade within the cell on its own. The results identified a region important for basal and induced activity of its promoter .The results also demonstrated that the main role of this protein in the progression of OA is through BMP antagonism. Gremlin does not initiate a signalling cascade and affect gene expression on its own.

Le tégument est formé de deux tissus, un épithélium et un mésenchyme. Il comprend la peau et la cornée. Au niveau de la face, ces derniers ont une origine embryonnaire commune: ectoderme et cellules des crêtes neurales. J'ai tout d'abord contribué à la mise en évidence de l'acquisition par le derme embryonnaire de ses capacités inductrices sur l'épiderme, et de l'indépendance de la différenciation de l'épithélium cornéen vis-à-vis de son mésenchyme, le stroma. Mes travaux principaux ont été d'établir quelle était la signature moléculaire du programme cornéen, et à quel moment et comment ce programme est mis en place chez l'embryon. La comparaison des transcriptomes des cellules souches de la cornée à celui des cellules souches épidermiques chez la souris montre 3621 gènes communs et 1768 gènes cornéens propres, en plus de Pax6, le gène clé de l'oeil, et de K12, la kératine type de la différenciation terminale de l'épithélium cornéen. La cornée résultant, selon un dogme ancien, d'une induction par le cristallin, j'ai effectué des expériences chez l'embryon de poulet de 2 jours afin de le vérifier. L'ablation chirurgicale de la placode cristallinienne ayant mis en évidence sa régénération, j'ai prévenu sa formation en électroporant Gremlin, un inhibiteur de BMP4, requis lors la spécification du cristallin par la vésicule optique. L'obtention d'oeil sans cristallin mais avec un épithélium cornéen exprimant K12 montre que le programme cornéen s'effectue par défaut lorsque le programme cristallinien est interrompu. Cet arrêt se produit normalement à la périphérie de la placode cristallinienne qui s'invagine, lors de la migration des cellules des crêtes neurales, productrices de Gremlin. Les précurseurs de l'épithélium cornéen sont donc communs avec ceux du cristallin, qui sont connus pour se ségréger chez l'embryon lors de la formation du domaine préplacodal au stade neurula.

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Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished