Cette thèse comprend deux parties distinctes, dans lesquelles seront décrits tout d’abord, le développement d’un procédé multicatalytique en un seul pot d’une réaction de méthylénation suivie d’un couplage de Heck, puis dans un second temps, une étude vers la synthèse de l’Hodgsonox. Le premier thème de la thèse correspond à la mise en place d’un procédé en un seul pot, basé sur la méthodologie de méthylénation catalysée par un métal de transition, développée au sein du groupe du Pr. Lebel, et sur des couplages de Heck. Différentes études de compatibilité des réactifs mis en présence sont abordées, ainsi que le choix des conditions optimales (Pd(OAc)2 et P(o-tol)3) pour la réalisation d’un tel système qui ne requiert aucun isolement du produit intermédiaire. Il a été démontré que la présence de triphénylphosphine en excès inhibe la réaction de couplage de Heck, ce qui a finalement orienté notre choix vers les sels de cuivre pour la catalyse de la réaction de méthylénation. Le tandem séquentiel a ensuite été appliqué à la synthèse de divers stilbènes, notamment des composés dérivés du Resvératrol, molécule d’intérêt thérapeutique pour les maladies cardiovasculaires, et à la synthèse d’indanes substitués, avec un couplage intramoléculaire, avec de bons rendements. La deuxième partie de cette thèse traite de l’étude menée vers la synthèse de l’Hodgsonox. Cette molécule correspond à une nouvelle classe de sesquiterpènes tricycliques, comportant un dihydropyrane doté d’une fonction éther diallylique. Cette molécule représente un défi synthétique pour le groupe du Pr. Lebel, qui envisage de synthétiser les deux doubles liaisons terminales au moyen de la méthodologie de méthylénation développée au sein du groupe. L’Hodgsonox, dont la biosynthèse utilise la voie MEP, a un potentiel insecticide pour la croissance de la larve de la mouche verte d’Australie, Lucilia cuprina. La synthèse envisagée au cours de ces travaux est basée sur la formation préalable d’un cycle à 5 chaînons, comportant 3 centres stéréogéniques, puis sur la cyclisation du cycle pyranique au moyen d’une réaction d’insertion dans un lien O H. Un dédoublement cinétique dynamique sur une δ butyrolactone substituée permet de fixer la stéréochimie relative de deux centres chiraux dès la première étape. Le cycle à 5 chaînons est ensuite formé par métathèse après 6 étapes avec un rendement de 37%. Une addition conjuguée suivie d’une réaction de Saegusa et d’une réaction d’hydrosilylation introduit le groupement isopropyle de manière syn. Après mise en place d’un groupement céto-ester, un transfert de groupement diazonium permet de préparer le précurseur pour la réaction d’insertion dans un lien O-H. Le bicycle correspondant à la structure de base de l’Hodgsonox a été préparé au moyen de 16 étapes linéaires avec un rendement global de 12%. / This thesis is divided in two sections. The first topic to be discussed is the development of a multicatalytic one pot process of methylenation and Heck coupling reactions, and the second topic is the studies toward the synthesis of Hodgsonox. The first part of this thesis describes the development of a one pot process, based on the transition-metal catalyzed methylenation reaction reported by the Lebel group, and on Heck coupling reactions. The compatibility of reagents is studied and the optimal reaction conditions of the coupling reaction (Pd(OAc)2 et P(o tol)3) are described for this process, which does not require isolation of the alkene intermediate. The presence of excess triphenylphosphine inhibits the Heck coupling reaction, thus copper salts are used to catalyze the methylenation reaction. This tandem sequence was then used to synthesize different stilbenes, particularly hydroxylated (E) stilbenoids, analogues of Resveratrol, which are known to have a therapeutic activity against cardiovascular diseases, and substituted indanes, through an intramolecular Heck coupling reaction, all in good yields. The second part of this thesis describes the studies toward the synthesis of Hodgsonox. This molecule represents a new class of sesquiterpene with a cyclopenta[5,1-c]pyran ring system fused to an epoxide ring. The combination of a mono- and a 1,1-disubstituted double bond flanking the oxygenated carbon of the pyran ring is a unique structural feature, making the synthesis of this molecule a very attractive challenge. Hodgsonox also represents a good system to test the versatility of our metal-catalyzed methylenation reaction, since we propose to use this methodology to construct the two terminal alkenes from a dicarbonyl derivative. Hodgsonox, which is biosynthesized by the MEP pathway, exhibits activity against the larvae of the Australian green blowfly Lucilia cuprina. The synthesis planned during this work, is based on the prior formation of a 5-membered ring, with 3 stereogenic centers, followed by an O-H insertion reaction to cyclize the dihydropyran ring. A dynamic kinetic resolution of a substituted δ butyrolactone determines the relative stereochemistry of two chiral centers in the first step. The 5 membered cycle is then synthesized via a cross metathesis reaction, after 6 steps and a 37% global yield. A conjugated addition, followed by a Saegusa oxidation reaction and a hydrosilylation reaction gave the syn isopropyl group. After the formation of the ketoester functionality, a diazo transfer allows us to prepare the presursor for the OH insertion reaction. The bicycle, corresponding to the structural base of the Hodgsonox, was prepared in 16 linear steps in a 12 % global yield.

Les réactions pallado-catalysées permettant la formation de liaisons carbone-carbone trouvent de nombreuses applications en synthèse organique et constituent l’étape clé de la synthèse d’un grand nombre de molécules. La première partie de cette thèse décrit la préparation et l’étude de catalyseurs hétérogènes et réutilisables comportant du palladium supporté sur un polymère portant des groupements phosphinés, polymère dérivé soit d'une résine de Merrifield soit d’une résine Rasta. De très bons résultats ont été obtenus pour leur utilisation dans les couplages croisés de Hiyama, Heck et Suzuki et dans chaque cas la possibilité de réutilisation jusqu’à 4 fois du catalyseur a été vérifiée. Notre travail constitue une des premières utilisations d’un catalyseur réutilisable dans le couplage de Hiyama. Nous avons aussi mis au point des conditions permettant d’effectuer le couplage de Heck en présence d’une quantité infime de palladium. Notre étude sur les résines Rasta constitue la première application de ces supports en pallado-catalyse. La deuxième partie de la thèse décrit l’étude de la préparation de catalyseurs où le palladium serait supporté sur des nanoparticules superparamagnétiques et qui pourraient donc être récupérés de tout milieu réactionnel grâce à un champ magnétique externe. Des nanoparticules de cobalt ont été préparées puis recouvertes de pyrocarbone par dépôt chimique en phase vapeur. Des groupements organiques ont été fixés sur la coque de carbone, ce qui permet l’introduction de ligands phosphinés. La structure de ces particules a été étudiée par microscopie électronique en transmission et leur préparation optimisée en fonction des résultats structuraux. / Palladium-catalyzed reactions forming carbon-carbon bonds have found widespread applications in organic synthesis as they represent the key step of many important syntheses in various domains. The first part of this work describes the preparation and study of heterogeneous, reusable, catalysts containing palladium supported on a polymer bearing phosphino groups derived from either a Merrifield resin or a Rasta resin. Very good results have been obtained for the use of these catalysts in Hiyama, Heck and Suzuki cross-couplings and, in each case, the possibility of reuse of the catalyst at least 4 times has been verified. Our work constitutes one of the first use of a reusable catalyst in a Hiyama coupling. We have also found experimental conditions allowing to run the Heck coupling in the presence of only a minimal amount of palladium. Our work constitutes the first use of Rasta resins to prepare heterogeneous palladium catalysts. The second part of the thesis describes the study of the preparation of catalysts where palladium would be supported on superparamagnetic nanoparticles and which could therefore be recovered from any reaction medium by using a magnetic field. Cobalt nanoparticles were prepared and then covered by pyrocarbon by Chemical Vapor Deposition. Organic groups, allowing the subsequent introduction of phosphino ligands, were then grafted on the carbon shells. The structure of the particles was determined by Transmission Electron Microscopy and their preparation optimized according to these structural results.

Le mycothiazole-4,19-diol, découvert en 2006, est une molécule naturelle isolée de l’éponge marine cacospongia mycofijiensis, dont il n’existe à ce jour aucune synthèse. La structure originale, combinée à la faible abondance naturelle et à une activité biologique potentielle du mycothiazole-4,19-diol font de cette molécule une cible synthétique attractive pour le chimiste organicien et constitue l’objectif de ces travaux de thèse. Le principal enjeu de cette synthèse est la construction du motif diol-1,2 allylique. Au total, quatre déconnections ont été étudiées. Pour chacune d’entre elles, plusieurs approches ont été effectuées afin de construire de manière efficace et élégante le mycothiazole-4,19-diol. Une étude sur l’utilisation du palladium en synthèse organique a également été effectuée au cours cette thèse. Parmi les nombreux systèmes catalytiques dans lesquels ce métal intervient, nous nous sommes intéressés à l’oxydation aérobique des alcools en leurs dérivés carbonylés. Nous avons élaboré un nouveau système permettant l’oxydation sélective des alcools allyliques. Les résultats obtenus sur la haute chimiosélectivité intramoléculaire font de cette méthode un outil puissant et efficace et a été mis à profit dans le cadre des approches du mycothiazole-4,19-diol. Une étude supplémentaire réalisée sur l’utilisation du palladium en réactions séquentielles a également été menée avec l’élaboration d’un processus oxydation aérobique-formation de liaison C-C par couplage de Heck. L’originalité de la méthodologie développée est que le catalyseur intervient dans deux réactions totalement différentes permettant ainsi la synthèse rapide de molécules relativement complexes à partir de substrats simples. / Mycothiazole-4,19-diol is a natural compound isolated in 2006 from a marine sponge cacospongia mycofijiensis which has never been synthesized. Its unique structure, its weak abundance and its potential biological activity make mycothiazole-4,19-diol an attractive target in organic chemistry. The challenge is the building of allylic diol-1,2 moiety. In order to make a concise and elegant synthesis of this molecule, four disconnections and many approaches have been studied. A study about the use of palladium in organic synthesis has also been done. Among all the catalytic systems in which this metal is involved, we were first interested in the aerobic oxidation of alcohols into their corresponding carbonyl compounds. We have elaborated a new catalytic system which enables the selective oxidation of allylic alcohols. This methodology has been applied in the different synthetic approaches towards the mycothiazole-4,19-diol. A second study has been done about the use of palladium in sequential processes. We have elaborated a new catalyzed process with two sequential different steps: allylic alcohol oxidation-Heck reaction. The originality of this system is that the catalyst is involved in both reactions which makes an easy access to functionalized α,β-unsaturated ketones from allylic alcohols.

Ces travaux ont consisté à optimiser une voie de synthèse des spirotétrahydro-β-carbolines. Une stratégie en trois étapes à partir du 3-(2-nitrovinyl)indole a été élaborée avec la séquence linéaire suivante : addition de Michael, réduction de la fonction nitro en amine et cyclisation de Pictet-Spengler. L’addition de Michael a été développée sans protection préalable de l’indole sous activation ultrasons. La réduction de la fonction nitro en amine a été menée en présence d’hypophosphites. Au cours de cette étude, la désoxygénation des cétones aromatiques a été identifiée comme réaction secondaire de la réduction et a fait l’objet d’un développement approfondi. Une nouvelle voie d’accès à des isatines fonctionnalisées en position C-5 par substitution des sels de diazonium a été mise au point notamment par la réaction de Heck-Matsuda qui a fait l’objet d’une étude plus complète. La réaction finale de Pictet-Spengler entre tryptamines et isatines aboutit aux spiroindolones. Finalement, l’activité biologique des dérivés spirotétrahydro-β-carbolines synthétisés a été évaluée et l’un d’entre eux a montré une très bonne activité envers le Plasmodium falciparum / The aim of this work was to optimize a new way of synthesis of spirotetrahydro-β-carbolines. A three-steps strategy from the 3-(2-nitrovinyl)indole was elaborated with the following linear sequence : Michael addition, reduction of the nitro function into amine and Pictet-Spengler cyclisation. Michael addition was developed without protection of the indole under sonication activation. Reduction of the nitro function into amine was carried out with hypophosphites. During this study, desoxygenation of aromatic ketones has been identified as a side reaction of the reduction and has been the subject of specific development. A new synthetic pathway to functionalized isatins on C-5 position via substitution of diazonium salts was developed, and Heck-Matsuda reaction has been more particularly studied. The final Pictet-Spengler reaction between tryptamines and isatins led to tetrahydro-β-carbolines. Finally, biological activity of spirotetrahydro-β-carbolines was evaluated and one of these compounds showed good activity against Plasmodium falciparum

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Cette thèse comprend deux parties distinctes, dans lesquelles seront décrits tout d’abord, le développement d’un procédé multicatalytique en un seul pot d’une réaction de méthylénation suivie d’un couplage de Heck, puis dans un second temps, une étude vers la synthèse de l’Hodgsonox. Le premier thème de la thèse correspond à la mise en place d’un procédé en un seul pot, basé sur la méthodologie de méthylénation catalysée par un métal de transition, développée au sein du groupe du Pr. Lebel, et sur des couplages de Heck. Différentes études de compatibilité des réactifs mis en présence sont abordées, ainsi que le choix des conditions optimales (Pd(OAc)2 et P(o-tol)3) pour la réalisation d’un tel système qui ne requiert aucun isolement du produit intermédiaire. Il a été démontré que la présence de triphénylphosphine en excès inhibe la réaction de couplage de Heck, ce qui a finalement orienté notre choix vers les sels de cuivre pour la catalyse de la réaction de méthylénation. Le tandem séquentiel a ensuite été appliqué à la synthèse de divers stilbènes, notamment des composés dérivés du Resvératrol, molécule d’intérêt thérapeutique pour les maladies cardiovasculaires, et à la synthèse d’indanes substitués, avec un couplage intramoléculaire, avec de bons rendements. La deuxième partie de cette thèse traite de l’étude menée vers la synthèse de l’Hodgsonox. Cette molécule correspond à une nouvelle classe de sesquiterpènes tricycliques, comportant un dihydropyrane doté d’une fonction éther diallylique. Cette molécule représente un défi synthétique pour le groupe du Pr. Lebel, qui envisage de synthétiser les deux doubles liaisons terminales au moyen de la méthodologie de méthylénation développée au sein du groupe. L’Hodgsonox, dont la biosynthèse utilise la voie MEP, a un potentiel insecticide pour la croissance de la larve de la mouche verte d’Australie, Lucilia cuprina. La synthèse envisagée au cours de ces travaux est basée sur la formation préalable d’un cycle à 5 chaînons, comportant 3 centres stéréogéniques, puis sur la cyclisation du cycle pyranique au moyen d’une réaction d’insertion dans un lien O H. Un dédoublement cinétique dynamique sur une δ butyrolactone substituée permet de fixer la stéréochimie relative de deux centres chiraux dès la première étape. Le cycle à 5 chaînons est ensuite formé par métathèse après 6 étapes avec un rendement de 37%. Une addition conjuguée suivie d’une réaction de Saegusa et d’une réaction d’hydrosilylation introduit le groupement isopropyle de manière syn. Après mise en place d’un groupement céto-ester, un transfert de groupement diazonium permet de préparer le précurseur pour la réaction d’insertion dans un lien O-H. Le bicycle correspondant à la structure de base de l’Hodgsonox a été préparé au moyen de 16 étapes linéaires avec un rendement global de 12%. / This thesis is divided in two sections. The first topic to be discussed is the development of a multicatalytic one pot process of methylenation and Heck coupling reactions, and the second topic is the studies toward the synthesis of Hodgsonox. The first part of this thesis describes the development of a one pot process, based on the transition-metal catalyzed methylenation reaction reported by the Lebel group, and on Heck coupling reactions. The compatibility of reagents is studied and the optimal reaction conditions of the coupling reaction (Pd(OAc)2 et P(o tol)3) are described for this process, which does not require isolation of the alkene intermediate. The presence of excess triphenylphosphine inhibits the Heck coupling reaction, thus copper salts are used to catalyze the methylenation reaction. This tandem sequence was then used to synthesize different stilbenes, particularly hydroxylated (E) stilbenoids, analogues of Resveratrol, which are known to have a therapeutic activity against cardiovascular diseases, and substituted indanes, through an intramolecular Heck coupling reaction, all in good yields. The second part of this thesis describes the studies toward the synthesis of Hodgsonox. This molecule represents a new class of sesquiterpene with a cyclopenta[5,1-c]pyran ring system fused to an epoxide ring. The combination of a mono- and a 1,1-disubstituted double bond flanking the oxygenated carbon of the pyran ring is a unique structural feature, making the synthesis of this molecule a very attractive challenge. Hodgsonox also represents a good system to test the versatility of our metal-catalyzed methylenation reaction, since we propose to use this methodology to construct the two terminal alkenes from a dicarbonyl derivative. Hodgsonox, which is biosynthesized by the MEP pathway, exhibits activity against the larvae of the Australian green blowfly Lucilia cuprina. The synthesis planned during this work, is based on the prior formation of a 5-membered ring, with 3 stereogenic centers, followed by an O-H insertion reaction to cyclize the dihydropyran ring. A dynamic kinetic resolution of a substituted δ butyrolactone determines the relative stereochemistry of two chiral centers in the first step. The 5 membered cycle is then synthesized via a cross metathesis reaction, after 6 steps and a 37% global yield. A conjugated addition, followed by a Saegusa oxidation reaction and a hydrosilylation reaction gave the syn isopropyl group. After the formation of the ketoester functionality, a diazo transfer allows us to prepare the presursor for the OH insertion reaction. The bicycle, corresponding to the structural base of the Hodgsonox, was prepared in 16 linear steps in a 12 % global yield.

Ziel der Arbeit war es, Katalysatoren zu entwickeln, in Modellsystemen zu testen und Rückschlüsse auf deren Aktivität und Verbesserungspotential zu ziehen. Dabei standen sowohl theoretische Betrachtungen mittels quantenmechanischer Berechnungen, aber auch experimentelle Arbeiten im Mittelpunkt. Die Untersuchungen wurden an ausgewählten Beispielen der Claisen-Umlagerung und der Morita-Baylis-Hillmann-Reaktion sowie verbrückter Bis(NHC)metallkomplexe auf der Basis von Triazolen in der Mizoroki-Heck-Reaktion durchgeführt. Claisen-Umlagerung. Die Wechselwirkung zwischen Substrat und dem Katalysator sollte hierbei auf eine bidendate Ausbildung von Wasserstoffbrücken zum Substrat entsprechend dem Design nach Jørgensen[1-4] abzielen. Die Auswahl der „Organokatalysatoren“ erstreckte sich von den Thioharnstoffen, über L-Milchsäure, einem Phosphorsäure-Derivat bis hin zu 2,2,2-Trifluorethanol (TFE). Mit dem Allyl Vinyl Ether (AVE) 83 wurden die theoretischen Betrachtungen der Wechselwirkung und der sich daraus ergebende Einfluss auf die Umlagerungs-geschwindigkeit durchgeführt. Der Thioharnstoff 1 und dessen Wechselwirkung mit 83 standen dabei im Mittelpunkt der Betrachtungen. Es wurden zwei mögliche entscheidende Übergangszustände postuliert. Im Vergleich zum konkurrierenden Übergangszustand [s-cis-83b•1A]# war [s-trans-83b•1A]# in Summe bevorzugt. Gegenüber der thermischen Claisen-Umlagerung von 83 war [s-trans-83b•1A]# für ΔG#[3,3] um +3,1 Kcal mol-1 erniedrigt, was einer leichten Erhöhung der Umlagerungsgeschwindigkeit entsprach. Dies konnte durch experimentelle Untersuchungen bestätigt werden. Das Phosphorsäure-Derivat 94 war im Vergleich zur L-Milchsäure 91 besser in der Lage, die Barriere des sigmatropen Umlagerungsschrittes abzusenken. Es zeigte sich, dass die Kombination von 91 mit einem Wassermolekül 8 zu dem Komplex 92 zu einer verbesserten Stabilisierung des Übergangszustandes führte. Bei beiden Systemen wurde jedoch beobachtet, dass die Barrieren über den Gesamtverlauf der Reaktion nicht ausreichend stark abgesenkt werden konnten. Für die Berechnungen mit dem Lösungsmittel TFE wurde gezeigt, dass die Betrachtung der Wechselwirkung einzelner TFE-Moleküle mit dem Substrat 83 nicht ausreichte. Morita-Baylis-Hillman-Reaktion. Mit der Morita-Baylis-Hillman-Reaktion[5, 6] (MBH) kann im Sinne einer C-C-Verknüpfungs-reaktion neben der atomökonomischen Durchführung zusätzlich ein Stereozentrum erzeugt werden. Basierend auf den Ergebnissen von Cheng et al.[7] wurde ein systematischer Zusammenhang zwischen dem eingesetzen Vermittler/Katalysator und Ausbeute/Umsatz hergestellt. Die aus der Literatur bekannte pH-Wert-Abhängigkeit der Reaktion konnte auf einen Bereich zwischen 8 und 9 eingegrenzt werden. Unter Verwendung verschiedener Substitutionsmuster am Imidazol konnte gezeigt werden, dass 1H-substituierte Imidazole die Reaktion wesentlich langsamer als die in 1-Position unsubstituierten Imidazole vermittelten, was durch DFT-Rechnungen unterstrichen werden konnte. Im weiteren Verlauf der experimentellen Untersuchungen stellte sich heraus, dass TFE als Lösungsmittel ohne Zusatz einer weiteren Base für die Vermittlung der Reaktion gut geeignet ist. Verbrückte Bis(NHC)metallkomplexe auf der Basis von Triazolen. Die Synthese der Bis(NHC)metallkomplexe und deren Einsatz in der Katalyse wurde von Straßner et al.[8-15] sehr intensiv studiert. Teil dieser Arbeit war es, die Bandbreite der Katalysatoren zu erweitern und den Einfluss von einem Stickstoffatom im (NHC)-Rückgrat zu untersuchen. Die synthetische Zugänglichkeit der Konstitutionsisomere wurde bereits bei der Darstellung der aromatischen Triazole gewährleistet. Die sich anschließende Darstellung der entsprechenden Salze konnte für die Methoxy-Gruppe am Aromaten erfolgreich durchgeführt werden. Die Unterscheidung von Konstitutionsisomeren eines Komplexes wurde am Beispiel von 126 und 128 durchgeführt. Hierbei zeigten sich bereits im 1H-NMR-Spektrum feine Unterschiede in den Kopplungskonstanten und auch in den Signalen für die Methylenbrücke. Der tatsächliche Beweis wurde mit der 2D-Methode, der sogenannten „Heteronuclear Multiple Bond Correlation“ – HMBC, erbracht. Der Einsatz der dargestellten Palladium(II)komplexe zeigte für p-Bromacetophenon analoge Ergebnisse zu den Imidazol-Derivaten bei „gleicher“ Konzentration. Für die Komplexe, ausgehend von den asymmetrischen Triazolen (zum Beispiel 128), wurde eine erhöhte Reaktivität beobachtet. Weiterhin wurde ein signifikanter Unterschied in der Ausbeute bei Reaktionen mit p-Chloracetophenon beobachtet. Literatur. [1] D. L. Severance, W. L. Jorgensen, Journal of the American Chemical Society 1992, 114, 10966. [2] C. J. Cramer, D. G. Truhlar, Journal of the American Chemical Society 1992, 114, 8794. [3] W. L. Jorgensen, J. F. Blake, D. Lim, D. L. Severance, Journal of the Chemical Society, Faraday Transactions 1994, 90, 1727. [4] M. M. Davidson, I. H. Hillier, Journal of Physical Chemistry 1995, 99, 6748. [5] A. B. Baylis, M. E. D. Hillman, (Celanese Corp.). Application: DE DE, 1972, p. 16 pp. [6] K. Morita, Z. Suzuki, H. Hirose, Bulletin of the Chemical Society of Japan 1968, 41, 2815. [7] S. Luo, P. G. Wang, J.-P. Cheng, Journal of Organic Chemistry 2004, 69, 555. [8] S. Ahrens, A. Zeller, M. Taige, T. Strassner, Organometallics 2006, 25, 5409. [9] M. A. Taige, A. Zeller, S. Ahrens, S. Goutal, E. Herdtweck, T. Strassner, Journal of Organometallic Chemistry 2007, 692, 1519. [10] A. Meyer, T. Strassner, unpublished results 2010. [11] M. Taige, TU Dresden (Dresden), 2009. [12] S. Ahrens, E. Herdtweck, S. Goutal, T. Strassner, European Journal of Inorganic Chemistry 2006, 1268. [13] S. Ahrens, T. Strassner, Inorganica Chimica Acta 2006, 359, 4789. [14] T. Strassner, M. Muehlhofer, A. Zeller, E. Herdtweck, W. A. Herrmann, Journal of Organometallic Chemistry 2004, 689, 1418. [15] M. Muehlhofer, T. Strassner, W. A. Herrmann, Angewandte Chemie, International Edition 2002, 41, 1745.

Au cours de cette thèse, nous nous sommes intéressés à la synthèse d’hétérocycles arylés via l’activation de liaisons sp2 C-H d’hétéroaromatiques et à la synthèse d’alcènes arylés halo-substitués catalysée par le palladium. Les produits obtenus sont considérés comme des briques moléculaires, intéressantes pour les biochimistes, ainsi que pour la préparation de matériaux. Le système catalytique Pd(MeCN)2Cl2/Li2CO3/dioxane permet l’accès direct à une grande variété de molécules arylées à partir d’hétéroarènes ou d’alcènes et de chlorures de benzènesulfonyle. Nous avons mis au point une méthode permettant l’arylation directe en position β de sélénophènes à partir de sélénophènes et de chlorures de benzènesulfonyle. Nous avons également montré que l’utilisation de chlorures de benzènesulfonyle (poly)halogénés permet de synthétiser par des réactions pallado-catalysées des hétéroarènes arylés, des stilbènes ou des cinnamates (poly)halo-substitués. / In this thesis we have been interested in the synthesis of arylated heterocycles via the activation of sp2 C-H bonds of heteroaromatics and to the synthesis of halo-substituted arylated alkenes using palladium-catalysis. The products obtained are considered to be molecular bricks which are of interest to biochemists as well as to the preparation of materials. The catalyst system Pd(MeCN)2Cl2/Li2CO3/dioxane allows the direct access to a wide variety of arylated molecules from heteroarenes or alkenes and benzenesulfonyl chlorides. We have developed a method for the direct β-arylation of selenophenes from selenophenes and benzenesulfonyl chlorides. We have also shown that the use of (poly)halogenated benzenesulfonyl chlorides makes it possible to synthesize, by Pd-catalyzed reactions, (poly)halo-substituted arylated heteroarenes, stilbenes or cinnamates.

Ziel der Arbeit war es, Katalysatoren zu entwickeln, in Modellsystemen zu testen und Rückschlüsse auf deren Aktivität und Verbesserungspotential zu ziehen. Dabei standen sowohl theoretische Betrachtungen mittels quantenmechanischer Berechnungen, aber auch experimentelle Arbeiten im Mittelpunkt. Die Untersuchungen wurden an ausgewählten Beispielen der Claisen-Umlagerung und der Morita-Baylis-Hillmann-Reaktion sowie verbrückter Bis(NHC)metallkomplexe auf der Basis von Triazolen in der Mizoroki-Heck-Reaktion durchgeführt. Claisen-Umlagerung. Die Wechselwirkung zwischen Substrat und dem Katalysator sollte hierbei auf eine bidendate Ausbildung von Wasserstoffbrücken zum Substrat entsprechend dem Design nach Jørgensen[1-4] abzielen. Die Auswahl der „Organokatalysatoren“ erstreckte sich von den Thioharnstoffen, über L-Milchsäure, einem Phosphorsäure-Derivat bis hin zu 2,2,2-Trifluorethanol (TFE). Mit dem Allyl Vinyl Ether (AVE) 83 wurden die theoretischen Betrachtungen der Wechselwirkung und der sich daraus ergebende Einfluss auf die Umlagerungs-geschwindigkeit durchgeführt. Der Thioharnstoff 1 und dessen Wechselwirkung mit 83 standen dabei im Mittelpunkt der Betrachtungen. Es wurden zwei mögliche entscheidende Übergangszustände postuliert. Im Vergleich zum konkurrierenden Übergangszustand [s-cis-83b•1A]# war [s-trans-83b•1A]# in Summe bevorzugt. Gegenüber der thermischen Claisen-Umlagerung von 83 war [s-trans-83b•1A]# für ΔG#[3,3] um +3,1 Kcal mol-1 erniedrigt, was einer leichten Erhöhung der Umlagerungsgeschwindigkeit entsprach. Dies konnte durch experimentelle Untersuchungen bestätigt werden. Das Phosphorsäure-Derivat 94 war im Vergleich zur L-Milchsäure 91 besser in der Lage, die Barriere des sigmatropen Umlagerungsschrittes abzusenken. Es zeigte sich, dass die Kombination von 91 mit einem Wassermolekül 8 zu dem Komplex 92 zu einer verbesserten Stabilisierung des Übergangszustandes führte. Bei beiden Systemen wurde jedoch beobachtet, dass die Barrieren über den Gesamtverlauf der Reaktion nicht ausreichend stark abgesenkt werden konnten. Für die Berechnungen mit dem Lösungsmittel TFE wurde gezeigt, dass die Betrachtung der Wechselwirkung einzelner TFE-Moleküle mit dem Substrat 83 nicht ausreichte. Morita-Baylis-Hillman-Reaktion. Mit der Morita-Baylis-Hillman-Reaktion[5, 6] (MBH) kann im Sinne einer C-C-Verknüpfungs-reaktion neben der atomökonomischen Durchführung zusätzlich ein Stereozentrum erzeugt werden. Basierend auf den Ergebnissen von Cheng et al.[7] wurde ein systematischer Zusammenhang zwischen dem eingesetzen Vermittler/Katalysator und Ausbeute/Umsatz hergestellt. Die aus der Literatur bekannte pH-Wert-Abhängigkeit der Reaktion konnte auf einen Bereich zwischen 8 und 9 eingegrenzt werden. Unter Verwendung verschiedener Substitutionsmuster am Imidazol konnte gezeigt werden, dass 1H-substituierte Imidazole die Reaktion wesentlich langsamer als die in 1-Position unsubstituierten Imidazole vermittelten, was durch DFT-Rechnungen unterstrichen werden konnte. Im weiteren Verlauf der experimentellen Untersuchungen stellte sich heraus, dass TFE als Lösungsmittel ohne Zusatz einer weiteren Base für die Vermittlung der Reaktion gut geeignet ist. Verbrückte Bis(NHC)metallkomplexe auf der Basis von Triazolen. Die Synthese der Bis(NHC)metallkomplexe und deren Einsatz in der Katalyse wurde von Straßner et al.[8-15] sehr intensiv studiert. Teil dieser Arbeit war es, die Bandbreite der Katalysatoren zu erweitern und den Einfluss von einem Stickstoffatom im (NHC)-Rückgrat zu untersuchen. Die synthetische Zugänglichkeit der Konstitutionsisomere wurde bereits bei der Darstellung der aromatischen Triazole gewährleistet. Die sich anschließende Darstellung der entsprechenden Salze konnte für die Methoxy-Gruppe am Aromaten erfolgreich durchgeführt werden. Die Unterscheidung von Konstitutionsisomeren eines Komplexes wurde am Beispiel von 126 und 128 durchgeführt. Hierbei zeigten sich bereits im 1H-NMR-Spektrum feine Unterschiede in den Kopplungskonstanten und auch in den Signalen für die Methylenbrücke. Der tatsächliche Beweis wurde mit der 2D-Methode, der sogenannten „Heteronuclear Multiple Bond Correlation“ – HMBC, erbracht. Der Einsatz der dargestellten Palladium(II)komplexe zeigte für p-Bromacetophenon analoge Ergebnisse zu den Imidazol-Derivaten bei „gleicher“ Konzentration. Für die Komplexe, ausgehend von den asymmetrischen Triazolen (zum Beispiel 128), wurde eine erhöhte Reaktivität beobachtet. Weiterhin wurde ein signifikanter Unterschied in der Ausbeute bei Reaktionen mit p-Chloracetophenon beobachtet. Literatur. [1] D. L. Severance, W. L. Jorgensen, Journal of the American Chemical Society 1992, 114, 10966. [2] C. J. Cramer, D. G. Truhlar, Journal of the American Chemical Society 1992, 114, 8794. [3] W. L. Jorgensen, J. F. Blake, D. Lim, D. L. Severance, Journal of the Chemical Society, Faraday Transactions 1994, 90, 1727. [4] M. M. Davidson, I. H. Hillier, Journal of Physical Chemistry 1995, 99, 6748. [5] A. B. Baylis, M. E. D. Hillman, (Celanese Corp.). Application: DE DE, 1972, p. 16 pp. [6] K. Morita, Z. Suzuki, H. Hirose, Bulletin of the Chemical Society of Japan 1968, 41, 2815. [7] S. Luo, P. G. Wang, J.-P. Cheng, Journal of Organic Chemistry 2004, 69, 555. [8] S. Ahrens, A. Zeller, M. Taige, T. Strassner, Organometallics 2006, 25, 5409. [9] M. A. Taige, A. Zeller, S. Ahrens, S. Goutal, E. Herdtweck, T. Strassner, Journal of Organometallic Chemistry 2007, 692, 1519. [10] A. Meyer, T. Strassner, unpublished results 2010. [11] M. Taige, TU Dresden (Dresden), 2009. [12] S. Ahrens, E. Herdtweck, S. Goutal, T. 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