Les nanoparticules présentent des propriétés liées à la taille qui diffèrent fortement de celles observées dans des matériaux massifs. D'intenses recherches sur les nanoparticules sont actuellement en cours du fait de leurs grandes potentialités. Il a été montré que certaines nanoparticules métalliques sont catalytiquement actives et efficaces, comme par exemple le Palladium. L'objectif de la thèse est d'étudier la formation de nanoparticules de Pd déposées sur des surfaces pré-structurées de HOPG (Highly Ordered Pyrolytic Graphite) afin d'en optimiser la taille, la densité de surface et la stabilité. Trois étapes principales ont été menées dans nos études : la préparation des substrats, le dépôt de Pd et la caractérisation des échantillons par microscopie à effet tunnel (STM). La préparation des substrats contient elle-même deux étapes : la création de défauts par l'implantation d'agrégats Aun+ ou le bombardement de Co2, suivie d'une oxydation thermique. On obtient ainsi la formation de trous contrôlés en profondeur et en diamètre, qui serviront de sites d'ancrage pour les nanoparticules de Pd. Les mesures STM nous ont permis d'établir la relation entre la quantité de Pd déposée et la taille des nanoparticules de Pd formées à la surface du HOPG. Deux modes de croissance ont clairement été mis en évidence. Ils sont liés à la taille des défauts dans le HOPG. Les nanoparticules se présentent soit sous la forme de colliers soit sous la forme de particules isolées. Ces échantillons ont ensuite été caractérisés par des mesures de catalyse en chimie organique (Heck) ainsi qu'en catalyse gaz (oxydation du CO).

La present Tesi Doctoral es situa en el context de l’estudi d’estratègies sintètiques per a la formació d’anells en l’àrea heterocíclica. En particular, s’han avaluat les possibilitats sintètiques de la combinació de dues reaccions d’eficàcia prou reconeguda per a la formació d’enllaços carboni-carboni, la reacció de RCM i la reacció intramolecular de Heck d’halurs vinílics, per a la construcció de les estructures policíliques amb pont característiques dels alcaloides ervitsina i aparicina, així com també de la unitat superior de la vinorelbina. Els principals aconseguiments del treball i les conclusions més significatives que se’n deriven s’exposen a continuació: • La reacció de RCM de diens indòlics ha mostrat ser un bon procediment per a la formació d’anells de 8 baules fusionats amb el nucli indòlic. L’eficiència de la ciclació, combinada amb la facilitat de preparació dels substrats diènics a partir de compostos indòlics senzills, determina que l’estratègia pugui ser emprada com a via d’accés a les subestructures tricícliques tant de l’alcaloide aparicina com de la unitat superior de la vinorelbina. • L’aminació reductora d’indole-3-carbaldehids amb alquenilamines permet instal•lar cadenes d’alquenilaminometil a la posició 3 de l’heterocicle, d’interès per la preparació dels substrats diènics precursors de diversos azacicles per RCM. En el cas particular de 2-vinil-3-indolecarbaldehids, el procés d’aminació reductora no és compatible amb la presència d’un grup fenilsulfonil a l’àtom de nitrogen indòlic, ja que en comptes d’obtenir-se la corresponent amina secundària, s’observa la formació ràpida del nucli de tetrahidro-γ-carbolina. L’anulació és el resultat de l’addició conjugada de l’amina primària a l’agrupació d’aldehid γ, δ insaturat del substrat, seguida d’un procés d’aminació reductora intramolecular. • La metodologia de doble anulació RCM-Heck possibilita l’accés al sistema amb pont de 2-azabiciclo[4.3.1]decà característic de l’alcaloide ervitsina. En concret, la reacció de RCM quimioselectiva d’un triè indòlic genera un ciclohepta[b]indole, amb un doble enllaç adequat per al tancament subsegüent de l’anell de piperidina mitjançant un acoblament intramolecular de Heck amb l’halur vinílic, connectat al sistema anular a través de l’àtom de nitrogen. Si bé s’ha accedit al sistema tetracíclic de l’alcaloide que incorpora el substituent E-etilidè a la posició 20, l’estratègia no s’ha pogut estendre a la preparació de compostos tetracíclics funcionalitzats a la posició 3. • S’ha dut a terme la primera síntesi total de l’alcaloide aparicina mitjançant una via sintètica concisa que implica com a etapas clau: (i) la reacció de RCM d’un diè indòlic per construir l’anell central de 8 baules; (ii) la isomerització promoguda per base del doble enllaç resultant de la ciclació, amb desprotecció concomitant de l’àtom de nitrogen indòlic; i (iii) la ciclació de Heck d’un halur vinílic per completar la formació de l’esquelet amb pont d’1-azabiciclo[4.2.2]decà i al mateix temps introduïr els dos dobles enllaços exocíclics de l’alcaloide. • La inserció de l’agrupació de 2-etilpropè entre l’àtom de nitrogen alifàtic i la posició 4 d’un azocino[4,3-b]indole mitjançant una seqüència d’N-alquilació seguida de ciclació de Heck permet la formació del sistema amb pont d’1-azabiciclo[5.3.1]undecà característic de la unitat superior de la vinorelbina. Aquest resultat, juntament amb l’obtingut en el context de la síntesi de l’aparicina, posa de manifest la validesa dels acoblaments intramoleculars de Heck en els quals intervenen dobles enllaços inclosos en anells mitjans. / The first part of this thesis work focus attention to: • The new synthetic route to the azocino[4,3-b]indole system relying on RCM of 2-allyl-3-(allyl-aminomethyl)indoles. The efficiency of the cyclization combined with the easy preparation of the dienic precursors from simple indolic derivates make this strategy attractive for the construccion of medium-sized indolo 2,3-fused carbo- and azacycles, which are scaffolds found in many bioactive compounds. • Our efforts in getting more azepinoindole systems leads to tetrahydro γ-carbolines. The reaction of N-(phenilsulfonyl)-2-vynil-3-indolecarbaldehydes with primary amines under mild reductive amination conditions leads to tetrahydro-γ-carbolines. The process can be suppressed by changing the protecting group at the indole nitrogen for a methoxymethil group, thus allowing the preparation of RCM substrates for azepinoindole synthesis. In the second part: • An efficient approach to the bridged framework of the indole alkaloid ervitsine have been done. The RCM reaction from a 2,3-disubstituted indole followed by a vynil halide Heck cyclazation upon the resulting cycloheptene ring gives short access to the Ervitsine alkaloid skeleton. • The first total synthesis of (±)-apparicine has been accomplished by a concise route employing a vynil halide Heck cyclization to close the bridged piperidine ring in the last synthetic step. • An efficient approach to the high subunit of Vinorelbin has been done. The subunit has been successfully assembled developing an indole-templated RMC followed by an intramolecular Heck cyclization.

Title from first page of PDF document. Includes bibliographical references (p. 154-156).

Les cyclodextrines (CDs) sont des oligosaccharides cycliques constituées de monomères D-(+)-glucopyranose liés entre eux par des liaisons glycosidiques α-(1→4). Les plus utilisées sont celles qui comportent six, sept ou huit unités glucose, et sont appelées α-CD, β-CD et γ-CD, respectivement. Grâce à leur structure "cage", les cyclodextrines sont capables de former des complexes d'inclusion avec diverses molécules, ouvrant ainsi la voie à des applications dans de nombreux domaines de la chimie. Un des développements les plus récents, à l’origine des travaux présentés dans cette thèse, concerne l'élaboration de molécules associant de manière covalente une cyclodextrine et un métal de transition,composés particulièrement adaptés à l'étude de réactions catalytiques confinées et/ou fonctionnant en mode supramoléculaire.La première partie de ce mémoire est une mise au point donnant un aperçu du rôle croissant joué en chimie des métaux de transition par des ligands hybrides associant des centres donneurs et une entité cavitale.Les chapitres suivants sont consacrés à la synthèse de deux ligands phosphorés originaux construits sur une plateforme β-CD, ainsi qu’à l’étude de leurs propriétés complexantes et catalytiques. Le premier, WIDEPHOS, est une β-CD méthylée qui intègre deux unités phenylphosphinidène "PPh" pontant chacune deux unités glucose adjacentes. Dans cette diphosphine qui est conçue comme un chélateur à très grand angle de chélation, les doublets libres des atomes de phosphore pointent vers l’intérieur de la plateforme CD. En présence d'entités MX2 "carré-plan" (M = Pd, Pt,Rh), WIDEPHOS forme des complexes chélate caractérisés par un angle P-M-P proche de 160º, autrement dit conduit à des complexes de stéréochimie trans "imparfaite". Cette dernière est à l’origine d'un mouvement de balancier du ligand autour du métal, l’oschélation, un mouvement qui permet à chacun des atomes de phosphore d’optimiser, à tour de rôle, la liaison qu’il forme avec le métal complexé. Une autre propriété remarquable de WIDEPHOS concerne sa propension à former des espèces dinucléaires dans lesquelles les deux centres métalliques sont confinés dans l’espace cavital. Les contraintes induites par la formation de tels complexes sont manifestes au niveau de l’angle d’inclinaison τ de l’un des atomes de phosphore ainsi que par l’apparition d’un mouvement d’ "oschélation" d’un fragment P,O constitutif de la CD. / Cyclodextrins (CDs) are cyclic oligosaccharides of various sizes containing several α-(1→4)-linked D-(+)- glucopyranose units. The commercially available ones comprise six, seven or eight glucose units, named respectively α-CD, β-CD and γ-CD. Their truncated cone-like and well-defined cavity are particularly attractive for the encapsulation of a variety of substrates. As such, they found numerous applications in many areas of chemistry. A recent development, from which the present work is inspired, consisted in covalently linking transition metals to CD cavities in order to perform and study catalytic reactions in a confined environment featuring steric repulsive or attractive noncovalent interactions with the substrate or/and the metal coordination sphere.The first part of this thesis focuses on reviewing transition metal-based cavitands, for which the first and second metal coordination spheres are controlled by their cavity-shaped ligand. The following chapters are concerned with the synthesis, coordination and catalytic properties of two new phosphane ligands built on a large β-CD scaffold. The first one, named WIDEPHOS, is a diphosphine having two phenylphosphinidene "PPh" units capping adjacent glucose units on a methylated β-CD. This ligand features two phosphorus lone pairs pointing to the cavity interior but not aligned. These geometrical features, combined with the large distance separating the two phosphorus atoms, promote the formation of "imperfect" trans-chelate complexes in which the metal centre swings about the ligand. This unprecedented molecular movement, christened "oschelation", allows each phosphorus atom to form an optimal bond in turn with the coordinated d8 and d10 transition metal ions. Further studies on WIDEPHOS proved that it is better suited for coordinating dinuclear fragments within the confinement of the large β-CD cavity. Severe steric constrains on the metal first sphere of coordination result in the formation of single μ-chlorido bridged dinuclear species. In this new type of square planar complexes, non-optimal orbital overlapping measured by the so-called tilt angle was also found to take place for one of the phosphorus atom together with an "oschelation" movement involving non identical donor atoms, namely a phosphorus and an oxygen atom. Static gold(I) dinuclear complexes displaying similar imperfect orbital overlapping for one of the phosphorus atom were also prepared.

In this diploma Thesis I dealt with the synthesis of nitrogen compounds that contain quaternary carbon centres and their structure resembles natural substances, specifically alkaloids from the Amaryllidaceae family. Halocarbocyclization or Heck reaction was planned as a key step of the synthesis, which should lead to the formation of quaternary carbon centres. First, starting nitriles and esters with five- and six-membered rings were prepared. Subsequently, the method for the preparation of a stable bicyclic ketone with a five-membered ring from an ester was optimized. The next part of the Thesis is devoted to the synthesis of a substrate for the Heck reaction from the prepared ketone, which was then used for the preparation of the alkaloid skeleton with a quaternary carbon centre, unfortunately without success so far. In the last part of the work, a bicyclic ketone with a six-membered ring, from which it is possible to prepare a substrate for the Heck reaction in several steps already used for five-membered substances, was prepared from the nitrile by carbopalladation. Key words: synthesis, quaternary carbon centres, Heck reaction, halocarbocyclisation, Amaryllidaceae alkaloids

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En la presente memoria se describe el estudio sobre la preparación y reactividad de derivados carbocíclicos de litio, y la preparación y reactividad de derivados de carbenos N-heterocíclicos de paladio y de rodio. En el primer capítulo se estudia la reacción de litiación del clorometilciclopropano y del bromometilciclobutano empleando litio metálico y una cantidad subestequiométrica de un areno, y la posterior reacción de los intermedios de litio generados con distintos compuestos carbonílicos. El uso de DTBB (4,4’-di-terc-butilbifenilo) en THF a –78 oC y en presencia del electrófilo (condiciones de reacción tipo Barbier) dio lugar, tras hidrólisis, a los correspondientes cicloalquilmetilalcanoles. Por el contrario, llevando a cabo el proceso de litiación con naftaleno en dietil éter a 0 ó 25 oC, el intermedio de litio sufre reordenamiento hacia el derivado homoalil-litio o bishomoalil-litio. La posterior reacción con compuestos carbonílicos permite la preparación de alcoholes insaturados. En el segundo capítulo se estudia en primer lugar la preparación de sales de imidazolio funcionalizadas con un grupo hidroxilo, por apertura de epóxidos con imidazol y posterior reacción con haluros de alquilo. A continuación, estas sales se han empleado en la preparación de complejos metálicos de paladio y rodio con un ligando carbeno N-heterocíclico. Los complejos, bien definidos, biscarbénico de paladio [(NHC)2PdCl2] y monocarbénico de rodio [(NHC)Rh(COD)Cl] han sido preparados por metalación directa empleando precursores básicos tanto de paladio como de rodio. Finalmente, se ha estudiado la actividad catalítica de estos complejos en diferentes procesos. El complejo de paladio se ha empleado en la reacción de acoplamiento de Hiyama, en ausencia de fluoruros y por irradicación en microondas, de diferentes (trialcoxi)arilsilanos con bromuros y cloruros de arilo. También se estudio la reacción de acoplamiento de Heck-Matsuda, catalizada por NHC-Pd, de diferentes tetrafluoroboratos de bencenodiazonio con acrilatos, acrilamida, estireno y ciclohexeno. Por otra parte, el complejo de NHC-Rh se ha mostrado activo en la reacción de adición conjugada de ácidos arilborónicos a cetonas α,β-insaturadas.

En la presente Memoria se ha estudiado la adición estereoselectiva de diferentes bromuros alílicos mediada por indio a diferentes N-terc-butilsulfiniliminas (tBSiminas), pudiendo participar algunos de los derivados de aminas homoalílicas obtenidos en estos procesos en reacciones de ciclación intramolecular, a través de una N-arilación o una reacción de Heck, para acceder de manera estereoselectiva a estructuras más complejas. Finalmente, se ha demostrado la utilidad sintética de la metodología desarrollada aplicándola a la síntesis de algunos productos naturales y sus derivados. La Discusión de resultados aquí presentada se ha estructurado en las siguientes partes: - Alilación diastereoselectiva de tBS-cetiminas. La alilación de diferentes tBScetiminas con bromuro de alilo en presencia de indio a reflujo de THF dio lugar a los correspondientes derivados de homoalil aminas 5 con buenos rendimientos, en general, variando la diastereoselectividad encontrada con la naturaleza de las tBScetiminas de partida. Las relaciones diastereoméricas en el caso de las cetiminas aromáticas fueron moderadas (75:25-85:15 rd), teniendo lugar la alilación con total diastereoselectividad en el caso de las iminas alifáticas derivadas de metil cetonas (>98:2 rd). Por otro lado la diastereoselectividad fue baja en la alilación de iminas α,β-insaturadas no cíclicas y sorprendentemente muy elevada en los sistemas cíclicos de seis (5j) y siete (5k) eslabones (92:8 y 94:6 rd, respectivamente). - Alilación diastereoselectiva de tBS-iminas con bromuros alílicos sustituidos. La adición de reactivos de alilindio, generados a partir de bromuro de crotilo e indio, a tBS-aldiminas y –cetiminas se produjo con prácticamente total diastereoselectividad facial y buenas relaciones diastereoméricas anti/sin en el caso de tBS-iminas derivadas de benzaldehídos sustituidos y de cetonas. Sin embargo, la diastereoselectividad anti/sin fue prácticamente nula en el caso de los derivados de aldehídos alifáticos lineales. También se encontró que la adición mediada por indio de bromuro de ciclohexenilo a tBS-cetiminas tuvo lugar con alta diastereoselectividad. - Aplicaciones sintéticas de homoalilaminas con un grupo o-bromoarilo en su estructura. El tratamiento de diferentes derivados de homoalilamina 5 y 9 con un anillo aromático en su estructura, que porta a su vez en posición orto un átomo de bromo, bajo condiciones de reacción tipo Heck catalizadas por Pd, llevó a la formación de los compuestos cíclicos esperados de 5, 6 y 7 eslabones con buenos rendimientos. A su vez, también fue posible llevar a cabo la síntesis de diferentes compuestos heterocíclicos benzocondensados a través de reacciones de N-arilación intramolecular, catalizadas bien por compuestos de Cu o de Pd, en compuestos nitrogenados que portan anillos aromáticos orto-bromo sustituidos. - Síntesis estereoselectiva de alcaloides 2–alquiltetrahidroquinolínicos. Se llevó a cabo la síntesis de los productos naturales (–)-angustureína y (–)-cuspareína, siendo el primer paso de reacción en ambos casos la adición de reactivos organomagnesianos a las tBS-aldiminas 8p y ent-8p. Las síntesis se completaron tras 3 etapas adicionales: desulfinilación, N-arilación intramolecular y N-metilación, siendo los rendimientos globales del 49% y 17% respectivamente. También se preparó de manera alternativa la (–)-angustureína a partir de la N-metil-2-aliltetrahidroquinolina (23p) tras metátesis cruzada con (E)-3-hexeno e hidrogenación catalítica posterior del doble enlace olefínico. Por último y a partir del compuesto 23p, tras acoplamiento tipo Heck con 4-bromoveratrol, se llevó a cabo la síntesis de un derivado (24p) de la (–)-cuspareína.

Ce manuscrit présente des développements récents dans le domaine des réactions d'arylation ou d'hydroarylation d'oléfines catalysées par des complexes de métaux de transition (rhodium et ruthénium). L'utilisation des trifluoro(organo)borates de potassium a permis d'effectuer une réaction de Heck catalysée par un complexe de rhodium en l'absence de base et d'oxydant. Ces conditions sont plus douces que celles qui sont généralement décrites dans la littérature et elles pourraient être utilisées pour la synthèse de molécules sensibles aux conditions basiques ou oxydantes. Un nouveau système catalytique à base de ruthénium actif dans des procédés d'hydroarylation d'alcènes, via l'activation de liaisons C-H ortho-dirigée, a également été mis au point. Il présente l'avantage d'être généré in situ à partir de précurseurs stables de ruthénium, de formiate de sodium et de triphénylphosphine, mais surtout, il est possible de modifier ses propriétés électroniques et stériques en jouant sur les ligands du ruthénium. Cette adaptabilité a été mise à profit pour l'activation et la fonctionnalisation de nombreux substrats. En particulier, un procédé d'hydroarylation anti-Markovnikov des styrènes a été mis au point avec ce système catalytique. Enfin, l'utilisation d'un solvant protique a permis de diminuer grandement la température de la réaction, permettant d'obtenir une bonne activité catalytique dans des conditions plus douces.

Le mycothiazole-4,19-diol, découvert en 2006, est une molécule naturelle isolée de l'éponge marine cacospongia mycofijiensis, dont il n'existe à ce jour aucune synthèse. La structure originale, combinée à la faible abondance naturelle et à une activité biologique potentielle du mycothiazole-4,19-diol font de cette molécule une cible synthétique attractive pour le chimiste organicien et constitue l'objectif de ces travaux de thèse. Le principal enjeu de cette synthèse est la construction du motif diol-1,2 allylique. Au total, quatre déconnections ont été étudiées. Pour chacune d'entre elles, plusieurs approches ont été effectuées afin de construire de manière efficace et élégante le mycothiazole-4,19-diol. Une étude sur l'utilisation du palladium en synthèse organique a également été effectuée au cours cette thèse. Parmi les nombreux systèmes catalytiques dans lesquels ce métal intervient, nous nous sommes intéressés à l'oxydation aérobique des alcools en leurs dérivés carbonylés. Nous avons élaboré un nouveau système permettant l'oxydation sélective des alcools allyliques. Les résultats obtenus sur la haute chimiosélectivité intramoléculaire font de cette méthode un outil puissant et efficace et a été mis à profit dans le cadre des approches du mycothiazole-4,19-diol. Une étude supplémentaire réalisée sur l'utilisation du palladium en réactions séquentielles a également été menée avec l'élaboration d'un processus oxydation aérobique-formation de liaison C-C par couplage de Heck. L'originalité de la méthodologie développée est que le catalyseur intervient dans deux réactions totalement différentes permettant ainsi la synthèse rapide de molécules relativement complexes à partir de substrats simples.