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Hibridização molecular de núcleos naftoquinônicos, chalcônicos e triazólicos através de reações clickRabelo, George Arthur Alves 07 July 2016 (has links)
Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Instituto de Química, Programa de Pós-Graduação em Química, 2016. / Submitted by Fernanda Percia França (fernandafranca@bce.unb.br) on 2016-08-23T16:23:05Z
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2016_GeorgeArthurAlvesRabelo.pdf: 3681140 bytes, checksum: 734e54ffbdff298a5309f20a29ba37cb (MD5) / No presente trabalho, a hibridização molecular é empregada no intuito de desenvolver moléculas híbridas com grande potencial farmacológico. Especificamente, o trabalho é baseado na conjugação de núcleos naftoquinônicos, triazólicos e chalcônicos em uma mesma molécula. Existem inúmeros trabalhos na literatura que citam as diversas atividades biológicas (antibacteriana, antiviral, antiprotozoária, anticâncer, antifúngica, dentre outras) dos três núcleos. Não existem trabalhos na literatura, no momento, que apresentem moléculas formadas pelos três núcleos em questão. O procedimento experimental se baseou em conjugar os grupos gradativamente. Dois procedimentos gerais foram propostos. O primeiro se fundamenta na síntese de uma azido-naftoquinona e de diferentes propargiloxi-chalconas, as quais são conjugadas em uma mesma molécula por meio da reação click (CuAAC) através da formação do anel triazólico. O segundo se fundamenta na síntese de uma propargiloxi-naftoquinona e de diferentes azido-chalconas, as quais também são conjugadas em uma mesma molécula, por meio da reação click (CuAAC), formando-se, assim, o anel triazólico. As moléculas propostas foram sintetizadas e caracterizadas com sucesso. Estudos de suas atividades biológicas serão um próximo passo da concretização do trabalho como um todo. _________________________________________________________________________________________________ ABSTRACT / In this study, molecular hybridization is employed in order to develop hybrid molecules with great pharmacological potential. Specifically, the work is based on the combination of naphthoquinone, triazoles and chalcones cores in the same molecule. There are several studies in the literature mentioning the various biological activities (antibacterial, antiviral, anti-protozoan, anti-cancer, anti-fungal, among others) of the three cores. There are no studies in the literature, at this time, reporting molecules formed by all of the three cores. The experimental procedure was based on combining the groups gradually. Two general procedures were explored. The first is based on the synthesis of an azido-naphthoquinone and several propargyloxy-chalcones which are combined in the same molecule by the click reaction (CuAAC) through formation of the triazole ring. The second is based on the synthesis of a propargyloxy-naphthoquinone and several azido-chalcones which are also combined in the same molecule by the click reaction (CuAAC), thus forming the triazole ring. The proposed molecules were successfully synthesized and characterized. Studies of their biological activities will be the next step of the present work.
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Avaliação do potencial antimicrobiano de novos compostos híbridos contendo os farmacóforos sulfonamida e 2-aminotiofenoOliveira, Jaismary Gonzaga Batista de 27 December 2013 (has links)
Submitted by Jean Medeiros (jeanletras@uepb.edu.br) on 2016-03-02T17:35:38Z
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Previous issue date: 2013-12-27 / The increased morbidity and mortality caused by bacterial infection is a public health issue
and has lead a debate about the worldwide emergence of multiresistant microorganisms. Part
of this phenomenon is due to the indiscriminate use of antibiotics, which allowed the
microorganisms to develop resistance mechanisms. Therefore, it is necessary to constantly
seeking to develop new drug candidates to antimicrobial agents. One of medicinal chemistry
strategies for the antibiotics development is the molecular hybridization, which allows the
combination of different pharmacophores in a single molecule, increasing them therapeutic
potential. In this context this study aimed to evaluate the in vitro antibacterial activity of novel
synthetic hybrid compounds containing the sulfonamide and 2-amino-thiophene
pharmacophores. Thus, seven new derivatives have been synthesized in two reaction steps,
starting with the Gewald reaction (obtaining 2-amino- thiophenes), followed by condensation
of these with 4- acetamido -benzene sulfonyl chloride using 40 kHz ultrasound irradiation.
The compounds were purified, characterized and have their structures confirmed by
H NMR.
Finally we determine the minimum inhibitory concentrations (MIC) and its activities as
modifiers of antibiotic activity (putative efflux pump inhibitors) by microdilution, in
Staphylococcus aureus strains overexpressing the NorA , MrsA and TetK genes. The hybrid
compounds were obtained until 80 minutes in satisfactory yields (40-99%), demonstrating
that ultrasound irradiation is a viable and appropriate option. Although none of the
compounds showed significant in vitro antibacterial activity (≥ 256µg/mL), some compounds
such as Sulfa 01, 02 and 04 acted as modifiers activity antibiotic, presumably by inhibiting
the efflux pump, in particular the strain SA - 1199B (which overexpresses the norA gene)
reducing the Norfloxacin CIM up to 16 times (128 to 8 mg / mL). How sulfonamides have no
inhibitory action of efflux pumps, our results lead us to believe that thiophene moiety is
responsible for this activity, suggesting that the new hybridized compounds when in vivo
(they refer to prodrugs) may act by two distinct mechanisms of action, potentiating their
actions. The results indicate that the new hybrid derivatives are potential candidates for
antibiotics prototypes, with great potential to act by a synergistic action mechanism. / O aumento dos índices de morbidade e mortalidade ocasionados por infecções bacterianas é
um problema de saúde pública, e tem provocado uma reflexão a nível mundial acerca do
surgimento de micro-organismos multirresistentes. Parte desse fenômeno deve-se ao uso
indiscriminado de antibióticos, que permitiu aos micro-organismos o desenvolvimento de
mecanismos de resistência. Por isso, faz-se necessário a constante busca do desenvolvimento
de novos fármacos candidatos a agentes antimicrobianos. Uma das estratégias da química
medicinal empregadas no desenvolvimento de antimicrobianos é a hibridização molecular,
que permite a conjugação de diferentes farmacóforos numa mesma molécula, ampliando o
potencial terapêutico das mesmas. Nesse contexto esse trabalho objetivou a avaliação da
atividade antibacteriana in vitro de novos compostos híbridos sintéticos contendo os
farmacóforos sulfonamida e 2-amino-tiofeno. Para tanto, sete novos derivados foram
sintetizados em duas etapas reacionais, iniciando pela reação de Gewald (obtenção de 2amino-tiofenos),
seguido pela condensação desses com cloreto de 4-acetamido-benzenosulfonila
utilizando irradiação de ultrassom 40 kHz. Os compostos foram purificados,
caracterizados e tiveram suas estruturas confirmadas através de análise de RMN
H. Por
último foram determinadas as concentrações inibitórias mínimas (CIM) e suas atividades
como modificadores da atividade antibiótica (inibidores putativos da bomba de efluxo),
através da técnica de microdiluição, em linhagens de Staphylococcus aureus que
superexpressam os genes NorA, MrsA e TetK. Os compostos híbridos foram obtidos em até
80 minutos, em rendimentos satisfatórios (40-99%), demonstrando que a irradiação de
ultrassom é uma opção viável e adequada. Apesar de nenhum dos compostos apresentarem
atividade antibacteriana relevante in vitro (≥256µg/mL), alguns compostos, como Sulfa 01,
Sulfa 02 e Sulfa 04, atuaram como modificadores da atividade antibiótica, provavelmente por
inibição de bomba de efluxo, em especial na linhagem SA-1199B (que superexpressa o gene
norA) ao reduzir a CIM da Norfloxacina em até 16 vezes (128 para 8 µg/mL). Como as
sulfonamidas não têm ação inibitória de bombas de efluxo, nossos resultados nos levam a crer
que a porção tiofênica é a responsável por essa atividade, sugerindo assim, que os novos
compostos hibridizados, quando in vivo (visto se tratarem de pró-drogas) poderão agir por
dois mecanismos de ação distintos, potencializando suas ações. Os resultados indicam que os
novos derivados híbridos são possíveis candidatos a protótipos de antibióticos, com grande
potencial de agir por um mecanismo de ação sinérgico.
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Síntese diastereosseletivas e atividades antinociceptivas de novos derivados tetraidropirânicos substituídos / Diastereoselective synthesis and antinociceptive activities of new substituted tetrahydropyran derivativesCapim, Saulo Luis 02 August 2013 (has links)
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Previous issue date: 2013-08-02 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / This work is described the synthesis of ten new tetrahydropyran derivatives
(compounds 42-51) designed from (±)-Naproxen structure utilizing the Prins
reaction of cyclization as the key step to building shaped diastereoselective 2,4-
cis and 2,4,6-cis rings tetrahydropyran, with overall yields between 62 - 65%.
These new tetrahydropyran derivatives were in vivo bioevaluated on
antinociceptive effect in the acetic acid-induced abdominal writhing test, the tail
flick test, the rota-rod performance and open field tests, and all these new
compounds showed greater antinociceptive activity compared to compound (±)-
1a, highlighting high activity tetraidropirânico derivative (±)-49, which showed
87.5% of inhibition, whereas compound (±)-1a gave only 14% inhibition in in the
acetic acid-induced abdominal writhing test. Moreover, the (tail-flick test)
indicated compounds (±)-46 and (±)-49 as the most actives, and all compounds
showed antinociceptive activity (except compound (±) -51) without harming the
motor impairment and without showing toxicity in mice. In continuation to this
work, there was the synthesis of new hybrid molecules based on the structure
of six non-steroidal anti-inflammatory drugs with a portion tetrahydropyran using
molecular hybridization strategy. These new hybrid tetrahydropyran (74 - 79)
were obtained in yields between (70 - 93%). Preliminary studies antinociceptive
effect in the acetic acid-induced abdominal writhing test in the compounds (74 -
79) showed that all tetrahydropyran derivatives were more efficacious (lower
ED50) and their precursors drugs and no sign of intoxication were observed in
the animals. / Neste trabalho, é descrito a síntese de 10 novos derivados tetraidropirânicos
compostos (42 51) planejados a partir da estrutura do (±)-Naproxeno,
utilizando a reação de ciclização de Prins como etapa chave para a construção
em forma diastereosseletiva 2,4-cis e 2,4,6-cis de anéis tetraidropirânicos, com
rendimentos globais entre 62 65%. Estes novos derivados tetraidropirânicos
foram bioavaliados in vivo em testes de contorções abdominais, retirada de
cauda, desempenho no rota-rod e campo aberto, sendo que todos estes
compostos apresentaram uma maior atividade antinociceptiva em relação ao
composto (±)-1a, com destaque para a alta atividade do derivado
tetraidropirânico (±)-49, que apresentou 87,5% de inibição, enquanto que o
composto (±)-1a apresentou apenas 14% de inibição no teste de contorções
abdominais induzida por ácido acético. Além disso, os testes de retirada de
cauda indicaram os compostos (±)-46 e (±)-49 como os mais ativos, sendo que
todos os compostos apresentaram atividade antinociceptiva (exceto composto
(±)-51) sem prejudicar o comprometimento motor e sem demonstrar toxicidades
em camundongos. Em continuação ao nosso trabalho, realizou-se a síntese de
moléculas híbridas inéditas baseadas na estrutura de seis fármacos antiinflamatórios
não esteroidais com uma porção tetraidropirânica utilizando a
estratégia de hibridização molecular. Estes novos derivados tetraidropirânicos
híbridos (74 79) foram obtidos em rendimentos entre 70 93%. Estudos
preliminares realizados em teste contorções abdominais induzidas por ácido
acético realizados nos compostos (74 79) revelaram que todos os derivados
tetraidropirânicos foram mais eficazes (DE50 menor) que os seus fármacos
percusores e nenhum sintoma de intoxicação foi observado nos animais.
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Síntese de novos híbridos moleculares a partir de um derivado da piperina e anéis tetraidropiranos com potencial atividade antinociceptiva / Synthesis of new hybrids molecular from one piperine derivative and tetraydropyranyl rings with potential antinociceptive activityAlmeida, Thiago Brito de 25 August 2014 (has links)
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Previous issue date: 2014-08-25 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / This work was presented using the technique of molecular hybridization
which is a classic strategy in medicinal chemistry and useful in the design of
new drugs, consisting of the covalent joining of two or more fragments known
pharmacophoric or already present recognized therapeutic activities. Described
the technique of extraction, isolation and purification of piperine 6 with 2% yield,
with the same natural molecule mostly present in black pepper, where studies
have shown a variety of biological activities as analgesic, anti-inflammatory,
anti-thermal, antitumor, antifungal, antichagasic, insecticide, leishmanicidal,
among others. Next, was performed the synthesis of the respective piperic acid
12 obtained via basic hydrolysis with 87% yield. A series of alcohols
tetrahydropyran derivatives replaced (33, 34, 37, 38, 79 and 80) were
synthesized in good yields (76% -100%), with synthetic route and potent
antinociceptive already described by our group research. The Prins cyclization
reaction was used as key step to build diastereoselective 2,4-cis and 2,4,6-cis
tetrahydropyranyl rings. Subsequently, we performed the synthesis of 6 novel
hybrid molecules (64, 65, 66, 67, 68 and 69), based on the structure of an
analog of piperine (piperic acid) with 6 alcohols substituted tetrahydropyran
derivatives, using the classical approach molecular hybridization by Steglich
esterification reaction to join the two portions with relatively good yields (42% -
78%), which was the intention enhance the analgesic activity by these two
chemical entities. All molecular hybrids were characterized by spectroscopic (1H
and 13C) and IR / Neste trabalho foi apresentado o uso da técnica de hibridização
molecular que é uma estratégia clássica em química medicinal e bastante útil
na concepção de novos fármacos, consistindo na junção covalente de dois ou
mais fragmentos reconhecidamente farmacofóricos ou que já apresentem
atividades terapêuticas reconhecidas. Descreveu-se a técnica de extração,
isolamento e purificação da piperina 6 com 2% de rendimento, sendo a mesma
uma molécula natural presente principalmente na pimenta preta, onde estudos
mostraram uma série de atividades biológicas como, analgésico,
antiinflamatório, antitérmico, antitumoral, antifúngico, antichagásico, inseticida,
leishmanicida, dentre outras. Em seguida, foi realizado a síntese do seu
respectivo ácido pipérico 12 obtido via hidrólise básica com 87% de
rendimento. Uma série de derivados álcoois tetraidropiranos substituídos (33,
34, 37, 38, 79 e 80) foram sintetizados em bons rendimentos (76%-100%), com
rota sintética e potente atividade antinociceptiva já descritas pelo nosso grupo
de pesquisa. A reação de ciclização de Prins foi usada como etapa chave para
a construção, em forma diastereosseletiva 2,4-cis e 2,4,6-cis, dos anéis
tetraidropiranos. Posteriormente, realizou-se a síntese de 6 moléculas híbridas
inéditas (64, 65, 66, 67, 68 e 69), baseadas na estrutura de uma análogo da
piperina (ácido pipérico) com os 6 derivados álcoois tetraidropiranos
substituídos, utilizando a estratégia clássica de hibridização molecular através
da reação de esterificação de Steglich para unir as duas porções, com
rendimentos relativamente bons (42%-78%), onde o intuito foi potencializar a
atividade analgésica apresentada por estas duas entidades químicas. Todos os
híbridos moleculares foram caracterizados pelas técnicas de espectroscopia
(1H e 13C) e infravermelho
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