INTRODUÇÃO: Apneia-hipopneia obstrutiva do sono (SAHOS) e hipertensão são prevalentes, associadas aaumento do risco cardiovascular e relacionadas com hiperativação simpática e retenção hídrica. Há evidência de baixa qualidade que redução da retenção hídrica pode melhorar SAHOS. Nós exploramos a hipótese que diuréticos, que reduzem a água corporal, são mais eficazes que anlodipino, um anti-hipertensivo implicado com edema, para controlar SAHOS em pacientes hipertensos.MÉTODOS: Ensaio clínico comparando Clortalidona/Amilorida 25/5mg (C)versus Anlodipino 10mg (A)na SAHOS medida por monitor portátil e pressão arterial medida por monitorização ambulatorial 24h. Foram selecionados pacientes acima de 40 anos, com hipertensão estágio I (140-159/90-99mmHg) e SAHOS moderada (10-40 apneias/hora). Os desfechos primários forama variação do número de apneias/hora (IAH) e da pressão arterial (PA) em 8 semanas.RESULTADOS: Os pacientes randomizados para diurético ou anlodipino foram semelhantes na idade, sexo e demais características. Não houve diferença na variação do IAH após 8 semanas (C26,1 versusA24,1; P=0,578). Não houve diferença PA sistólica (C 122,2 versus A 125,3; P=0,184) ou diastólica (C 122,2 versus A 125,3; P=0,184) de 24h.Houve redução do IAH no subgrupo de SAHOS grave de 12,3 eventos/h (95% IC: 2,0-22,7; P=0,028), sem diferença entre os fármacos.CONCLUSÕES: Clortalidona/Amiloridaou Anlodipino não têm efeito no IAH em pacientes com SAHOS moderada e possuem semelhante eficácia de curto prazo na redução da pressão arterial. A eficácia em SAHOS mais grave necessita ser demonstrado em futuros ensaios clínicos randomizados.

Introdução Hipertensão arterial sistêmica (HAS) é uma doença crônica comum, insidiosa, assintomática, de fácil detecção e usualmente tratável que, se não controlada, pode levar a complicações letais. É um dos principais problemas de saúde pública no mundo todo e seu tratamento adequado permanece sendo um desafio. Contribuindo para dificultar o controle desta condição e agravando seus desfechos, está a fração conhecida como hipertensão resistente. Hipertensos resistentes não alcançam os níveis pressóricos considerados alvo para prevenção de desfechos potencialmente fatais embora sejam tratados com múltiplos anti-hipertensivos. Esta resistência pode ser explicada por vários fatores, entre eles, está a apnéia obstrutiva do sono, doença de elevada prevalência entre hipertensos, e mais ainda entre hipertensos resistentes, cuja associação já está amplamente comprovada, havendo maior associação quanto maior a gravidade da apnéia do sono. Episódios de interrupção do fluxo aéreo durante o sono, levando a hipoxemia e múltiplos despertares, associados a sonolência diurna, caracterizam esta doença. O pilar do tratamento da apnéia do sono é a manutenção da perviedade da via aérea durante o sono. O principal e mais utilizado tratamento é o fornecimento de pressão contínua positiva na via aérea (CPAP) no período do sono. A literatura evidencia redução variável dos níveis pressóricos de pacientes com apnéia do sono e HAS tratados com CPAP. Mas há escassez de dados e de estudos com metodologia robusta para evidenciar eficácia do tratamento com CPAP como agente hipotensor no grupo mais grave e de difícil controle, verdadeiros hipertensos resistentes. Métodos Foi conduzido um ensaio clínico randomizado, duplo cego, paralelo, controlado por placebo (sham-CPAP) em pacientes hipertensos resistentes, consecutivos, procedentes do ambulatório de referência em hipertensão do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), e da unidade de métodos não invasivos do HCPA. Pacientes verdadeiramente resistentes (com boa adesão, sem efeito do jaleco branco, com PA corretamente aferida e sem causa secundária conhecida), com apneia do sono no mínimo moderada, ou seja, com índice de apneias/hipopnéias (IAH) igual ou maior que 15 eventos por hora, foram randomizados para um de dois tratamentos, sham-CPAP (pressão máxima: 1cm de H2O) ou CPAP ativo (pressão variando entre 6 e 12 cm de H2O, auto ajustável), sendo realizadas aferições da pressão arterial (PA) no consultório, monitorização ambulatorial de 24 horas (MAPA) e medidas antropométricas antes e após oito semanas (2 meses) da randomização. Resultados Durante o período compreendido entre fevereiro de 2008 e abril de 2013, 47 pacientes foram randomizados para receber CPAP ativo ou sham-CPAP por 2 meses. A maioria dos participantes eram homens (57%), de meia-idade (média:59,4 ±7,7anos), com sobrepeso (IMC:29.8 ±4.4), com média da pressão arterial aferida no consultorio igual a 165 ± 20/96 ± 16 mmHg, usando em 4±1 droga antihipertensiva e com apnéia do sono moderada, mediana do IAH igual a 20 eventos / hora (variação interquartil:18 – 31). As características basais dos pacientes em ambos os grupos foram semelhantes. A análise dos dados seguiu o princípio da intenção de tratar e, comparado ao sham-CPAP, o grupo tratado com CPAP ativo evidenciou diminuição na pressão arterial sistólica na média das 24 horas, significativamente maior. No grupo sham-CPAP houve redução de 0,7mmHg (IC 95% -5,3 ; 6,7), enquanto no grupo CPAP ativo a redução foi 10mmHg (IC 95% 3.8;16,2),P=0.035. Esta diferença deveu-se principalmente pelo efeito no período da noite. Conclusões Identificamos que HAS verdadeiramente resistente não parece ser tão frequente como descrito, possivelmente porque a maioria dos estudos de prevalência incluam pacientes com técnica inadequada de aferição da pressão, sem avaliação de adesão, ou mesmo em doses não otimizadas de fármacos anti-hipertensivos. Entre os principais achados desta tese está a redução da pressão arterial com uso de CPAP em hipertensos verdadeiramente resistentes com apnéia do sono no mínimo moderada. / Introduction Hypertension (HTN) is an asymptomatic insidious common chronic disease that is easily detected and usually treatable, but it can lead to fatal complications if not controlled. It is one of the main problems of public health worldwide and its proper treatment is still a challenge. Helping to make this condition’s control more difficult and worsening its outcome, there is the fraction known as resistant hypertension. Resistant hypertensive patients do not reach the blood pressure levels considered target for prevention of potentially fatal outcomes although they are treated with multiple antihypertensive drugs. This resistance can be explained by several factors such as obstructive sleep apnea (OSA), which is a disease of high prevalence among hypertensive people and even higher among people with resistant hypertension, whose association has been largely proved, and the more critical the OSA, the greater the association. The syndrome is characterized by episodes of upper airway obstruction during sleep leading to hypoxemia and multiple arousals, associated with day sleepiness. The pillar of the OSA treatment is keeping the airway’s patency during the sleep. The principal and most used treatment is providing continuous positive airway pressure (CPAP) during the sleep period. Literature shows variable reduction in blood pressure levels of patients with HTN and OSA treated with CPAP. However, there is scarcity of data and studies with strong methodology to show efficacy in the treatment with CPAP as a hypotensive agent in the most critical and of difficult control group, truly resistant hypertensive. Methods A randomized, double-blind parallel placebo-controlled clinical trial was carried out in consecutive resistant hypertensive patients from the Hypertension Unit and from the Noninvasive Method Unit from Hospital de Clinicas de Porto Alegre (HCPA). Truly resistant patients (with good adherence, without white-coat effect, with blood pressure correctly measured and without known secundary cause), with OSA at least moderate, in other words, with apneahypopnea index (AHI) equal or higher than 15, were randomized for one out of two treatments: sham-CPAP (maximum pressure: 1cm H20) or active CPAP (pressure ranging from 6 and 12cm H20, self-adjustable). Blood pressure (BP) measured in the office, 24-hour ambulatory blood pressure monitoring (ABP monitoring) and anthropometric measurement before and after eight weeks (two months) of randomization, were measured as well. Results During the period between February 2008 and April 2013, 47 patients were randomized to receive active CPAP or sham-CPAP for two months. Most of the participants were men (57%), middle-aged (average: 59.4 ± 7.7years), overweight (BMI: 29.8 ±4.4), with mean of measured blood pressure in office 165 ± 20/96 ± 16 mmHg, taking in average 4±1 antihypertensive drug and with moderate OSA , median of AHI: 20 (interquartile range 18-31).The patients’ basal characteristics in both groups were similar. The data analysis followed the intention-to-treat principle and, compared to the sham-CPAP, the group treated with active CPAP showed a decrease in the systolic blood pressure in the 24- hour average. The reduction in the sham-CPAP group was 0,7mmHg (CI 95% -5,3 ; 6,7) whereas the active CPAP group showed a reduction of 10mmHg (CI 95% 3.8;16,2), P=0.035. The difference was mostly due to the effect in the nighttime period. Conclusion We identify that true resistant HTN does not seem to be as frequent as described, possibly because most prevalence studies include patients with inadequate technics of blood pressure measurement, without adherence evaluation, or even knowing whether or not antihypertensive medication’s doses were optimized. Among the main findings in this thesis is the reduction of blood pressure with the use CPAP in truly resistant hypertensive people with OSA at least moderate.

Introdução: Apneia obstrutiva do sono é causa identificável de hipertensão não controlada, de declínio cognitivo e de memória. Déficit cognitivo e de memória prejudicam a adesão à terapêutica medicamentosa. O presente estudo testa as hipóteses de que a apneia do sono prejudica a adesão ao tratamento anti-hipertensivo via déficit de memória e via sintomas de sonolência. A questão de pesquisa é avaliar se existe associação da apneia do sono com a má adesão ao tratamento medicamentoso. O objetivo é esclarecer essa possível associação. Métodos: Estudo transversal realizado no ambulatório de hipertensão do hospital de Clínicas de Porto Alegre. 416 participantes adultos com hipertensão foram entrevistados antes de sua consulta de seguimento. A adesão ao tratamento foi avaliada pelo questionário de Morisky de quatro itens. O risco para a apneia do sono foi estabelecido pelo instrumento STOP-BANG e a sonolência pela escala de Epworth. A memória foi avaliada pelo Questionário de Memória Prospectiva e Retrospectiva. Os pacientes foram examinados para obtenção de duas medições da pressão arterial e de medidas antropométricas. Os prontuários foram revisados para verificar a prescrição medicamentosa e os dados clínicos. Resultados: Foram incluídos 416 pacientes com idade média de 65 ± 12 anos, sendo 32% do sexo masculino. Na amostra, baixa adesão foi identificada em 50,2%, hipertensão não controlada em 58%, prejuízo de memória prospectiva em 40% e sonolência excessiva diurna em 32,7%. A prevalência do risco para a apneia do sono foi indicado pelo questionário em 74,8% dos casos e as apneias observadas identificadas em 34% da amostra. Pacientes que relataram apneias observadas tinham risco 1,9 vezes mais elevado para baixa adesão (intervalo de confiança95%: 1,3-2,9), risco de 2,3 (1,5-3,5) para prejuízo de memória prospectiva e risco para sonolência excessiva diurna de 3,5 (2,3 – 5,4). No modelo final da regressão de Poisson, apneia explicou 24% do comprometimento de memória prospectiva e ambos foram associados com baixa adesão, independentemente da pressão arterial, da duração da hipertensão, da frequência cardíaca e da etnia. Conclusão: O relato de apneias observadas, informação facilmente obtida, pode ser fator relevante na predição da baixa adesão ao tratamento anti-hipertensivo. A baixa adesão pode ser favorecida, em parte, pelo comprometimento de memória prospectiva. Nossos achados acrescentam à prática clínica a importância da avaliação da apneia em pacientes com hipertensão para tratar a doença e evitar a progressão das falhas de memória. O tratamento da apneia pode contribuir na obtenção de melhores níveis de adesão ao tratamento anti-hipertensivo. Este achado pode ser objeto de futuras pesquisas sobre os mecanismos que ligam a apneia do sono ao inadequado controle pressórico.

Introdução A Hipertensão é uma doença prevalente que afeta aproximadamente 35% dos adultos maiores de 40 anos no Brasil. Embora as evidências demonstrem que o tratamento efetivo da Hipertensão tenha diminuído mortalidade por doença cardiovascular e o número de hipertensos em tratamento tenha aumentado, cerca de 50% dos hipertensos ainda apresenta controle inadequado da doença. A não adesão ao tratamento anti-hipertensivo é considerada como barreira ao controle pressórico em mais de dois terços dos hipertensos. A baixa adesão pode ser avaliada pelo relato dos pacientes, pela resposta clínica, pela contagem de comprimidos, mas os questionários são mais factíveis por apresentarem custo relativamente baixo e possibilidade de aplicação a grandes populações. Assim, essa dissertação objetiva analisar a confiabilidade e o desempenho de dois questionários utilizados na avaliação da adesão ao tratamento anti-hipertensivo e comparar o perfil dos hipertensos com baixa e alta adesão identificados por esses dois questionários Materiais e Métodos Trata-se de um estudo transversal onde foram selecionados de forma aleatória simples, hipertensos inscritos há pelo menos seis meses no programa de assistência a indivíduos hipertensos e diabéticos (HIPERDIA), na Unidade Básica de Saúde do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (UBS HCPA) de janeiro a setembro de 2010. Foi aplicado questionário incluindo dados sócio demográficos, clínicos, antropométricos, medicações em uso, forma de obtenção dos medicamentos e gasto com o tratamento. Na avaliação da adesão foram utilizados o Teste de Morisky-Green (TMG) composto por 4 perguntas e a versão traduzida para o português do Brief Medication Questionnaire (BMQ) composto por 3 domínios (Regime, Crenças e Recordação). A consistência interna dos instrumentos foi avaliada pelo coeficiente α de Cronbach. A estabilidade temporal foi avaliada através do coeficiente Gamma utilizando o método teste e reteste numa sub amostra pacientes. Para a análise de desempenho foi utilizada a estatística descritiva (sensibilidade, especificidade e área sob a curva ROC) considerando 3 padrões ouro: (1) pressão arterial não controlada (PA≥ 140/90 mmHg); (2) retirada insuficiente de medicação na farmácia da UBS HCPA (retirada <80% da medicação no período considerado) e (3) combinação dos dois primeiros, isto é, pressão arterial não controlada associada à retirada insuficiente de medicação. Os padrões ouro (2) e (3) foram considerados somente na sub amostra de pacientes cujo esquema terapêutico incluía somente medicamentos disponíveis na farmácia da UBS HCPA durante todo o período de estudo (captopril, propranolol, furosemida e hidroclorotiazida). O coeficiente de Spearman foi utilizado para analisar a correlação entre o TMG e o BMQ e o coeficiente Kappa para análise da concordância entre os dois métodos. Também foram descritas as características dos hipertensos conforme o nível de adesão identificado pelo TMG e BMQ sendo estas comparadas por testes Qui-quadrado, Teste T e Mann Whitney conforme o tipo e distribuição das variáveis. Resultados Foram avaliados 206 pacientes. Destes, 105 utilizavam somente medicamentos disponíveis na farmácia da UBS HCPA (Grupo 1) e 101 utilizavam outros anti-hipertensivos além dos disponíveis na farmácia (Grupo 2). Oito pacientes foram retirados do primeiro grupo, pois compravam os medicamentos utilizados, totalizando 97 pacientes no Grupo 1. Estes pacientes não foram incluídos no Grupo 2 devido ao padrão de prescrição diferente. A comparação entre os grupos mostrou semelhança quanto as características sócio demográficas. O Grupo 2, apresentou maior percentual de hipertensos com IRC (17,0% vs 29,7%, p=0.04) e níveis tensionais mais elevados (PAS 131,6 mmHg + 17,3 vs 139,3 mmHg + 22,2, p=0,008; PAD 80,5 + 11,7 vs 84,5 + 14,1, p=0,03). Na análise de consistência interna, que considerou o total de 206 pacientes, o BMQ apresentou um coeficiente α de Cronbach de 0,66 (IC 95% 0,60 – 0,73) e o TMG 0,73 (IC 95% 0,67 – 0,79). Na análise de estabilidade temporal, realizada em sub amostra de 19 pacientes, o BMQ apresentou um coeficiente Gamma de 0,83 p=0,001 e o TMG de 0,70 p=0,02. Na análise de desempenho, realizada nos hipertensos do Grupo 1 (n=97), o Domínio Regime do BMQ apresentou melhor sensibilidade de 68%; especificidade de 69,4% e área sob a curva ROC 0,73 (IC95% 0,66 – 0,80) que o TMG com sensibilidade de 61%, especificidade de 38,7% e área sob a curva ROC 0,52 (IC95% 0,44 – 0,60) em relação ao padrão ouro pressão arterial não controlada. A correlação entre o BMQ e o TMG foi de r=0,28, p>0,001. Os dois métodos não apresentaram concordância (r= – 0,14, p=0,56). Os hipertensos com baixa adesão no Domínio Regime do BMQ apresentaram maior percentual de IRC (42,6% vs 19,8%, p=0.001), maior percentual de hipertensos não controlados (28% vs 81,2%, p=0,001). Tal comportamento não foi evidenciado nos hipertensos com baixa adesão identificados no TMG. Os pacientes com baixa adesão em ambos os testes apresentaram menor percentual de muito boa ou boa percepção de saúde (BMQ, DR, 58,3 vs 79,4%, p=0,001; e TMG: 63,6% vs 81,2%, p=0,02 ) em relação aos com alta adesão O percentual de baixa adesão não foi diferente entre os Grupos 1 e 2 no TMG (64,9% vs 59,4%, p=0,46) e no Domínio Regime do BMQ (46,4% vs 48,5%, p=0,77). O Grupo 2, em relação ao Grupo 1, apresentou maior percentual de hipertensos com nefropatia DCE ≤ 30ml/min (17.0% vs 29.7%, p=0.04) e níveis tensionais mais elevados (PAS 131.6 mmHg + 17.3 vs 139.3 mmHg + 22.2, p=0.008; PAD 80.5 + 11.7 vs 84.5 + 14.1, p=0.03). Conclusões Ambos os questionários apresentaram satisfatória confiabilidade. A correlação entre os métodos é fraca o que pode significar que exploram conceitos de adesão diferentes. O Domínio Regime do BMQ apresentou melhor desempenho do que o TMG sendo mais sensível e específico para identificar baixa adesão nos pacientes com pressão arterial não controlada. O BMQ Domínio Regime pode ser utilizado para rastreamento de baixa adesão em hipertensos não controlados. Os hipertensos que utilizavam outros medicamentos anti-hipertensivos além dos disponíveis na farmácia da UBS HCPA apresentavam maior gravidade do que aqueles que usam somente medicamentos disponíveis no SUS, e a baixa adesão não foi diferente entre estes grupos. / Introduction Hypertension is a prevalent condition affecting approximately 35% of adults over 40 years in Brazil. Despite evidence support that effective treatment for hypertension has decreased mortality from cardiovascular disease and proportion of patients in treatment has increased, about 50% of the patients still have uncontrolled. Low adherence is potentially a major barrier to adequate blood pressure control in more than two thirds of hypertensive patients. Approaches employed to assess medication adherence include patient self-report, outcome, pill counts, but questionnaires are more feasible for low cost and application to large populations. Thus, this dissertation aims to analyze the reliability and performance of two questionnaires of adherence and compare low and high adherence features of hypertensive patients. Materials and Methods Were randomly selected hypertensive patients seen in primary care unit HCPA (PCU HCPA) for at least 6 months from January 2010 that agreed to participate in the research and did not present cognitive losses. They were asked about sociodemographic data, clinical, anthropometric, medicines in use, how obtained the medications and spending on the treatment. Adherence was assessed by four-item Morisky-Green Test (MGT) and Brief Medication Questionnaire (BMQ) with three screens (Regimen, Belief and Recall) translated into Portuguese in current study. The internal consistency of instruments was assessed by Cronbach's alpha coefficient. Temporal stability was assessed by test and retest method by Gamma coefficient. Performance analysis was estimated by descriptive statistics (sensitivity, specificity and area under ROC curve) as regards three gold standards: (1) blood pressure uncontrolled (BP ≥ 140/90 mmHg); (2) insufficient medication refills from the PCU pharmacy (<80%) and (3) a combination of both. The gold standards (2) and (3) were considered in the sub sample of patients who refilled your medication at PCU HCPA pharmacy (captopril, propranolol, hydrochlorothiazide and furosemide). The correlation between MGT and BMQ was assessed by Spearman coefficient and concordance by Kappa. We also described hypertensive’s features according low and high adherence by MGT and BMQ. The statistical significance was determined by Chi-square Test, T-test and Mann Whitney test. Results We evaluated 206 patients of which only 97 of them used medicines available in PCU HCPA pharmacy (Group 1) and 101 using other antihypertensive medications besides those available in the public pharmacy (Group 2). The comparison between groups showed similar sociodemographic’s features. Group 2 had a higher percentage of hypertensive patients with nefropathy (17.0% vs 29.7%, p = 0.04) and higher blood pressure (SBP 131.6 mmHg vs 139.3 + 17.3 + 22.2 mmHg , p = 0.008, DBP 80.5 + 11.7 + 14.1 vs. 84.5, p = 0.03). The internal consistency was assessed in 206 hipertensives. The BMQ presented Cronbach's α 0.66 (95% confidence interval (CI) 0.60 – 0.73) and TMG 0.73 (95% CI 0.67 – 0.79). The temporal stability was assessed in sub sample of 19 patients. The BMQ presented Gamma coefficient r=0.83, p= 0.001 and MTG r=0.70, p=0.02. The BMQ Screen Regimen presented better performance than MGT regarding to gold standard (2) – sensitivity 68% vs 61%; specificity 69.4% vs 38.7% and area under ROC curve 0.73 (IC95% 0.66 – 0.80) vs 0.52 (IC95% 0.44 – 0.60) respectively. The correlation between BMQ and MGT was r= 0.28, p> 0.001. Both methods showed inverse correlation with coefficient kappa = - 0.14, p = 0.56. Hypertensives with low adherence in the BMQ Regimen Screen presented higher percentage of nephropathy, DCE ≤ 30ml/min, (42.6% vs 19.8%, p = 0.001), of uncontrolled hypertension (28% vs 81.2 %, p = 0.001) and lower percentage of patients with good or very good self-health perception (58.3 vs. 79.4%, p = 0.001 compared to those with high adherence. Patients with poor adherence in TMG presented lower patients with good or very good health perception (63.6% vs 81.2%, p = 0.02) than those with high adherence. Adherence was not different between Groups 1 and 2, TMG (64.9% vs 59.4%, p = 0.46) and the BMQ Regimen Screen (46.4% vs 48.5%, p = 0 , 77). Group 2 had a higher percentage of hypertensive patients with nephropathy (17.0% vs 29.7%, p = 0.04) and higher blood pressure (SBP 131.6 mmHg vs 139.3 + 17.3 + 22.2 mmHg, p = 0.008, DBP 80.5 + 84.5 + 11.7 vs. 14.1, p = 0.03). Conclusions Both questionnaires showed satisfactory reliability. The correlation between the methods is weak, which means that explore different concepts of adherence. The BMQ Screen Regimen is more sensitive and specific for identifying poor adherence in patients with uncontrolled blood pressure than the TMG. The BMQ Screen Regimen can be used to screening for low compliance in uncontrolled hypertension. The hypertensive patients using other antihypertensive medications than those available in the pharmacy UBS HCPA were more severe than those using only drugs available in the SUS, and low compliance was not different between these groups.

Introdução: Os distúrbios hipertensivos da gestação (DHG) abrangem um amplo espectro de doenças, desde hipertensão gestacional até pré-eclâmpsia (PE) severa. A PE é uma doença específica da gestação e é caracterizada pela elevação da pressão arterial e proteinúria, em mulheres previamente normotensas. Há diversos fatores de risco identificados para o desenvolvimento dos DHG - o que é primordial para a detecção precoce, bem como para o tratamento dos DHG. A gestação por si representa um fator de risco ao estado de hipercoagulabilidade associada à mudanças nos fatores hemostáticos e esta condição tem sido descrita como participante da patogênese de algumas doenças obstétricas, incluindo a PE. Ainda, o óxido nítrico que auxilia na regulação da pressão arterial, agregação plaquetária, durante a gestação e parto, tem sido sugerido envolvido na patogênese da PE. A patofisiologia da PE, no entanto, permanece não completamente esclarecida; há evidências da predisposição genética que tem sido bem documentadas e genes envolvidos com trombofilias e polimorfismos do gene do óxido nítrico sintetase (eNOS) têm sido sugeridos como possíveis fatores de risco para o desenvolvimento da PE. Objetivo: O objetivo deste estudo foi identificar a freqüência dos fatores de risco nos DHG e analisar a relação entre 7 variantes moleculares de DNA distribuídos em 5 genes relacionados à hemostasia [o polimorfismo C677T do gene da metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR), a mutação G20210A do gene da protrombina (F II), a mutação G1691A do gene do fator V (FV Leiden) e o polimorfismo de inserção e deleção (4G/5G) no gene do inibidor tipo 1 ativador do plasminogênio (PAI-1)] e ao estresse oxidativo (polimorfismos Glu298Asp, intron-4, –786T→C) do gene da eNOS e a ocorrência e/ou a severidade da PE, independentemente ou em combinações. Materiais e Métodos: A população de estudo foi composta por 330 participantes (161 pacientes com DHG e 169 controles) pareadas por idade e etnia, oriundas do Hospital Nossa Senhora da Conceição. Todos as pacientes foram submetidas a exame físico, entrevista por meio de questionário padronizado e exames específicos para o diagnóstico dos DHG. A PE foi definida como a presença de hipertensão arterial em mulheres previamente normotensas e proteinúria. A análise dos polimorfismos foi realizada por meio das técnicas de PCR e PCR-RFLP para os produtos de PCR que foram submetidos à digestão enzimática com a enzima HinfI para o polimorfismo da MTHFR, HindIII para as mutações da F II e FV e com BanII para o polimorfismo Glu298Asp e MspI para o polimorfismo –786T→C do gene da eNOS. Para a identificação dos fatores de risco foram utilizados teste t de student, teste exato de Fisher e Qui-quadrado. A análise de regressão multivariada foi realizada para estimar as variáveis clínicas, sociais e demográficas que foram associadas com a ocorrência de DHG na análise univariada. Resultados: O grupo das pacientes foi composto de 73% de mulheres caucasianas e a média de idade foi de 29,1 anos (13-48 anos). Na análise multivariada as variáveis significantemente associadas com os DHG foram: a presença de história familiar de preeclampsia [p=0,02; razão de chances (RC)=7,05; 95% intervalo de confiança (IC)=1,99- 24,92], a presença de diabetes (p<0,01; RC=3,87; 95% IC=1,22-12,27) e ocorrência de hipertensão crônica (p=0,02; RC=1,70; 95% IC=0,54-5,32). Dos 7 polimorfismos analisados, observou-se que as distribuições genotípicas e as freqüências alélicas dos polimorfismos C677T do gene da MTHFR (RC=2,07; 95% IC=0,99-4,30), G20210A do gene da F II (RC=8,11; 95% IC=0,89-73,92), G1691A do gene do FV (RC=3,94; 95% IC=0,35-44,23), 4G/5G do gene do PAI-1 (RC=1,63; 95% IC=0,87-3,05) não parecem estar associadas isoladamente à ocorrência da PE em gestantes com essa complicação quando comparadas à gestantes normotensas, nem mesmo na forma severa. Entretanto, quando investigada uma possível interação entre os genótipos de risco e a PE, a RC para um genótipo de risco, de um ou dois genótipos de risco e dois genótipos de risco comparado com grupo sem genótipos de risco foi [1,97 (95% IC=1,08-3,59), 2,21 (95% IC=1,25-3,92) e 4,27 (95% IC=1,3-13,9)], respectivamente. Em relação aos polimorfismos do gene da eNOS, a distribuição genotípica do polimorfismo Glu298Asp foi significativamente diferente entre as pacientes com PE e as mulheres normotensas caucasóides (p=0.040; Asp/Asp versus Glu/Glu + Glu/Asp: RC=2,65; 95% IC=1,045- 6,69), no entanto não foi diferente nas pacientes afro-brasileiras (p>0,05). Ainda, as distribuições genotípicas e as freqüências alélicas dos polimorfismos intron-4 e –786T→C do gene da eNOS não estão associadas à ocorrência e/ou severidade da PE em gestantes com essa complicação quando comparadas à gestantes normotensas, seja no grupo das caucasóides ou das afro-brasileiras. As freqüências dos haplótipos Glu298Asp, intron-4 e – 786T→C foram diferentes nas mulheres com PE quando comparadas à gestantes normotensas no grupo de mulheres afro-brasileiras (<0,001). O haplótipo Asp298-786T-4b foi mais freqüente nos casos do que nos controles. A análise com o grupo das caucasianas não foi significativamente diferente (p=0,14). Conclusões e perspectivas futuras: Os fatores de risco associados aos DHG são similares aos reportados em outros países e o conhecimento dos fatores de risco de nossa população pode auxiliar nas condutas do pré-natal. Na população analisada, a presença dos genótipos de risco nos genes ligados à trombofilias não estiveram associados ao desenvolvimento da PE nem na PE grave, quando analisados independentemente. Entretanto, uma possível interação entre os polimorfismos dos genes MTHFR, F II, FV e PAI-1 e o desenvolvimento de PE foi sugerido. Em relação aos polimorfismos do gene da eNOS, uma associação entre o polimorfismo Glu298Asp e o desenvolvimento da PE em pacientes caucasóides foi encontrado. O haplótipo Asp298-786T-4b pode estar relacionado com PE em mulheres afro-brasileiras. / Background: Hypertensive disorders of pregnancy (HDP) cover a broad spectrum of diseases ranging from gestacional hypertension to severe preeclampsia. Preeclampsia (PE), a pregnancy-specific syndrome is characterized by clinically defined as elevated blood pressure and proteinuria, in women previously normotensive. There are several risk factors identified to the development to HDP - this is very important to early defection and treatment of HDP. Pregnancy itself represents a risk factor for a hypercoagulable state associated with acquired changes in hemostatic factors, and a condition of hypercoagulation has been described as a major factor in the pathogenesis of some obstetric pathologies, including PE. In addition, the nitric oxide regulates blood pressure, platelet aggregation, myometrial quiescence during pregnancy and parturition, and may be involved in the pathogenesis of PE. Although the pathophysiology of PE remains unclear, genetic evidences for an inherited predisposition to PE are well known and trombophilic genes and polymorphisms in the endothelial nitric oxide synthase (eNOS) have been suggested as a risk factor to the development of PE. Aim: The aim of this study was to identify the frequency of risk factors for hypertensive disorders in pregnancy in Southern Brazil and analyze the relationship between 7 DNA polymorphisms distributed in 5 genes related to the haemostasis (the C677T polymorphism of the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene, the G20210A mutation of prothrombin gene (F II), the G1691A mutation of factor V (FV Leiden) and an insertion/deletion polymorphism (4G/5G) in the promoter of the plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1) gene and to endothelial dysfunction (– Glu298Asp, intron-4 and 786T→C in the eNOS gene) and the occurrence and/or the severity of the preeclampsia, independently or in combination. Materials and Methods: The study population was composed of 330 individuals (161 patients with HDP and 169 controls) matched by age and ethnicity from Hospital Nossa Senhora da Conceição. All patients underwent a standardized clinical evaluation that consisted of a questionnaire. Preeclampsia was defined as the presence of hypertension associated with proteinuria in women known to be normotensive beforehand. Genotype analysis was performed using the PCR methods and PCR-RFLP method for the PCR products were subjected to digestion with the restriction enzymes HinfI for the polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene, the HindIII for polymorphisms in the prothrombin mutation (F II), and factor V Leiden (FV) genes, the BanII for the Glu298Asp polymorphism and MspI for –786T→C polymorphism in the eNOS gene. The frequencies of the risk factors were compared between the groups by Fisher’s exact test, Chi-square and Student t tests. A multivariate logistic regression was performed to assess the independent role of the clinical, social and demographic variables, which were significantly associated with occurrence of the hypertensive disease in pregnancy in the univariate analysis. Student t test was employed for comparison of the quantitative variables between the groups. Differences in proportions were tested by Student’s t test, Fisher’s exact test or χ2 test. Relative risks were estimated by the odds ratio and P – values of < 0.05 were considered to be significant. Results: We found 73% of Caucasians and the mean age was 29.1 years (13–48 years). In the multivariate analysis, the variables significantly associated with hypertensive disease in pregnancy were the following: family history of preeclampsia [p=0.02; odds ratio (OR) = 7.05; 95% confidence interval (CI)=1.99-24.92], diabetes (p<0.01; OR=3.87; 95% CI=1.22–12.27) and chronic hypertension (p=0.02; OR=1.70; 95% CI=0.54-5.32). When we analyzed the polymorphisms independently and the development of preeclampsia no association was observed [methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) 677TT genotype, OR 2.07, 95% CI=0.99-4.30; prothrombin mutation (F II) (GA or AA genotypes) OR 8.11, 95% CI=0.89-73.92; factor V Leiden (FV Leiden) OR 3.94, 95% CI=0.35-44.23; plasminogen activator inhibitor (PAI-1) 4G/4G genotype, OR 1.63, 95% CI=0.87-3.05] not even with severe preeclampsia subgroup analysis. However, when we investigated a possible interaction among these polymorphisms on the development of the preeclampsia, the OR for having one risk genotype, one or two genotype risk factors and two genotype risk factors compared to those without genotype risk factors were 1.97 (95% CI=1.08-3.59), 2.21 (95% CI=1.25-3.92) and 4.27 (95% CI=1.3-13.9), respectively. Regarding to the polymorphisms in the eNOS gene the genotype distribution was significantly different between preeclamptic and normotensive women for the Glu298Asp polymorphism in Caucasians (p=0.040; Asp/Asp versus Glu/Glu + Glu/Asp: OR=2.65; 95% CI=1.045-6.69) but it was not different in African-Brazilians (p>0.05). The genotype frequencies for the intron-4 and –786T→C polymorphisms did not differ in Caucasians and African-Brazilians (p>0.05). The estimated haplotype frequencies considering the eNOS Glu298Asp, the intron-4, and the –786T→C polymorphisms were different between women with preeclampsia and control women in African-Brazilians (p<0.001). The Asp298-786T-4b haplotype was more frequent in cases than in controls. The analysis with the Caucasian group did not demonstrate significant differences (p=0.14). Conclusions and future perspectives: In conclusion, the risk factors associated with hypertensive disorders in pregnancy appear to be similar to those reported in other countries and our results reflect behavioral factors whereby women may be predisposed to an increased risk of preeclampsia, thus the knowledge of the risk factors could be helpful in a prenatal care. In the population analyzed, the presence of the genotype risk factors in the trombophilic genes alone does not seem to be associated with the development of preeclampsia even in the severe presentation form. Nevertheless, a possible interaction among the MTHFR, F II, FV and PAI-1 gene polymorphisms on the development of the preeclampsia was suggested. Regarding to the polymorphisms in the eNOS gene, a possible association between the Glu298Asp polymorphism on the development of the preeclampsia in the Caucasian group was suggested. It was also indicated that the Asp298- 786T-4b haplotype may be related to occurrence of preeclampsia in African-Brazilian women.

Introdução Hipertensão arterial sistêmica (HAS) é uma doença crônica comum, insidiosa, assintomática, de fácil detecção e usualmente tratável que, se não controlada, pode levar a complicações letais. É um dos principais problemas de saúde pública no mundo todo e seu tratamento adequado permanece sendo um desafio. Contribuindo para dificultar o controle desta condição e agravando seus desfechos, está a fração conhecida como hipertensão resistente. Hipertensos resistentes não alcançam os níveis pressóricos considerados alvo para prevenção de desfechos potencialmente fatais embora sejam tratados com múltiplos anti-hipertensivos. Esta resistência pode ser explicada por vários fatores, entre eles, está a apnéia obstrutiva do sono, doença de elevada prevalência entre hipertensos, e mais ainda entre hipertensos resistentes, cuja associação já está amplamente comprovada, havendo maior associação quanto maior a gravidade da apnéia do sono. Episódios de interrupção do fluxo aéreo durante o sono, levando a hipoxemia e múltiplos despertares, associados a sonolência diurna, caracterizam esta doença. O pilar do tratamento da apnéia do sono é a manutenção da perviedade da via aérea durante o sono. O principal e mais utilizado tratamento é o fornecimento de pressão contínua positiva na via aérea (CPAP) no período do sono. A literatura evidencia redução variável dos níveis pressóricos de pacientes com apnéia do sono e HAS tratados com CPAP. Mas há escassez de dados e de estudos com metodologia robusta para evidenciar eficácia do tratamento com CPAP como agente hipotensor no grupo mais grave e de difícil controle, verdadeiros hipertensos resistentes. Métodos Foi conduzido um ensaio clínico randomizado, duplo cego, paralelo, controlado por placebo (sham-CPAP) em pacientes hipertensos resistentes, consecutivos, procedentes do ambulatório de referência em hipertensão do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA), e da unidade de métodos não invasivos do HCPA. Pacientes verdadeiramente resistentes (com boa adesão, sem efeito do jaleco branco, com PA corretamente aferida e sem causa secundária conhecida), com apneia do sono no mínimo moderada, ou seja, com índice de apneias/hipopnéias (IAH) igual ou maior que 15 eventos por hora, foram randomizados para um de dois tratamentos, sham-CPAP (pressão máxima: 1cm de H2O) ou CPAP ativo (pressão variando entre 6 e 12 cm de H2O, auto ajustável), sendo realizadas aferições da pressão arterial (PA) no consultório, monitorização ambulatorial de 24 horas (MAPA) e medidas antropométricas antes e após oito semanas (2 meses) da randomização. Resultados Durante o período compreendido entre fevereiro de 2008 e abril de 2013, 47 pacientes foram randomizados para receber CPAP ativo ou sham-CPAP por 2 meses. A maioria dos participantes eram homens (57%), de meia-idade (média:59,4 ±7,7anos), com sobrepeso (IMC:29.8 ±4.4), com média da pressão arterial aferida no consultorio igual a 165 ± 20/96 ± 16 mmHg, usando em 4±1 droga antihipertensiva e com apnéia do sono moderada, mediana do IAH igual a 20 eventos / hora (variação interquartil:18 – 31). As características basais dos pacientes em ambos os grupos foram semelhantes. A análise dos dados seguiu o princípio da intenção de tratar e, comparado ao sham-CPAP, o grupo tratado com CPAP ativo evidenciou diminuição na pressão arterial sistólica na média das 24 horas, significativamente maior. No grupo sham-CPAP houve redução de 0,7mmHg (IC 95% -5,3 ; 6,7), enquanto no grupo CPAP ativo a redução foi 10mmHg (IC 95% 3.8;16,2),P=0.035. Esta diferença deveu-se principalmente pelo efeito no período da noite. Conclusões Identificamos que HAS verdadeiramente resistente não parece ser tão frequente como descrito, possivelmente porque a maioria dos estudos de prevalência incluam pacientes com técnica inadequada de aferição da pressão, sem avaliação de adesão, ou mesmo em doses não otimizadas de fármacos anti-hipertensivos. Entre os principais achados desta tese está a redução da pressão arterial com uso de CPAP em hipertensos verdadeiramente resistentes com apnéia do sono no mínimo moderada. / Introduction Hypertension (HTN) is an asymptomatic insidious common chronic disease that is easily detected and usually treatable, but it can lead to fatal complications if not controlled. It is one of the main problems of public health worldwide and its proper treatment is still a challenge. Helping to make this condition’s control more difficult and worsening its outcome, there is the fraction known as resistant hypertension. Resistant hypertensive patients do not reach the blood pressure levels considered target for prevention of potentially fatal outcomes although they are treated with multiple antihypertensive drugs. This resistance can be explained by several factors such as obstructive sleep apnea (OSA), which is a disease of high prevalence among hypertensive people and even higher among people with resistant hypertension, whose association has been largely proved, and the more critical the OSA, the greater the association. The syndrome is characterized by episodes of upper airway obstruction during sleep leading to hypoxemia and multiple arousals, associated with day sleepiness. The pillar of the OSA treatment is keeping the airway’s patency during the sleep. The principal and most used treatment is providing continuous positive airway pressure (CPAP) during the sleep period. Literature shows variable reduction in blood pressure levels of patients with HTN and OSA treated with CPAP. However, there is scarcity of data and studies with strong methodology to show efficacy in the treatment with CPAP as a hypotensive agent in the most critical and of difficult control group, truly resistant hypertensive. Methods A randomized, double-blind parallel placebo-controlled clinical trial was carried out in consecutive resistant hypertensive patients from the Hypertension Unit and from the Noninvasive Method Unit from Hospital de Clinicas de Porto Alegre (HCPA). Truly resistant patients (with good adherence, without white-coat effect, with blood pressure correctly measured and without known secundary cause), with OSA at least moderate, in other words, with apneahypopnea index (AHI) equal or higher than 15, were randomized for one out of two treatments: sham-CPAP (maximum pressure: 1cm H20) or active CPAP (pressure ranging from 6 and 12cm H20, self-adjustable). Blood pressure (BP) measured in the office, 24-hour ambulatory blood pressure monitoring (ABP monitoring) and anthropometric measurement before and after eight weeks (two months) of randomization, were measured as well. Results During the period between February 2008 and April 2013, 47 patients were randomized to receive active CPAP or sham-CPAP for two months. Most of the participants were men (57%), middle-aged (average: 59.4 ± 7.7years), overweight (BMI: 29.8 ±4.4), with mean of measured blood pressure in office 165 ± 20/96 ± 16 mmHg, taking in average 4±1 antihypertensive drug and with moderate OSA , median of AHI: 20 (interquartile range 18-31).The patients’ basal characteristics in both groups were similar. The data analysis followed the intention-to-treat principle and, compared to the sham-CPAP, the group treated with active CPAP showed a decrease in the systolic blood pressure in the 24- hour average. The reduction in the sham-CPAP group was 0,7mmHg (CI 95% -5,3 ; 6,7) whereas the active CPAP group showed a reduction of 10mmHg (CI 95% 3.8;16,2), P=0.035. The difference was mostly due to the effect in the nighttime period. Conclusion We identify that true resistant HTN does not seem to be as frequent as described, possibly because most prevalence studies include patients with inadequate technics of blood pressure measurement, without adherence evaluation, or even knowing whether or not antihypertensive medication’s doses were optimized. Among the main findings in this thesis is the reduction of blood pressure with the use CPAP in truly resistant hypertensive people with OSA at least moderate.

Introdução: Apneia obstrutiva do sono é causa identificável de hipertensão não controlada, de declínio cognitivo e de memória. Déficit cognitivo e de memória prejudicam a adesão à terapêutica medicamentosa. O presente estudo testa as hipóteses de que a apneia do sono prejudica a adesão ao tratamento anti-hipertensivo via déficit de memória e via sintomas de sonolência. A questão de pesquisa é avaliar se existe associação da apneia do sono com a má adesão ao tratamento medicamentoso. O objetivo é esclarecer essa possível associação. Métodos: Estudo transversal realizado no ambulatório de hipertensão do hospital de Clínicas de Porto Alegre. 416 participantes adultos com hipertensão foram entrevistados antes de sua consulta de seguimento. A adesão ao tratamento foi avaliada pelo questionário de Morisky de quatro itens. O risco para a apneia do sono foi estabelecido pelo instrumento STOP-BANG e a sonolência pela escala de Epworth. A memória foi avaliada pelo Questionário de Memória Prospectiva e Retrospectiva. Os pacientes foram examinados para obtenção de duas medições da pressão arterial e de medidas antropométricas. Os prontuários foram revisados para verificar a prescrição medicamentosa e os dados clínicos. Resultados: Foram incluídos 416 pacientes com idade média de 65 ± 12 anos, sendo 32% do sexo masculino. Na amostra, baixa adesão foi identificada em 50,2%, hipertensão não controlada em 58%, prejuízo de memória prospectiva em 40% e sonolência excessiva diurna em 32,7%. A prevalência do risco para a apneia do sono foi indicado pelo questionário em 74,8% dos casos e as apneias observadas identificadas em 34% da amostra. Pacientes que relataram apneias observadas tinham risco 1,9 vezes mais elevado para baixa adesão (intervalo de confiança95%: 1,3-2,9), risco de 2,3 (1,5-3,5) para prejuízo de memória prospectiva e risco para sonolência excessiva diurna de 3,5 (2,3 – 5,4). No modelo final da regressão de Poisson, apneia explicou 24% do comprometimento de memória prospectiva e ambos foram associados com baixa adesão, independentemente da pressão arterial, da duração da hipertensão, da frequência cardíaca e da etnia. Conclusão: O relato de apneias observadas, informação facilmente obtida, pode ser fator relevante na predição da baixa adesão ao tratamento anti-hipertensivo. A baixa adesão pode ser favorecida, em parte, pelo comprometimento de memória prospectiva. Nossos achados acrescentam à prática clínica a importância da avaliação da apneia em pacientes com hipertensão para tratar a doença e evitar a progressão das falhas de memória. O tratamento da apneia pode contribuir na obtenção de melhores níveis de adesão ao tratamento anti-hipertensivo. Este achado pode ser objeto de futuras pesquisas sobre os mecanismos que ligam a apneia do sono ao inadequado controle pressórico.

Introdução: A prática de atividade física tem sido crescentemente indicada como tratamento não medicamentoso para a hipertensão arterial sistêmica (HAS), doença de alta prevalência e um dos principais fatores de risco para as maiores causas de mortalidade mundiais atualmente, as doenças do sistema cardiovascular. O crescente uso de medicamentos na população idosa deve motivar a busca por formas alternativas de tratamento dos elevados valores pressóricos na população, objetivando um envelhecimento com menos agravos e maior qualidade de vida. Objetivo: Avaliar a relação entre a prática de atividade física e o uso de medicamentos anti-hipertensivos em população de 65 anos ou mais no Município de São Paulo. Metodologia: Este trabalho decorre da pesquisa de Saúde, Bem Estar e Envelhecimento, SABE. O estudo em questão utilizou um corte transversal para os dados de 2010, coletados por entrevista domiciliar. Investigou-se o uso de medicamentos anti-hipertensivos e a prática de atividade física por meio do IPAQ versão curta. A análise de dados utilizou modelos multivariados de regressão de Poisson. Resultados: A amostra total do estudo foi de 978 indivíduos com idade de 65 anos ou mais. Observou-se nessa população prevalência de autorrelato de HAS em 71,2 por cento dos idosos, sendo que 69,4 por cento fazem uso de medicamentos anti-hipertensivos. A população apresentou baixa prática de atividade física, 62,9 por cento dos idosos foram considerados insuficientemente ativos. O uso de anti-hipertensivos teve associação com maior faixa etária, viver sem companheiro atualmente, relato de cor de pele preta e histórico de tabagismo no passado. Não foi encontrada associação significativa entre uso de medicamentos e atividade física na população. Conclusões: Observou-se diferentes associações entre o uso de medicamentos anti-hipertensivos e as características demográficas, socioeconômicas e comportamentais da população, mas não se encontrou relação estatística entre uso de anti-hipertensivo e atividade física. Ressalta-se a importância de novas contribuições na temática do tratamento não medicamentoso relacionado ao controle da hipertensão arterial na população idosa. As reflexões sobre os desdobramentos do tema, como as consequências do uso de fármacos em grande quantidade na saúde do idoso e a baixa prática de atividade física na população, servem como fomento para a discussão sobre as formas de tratamento não medicamentoso, controle de doenças crônicas de alta prevalência, além de contribuir na discussão a respeito de programas de manutenção, tratamento e promoção de saúde / Introduction: Physical activity has been progressively indicated as a non-pharmacological treatment to high blood pressure (HBP), a highly prevalent condition, and one of the main risk factors for cardiovascular diseases, the major causes of death worldwide. The growing use of medicines by the elderly population should motivate the search for alternative ways of dealing with high blood pressure, aiming a healthful aging and improved life quality. Objective: To assess the relation between physical activity and the use of antihypertensive drugs among individuals aged 65 years or older in São Paulo. Methods: We assessed the database of the SABE (Health, Wellbeing and Aging) study. We used cross-sectional information gathered by household survey in 2010. We investigated the use of antihypertensive medicines and physical activity by the short version of IPAQ. Data analysis used multivariate Poisson regression models. Results: The study sample comprised 978 individuals aged 65 or older. 71.2 per cent of the elderly reported hypertension; 69.4 per cent of the study sample reported the use of antihypertensive medication. Practice of physical activity was low in this population, 62.9 per cent of the elderly were considered insufficiently active. The use of antihypertensive drugs was associated with older age groups in the study sample, living without a partner, the self-report of having black skin color and previous experience of smoking. The use of antihypertensive medicines was not significantly associated with physical activity in this population. Conclusions: Different associations were observed between the use of antihypertensive medications and demographic, socioeconomic and behavioral characteristics of the population. However, this study observed an absent statistical relation between the use of antihypertensive medicines and physical activity. This study highlights the importance of new contributions on non-pharmacological treatments for high blood pressure among the elderly. These findings, in addition to the observation of a high prevalence of use of antihypertensive medicines by the elderly, should foster the proposition of alternative methods for controlling chronic diseases, and should be considered in the discussion of programs aimed at treatment and health promotion.

O cloridrato de diltiazem é um bloqueador de canal de cálcio pertencente ao grupo das benzotiazepinas, usado principalmente no tratamento de angina, hipertensão e arritmias supraventriculares, disponibilizado no mercado nacional na forma farmacêutica de comprimido simples e de liberação prolongada, cápsula de liberação imediata e de liberação prolongada e injetáveis. Até o presente momento, não há método oficial descrito em farmacopeia para quantificação do fármaco, em cápsula de liberação imediata. O objetivo deste estudo foi estabelecer as condições do ensaio de dissolução e validar o ensaio e a metodologia analítica para quantificação do cloridrato de diltiazem em cápsula de liberação imediata. A fim de estabelecer as condições de dissolução para o cloridrato de diltiazem 60 mg, em cápsulas, os medicamentos manipulados A, B e C, respectivamente, foram testados utilizando 900 mL de três meios de dissolução (água, HCl 0,1 mol L-1 e tampão fosfato pH 6,8), aparatos USP 1 e 2 e velocidades de agitação de 50, 75 e 100 rpm. Alíquotas de 10 mL das amostras foram retiradas em 5, 10, 15, 30 e 60 minutos de ensaio com reposição do meio de dissolução. As concentrações do fármaco no meio de dissolução foram determinadas tanto por espectrofotometria por UV a 237 nm quanto por cromatografia líquida de alta eficiência, utilizando coluna Hypersil BDS RP-18 (10,0 cm x 4,0 mm) com tamanho de partícula de 3 μm. A fase móvel foi acetonitrila – tampão fosfato pH 6,2 – trietilamina (45:55:0,2, v/v/v) na vazão de 1,0 mL min-1 e detecção UV a 240 nm. O uso de tampão fosfato pH 6,8 como meio de dissolução, pá como aparato a uma velocidade de agitação de 50 rpm e 30 minutos de teste forneceram resultados satisfatórios para a determinação da dissolução de cloridrato de diltiazem em cápsula de liberação imediata. Os métodos analíticos e o ensaio de dissolução foram validados e demonstraram ser estáveis, lineares, seletivos, precisos e exatos. Finalmente, a aplicação do ensaio às amostras A, B e C, respectivamente, mostraram-se condizentes aos parâmetros exigidos pelos órgãos regulatórios. / Diltiazem hydrochloride is a benzothiazepine calcium channel antagonist, mainly used in the treatment of angina, hypertension and supraventricular arrhythmias and is commercially available in tablets, extended release tablets, immediate release capsules, extended release capsules and injectable dosage forms. At the present moment, there is no official methods described in any pharmacopoeia for the quantification of the drug in immediate release capsules. The aim of this study was to establish dissolution conditions and to validate the analytical methods for diltiazem hydrochloride quantification in pharmaceutical immediate release capsules. Different conditions such as dissolution media (water, 0.1 mol L-1 HCl and pH 6.8 potassium phosphate buffer), apparatus (USP apparatus 1 and 2) and rotation speeds (50, 75 and 100 rpm) were evaluated in order to establish dissolution conditions for 60 mg diltiazem hydrochloride in pharmaceutical capsules. 10 mL sample aliquots were withdrawn at 5, 10, 15, 30 and 60 minutes and replaced. The drug concentrations in dissolution media were determined by both UV spectrophotometry at 237 nm and by a HPLC method, using a Hypersil BDS RP-18 (10.0 cm×4.0 mm), 3 μm particle size column. The mobile phase was acetonitrile-potassium phosphate buffer pH = 6.2- triethylamine (45:55:0.2, v/v/v), at a flowrate of 1.0 mL min-1 and UV detection at 240 nm. The use of potassium phosphate buffer pH 6.8 as dissolution medium, paddle as apparatus at the stirring speed of 50 rpm and 30 minutes of test provided satisfactory results for assessment of dissolution diltiazem hydrochloride immediate release capsules. The described analytical methods and dissolution procedures were validated presenting stability, linearity, selectivity, precision and accuracy. Finally, all the methods were used for quality control assays of the products tests A, B and C, which demonstrated to be in accordance to regulatory demands. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / As doenÃas cardiovasculares (CVDs) compreendem um amplo espectro de doenÃas do coraÃÃo e vasos sanguÃneos (artÃrias e veias), entre as quais se incluem a doenÃa das artÃrias coronÃrias, o ataque cardÃaco, a angina, a sÃndrome coronariana aguda, o aneurisma da aorta, arritmias cardÃacas, a doenÃa cardÃaca congÃnita, a insuficiÃncia cardÃaca e a doenÃa cardÃaca reumÃtica. Entre os principias fÃrmacos que tratam as doenÃas cardiovasculares estÃo: (i) as estatinas, que atuam inibindo a 3-hidroxi-3-metilgluratil coenzima A (HMG-CoA) redutase no processo de conversÃo da HMG-CoA em mevalonato, numa das etapas da biossÃntese do colesterol. Observa-se em ensaios clÃnicos que a aÃÃo das estatinas pode diminuir os nÃveis de colesterol de baixa densidade (LDL) entre 20\% e 60\%, reduzindo os eventos coronarianos em atà 1/3 no perÃodo de cinco anos; (ii) a aspirina, com a qual hà mais de 400 preparaÃÃes nos EUA e se produz cerca de 20 mil toneladas anualmente. ApÃs mais de um sÃculo de prÃtica clÃnica, a aspirina continua sendo a droga antitrombÃtica, antitÃrmica, analgÃsica e antiproliferativa mais amplamente recomendada. Ela age bloqueando a biossÃntese de hormÃnios inflamatÃrios prostanÃides atravÃs da inibiÃÃo das enzimas ciclooxigenase COX-1 e COX-2; (iii) os anti-hipertensivos, para os quais a Enzima Conversora de Angiotensina (ECA) à o principal alvo (inibidores da ECA estÃo no mercado a mais de 20 anos) visando o combate das pressÃes arteriais elevadas, que provocam alteraÃÃes nos vasos sanguÃneos e na musculatura do coraÃÃo, e levam a hipertrofia do ventrÃculo esquerdo do coraÃÃo, acidente vascular cerebral, infarto do miocÃrdio, morte sÃbita, insuficiÃncias renal e cardÃaca, etc. A hipertensÃo arterial (HTA) ou hipertensÃo arterial sistÃmica (HAS), conhecida popularmente como pressÃo alta, à uma das doenÃas com maior prevalÃncia no mundo moderno. A ECA atua na regulaÃÃo da pressÃo sanguÃnea via conversÃo do decapeptÃdeo angiotensina I no potente vasopressor angiotensina II e tambÃm pela inativaÃÃo da bradicinina, sendo componente central do Sistema Renina-Angiotensina-Aldeosterona (SRAA), que controla a pressÃo sanguÃnea e tem forte influÃncia nas funÃÃes relacionadas ao coraÃÃo e os rins, bem como na contraÃÃo dos vasos sanguÃneos. Nesta tese realiza-se um estudo da bioquÃmica quÃntica de estatinas (atorvastina, rosuvastatina, cerivastatina, mevastatina, sinvastatina e fluvastatina), da aspirina/bromoaspirina e de anti-hipertensivos (captopril, enalapril, lisinopril, ramipril, trandolapril e perindopril) levando-se em conta dados cristalogrÃficos dos seus sÃtios de ligaÃÃo nas proteÃnas HMGR, COX-1 (o da aspirina foi simulado partindo-se dos dados da bromoaspirina) e ECA, respectivamente. As simulaÃÃes computacionais foram realizadas considerando-se a Teoria do Funcional de Densidade (DFT) na aproximaÃÃo da densidade local (LDA) e funcional de troca e correlaÃÃo PWC, com energia de interaÃÃo entre os resÃduos das proteÃnas circunscritos ao sÃtio de ligaÃÃo de raio r e os fÃrmacos calculada atravÃs do mÃtodo de fracionamento molecular com capas conjugadas (MFCC). Os resultados obtidos para as estatinas sugerem que: (i) as mais (menos) eficazes sÃo a atorvastatina e a rosuvastatina (sinvastatina e fluvastatina), o que està de acordo com a clÃnica e valores dos seus Ãndices de concentraÃÃes inibitÃrias IC50; (ii) sÃtios de ligaÃÃo com raios de pelo menos 12 à (alÃm do raio de 9,5 à sugerido pela anÃlise estrita de dados cristalogrÃficos) devem ser considerados para que resÃduos importantes como E665, D767, e R702 sejam considerados para que as eficiÃncias das estatinas sejam corretamente explicadas. Para a aspirina/bromoaspirina utilizou-se um refinamento quÃntico de segunda ordem dos dados cristalogrÃficos para se demonstrar que a energia de ligaÃÃo de ambos com a COX-1 sÃo aproximadamente a mesma, o que explica resultados experimentais de IC50 similares. A existÃncia de resÃduos atrativos e resulsivos à destacada, mostrando-se que Arg120 à o resÃduo que mais atrai o Ãcido salicÃlico apÃs acetilaÃÃo da Ser530, seguido de Ala527, Leu531, Leu359 e Ser353; por outro lado, Glu524 à o resÃduo repulsivo mais efetivo (intensidade comparÃvel ao Arg120), nunca tendo sido antes considerado como resÃduo importante no sÃtio de ligaÃÃo da aspirina/bromoaspirina na COX-1. Finalmente, no caso dos anti-hipertensivos, obtÃm-se que à necessÃrio se considerar raios do sÃtio de ligaÃÃo de 16 à para se obter que o lisinopropil e o ramipril (trandolapril e perindopril) apresentam as maiores (menores) energias de ligaÃÃo, o que explica a maior (menor) constante de inibiÃÃo dos mesmos entre os anti-hipertensivos estudados para a ACE da Drosophila melanogaster.