Contexte : L’objectif de cette thèse est d’étudier l’association entre l’exposition professionnelle à l'amiante et à la silice cristalline avec les phénotypes du cancer broncho-pulmonaire. Un autre objectif est d'évaluer la modification de l'effet de l'association entre le tabagisme et le type histologique, la localisation de la tumeur, et l’âge au diagnostic par l’exposition professionnelle à l'amiante ou à la silice cristalline.Méthodes : L’étude CaProMat est une étude « case-only » rétrospective qui inclut9623 cas de cancer broncho-pulmonaire Français et Canadiens. Tous les cas de cancer broncho-pulmonaire ont été identifiés d’une façon histologique. Les données ont été collectées par des fichiers médicaux et par des questionnaires standardisés.Deux Matrices Emplois-Expositions (MEEs) ont été utilisées pour évaluer rétrospectivement l'exposition professionnelle à l'amiante et à la silice cristalline.Résultats : Il n’y a pas de différence de prévalence de l'exposition professionnelle à l'amiante pour les types histologiques. Pour la silice cristalline, un excès limite de la prévalence de l'exposition a été observé pour le carcinome épidermoïde. La prévalence a été maximisée chez les cas diagnostiqués entre 50 et 59 ans pour l'amiante et moins de 50 ans pour la silice cristalline. Une exposition supplémentaire à l'amiante ou à la silice cristalline n'a pas modifié l'effet du tabagisme pour les types histologiques, la localisation de la tumeur ou l'âge au diagnostic.Conclusion : Le type histologique, la localisation de la tumeur, et l'âge au diagnostic ne peuvent pas être utilisés comme indicateurs de l'exposition professionnelle à l'amiante ou à la silice cristalline. / Introduction: The objective of this thesis was to study the association between tobacco smoking and occupational exposure to asbestos and crystalline silica with the phenotypes of lung cancer. The second objective was to assess the effect modification of the association between tobacco smoking and the phenotypes of lung cancer by occupational exposure to asbestos or to crystalline silica. Methods : The CaProMat study is a pooled retrospective case-only study consisted of9,623 French and Canadian lung cancer cases. All lung cancer cases were histologically confirmed. Data were collected from medical records and through standardized questionnaires. Two job-exposure matrices (JEMs) were used to assess the occupational exposure to asbestos and to crystalline silica. Results: We did not identify a difference of prevalence of occupational exposure to asbestos according to histological type. For crystalline silica, a borderline excess of prevalence of exposure was observed for squamous cell carcinoma. The prevalence of occupational exposure was maximized among lung cancer cases diagnosed between 50 and 59 years for asbestos and less than 50 years for crystalline silica. Additional exposure to either asbestos or crystalline silica did not modify the effect of tobacco smoking for histological type, tumor location or age at diagnosis. Conclusions: The histological type, tumor location, and age at diagnosis cannot beused as an indicator for the occupational exposure to asbestos or to crystalline silica.

The self-organizing maps portraying has been proven to be a powerful approach for analysis of transcriptomic, genomic, epigenetic, single-cell, and pathway-level data as well as for “multi-omic” integrative analyses. However, the SOM method has a major disadvantage: it requires the retraining of the entire dataset once a new sample is added, which can be resource- and timedemanding. It also shifts the gene landscape, thus complicating the interpretation and comparison of results. To overcome this issue, we have developed two approaches of transfer learning that allow for extending SOM space with new samples, meanwhile preserving its intrinsic structure. The extension SOM (exSOM) approach is based on adding secondary data to the existing SOM space by “meta-gene adaptation”, while supervised SOM portrayal (supSOM) adds support vector machine regression model on top of the original SOM algorithm to “predict” the portrait of a new sample. Both methods have been shown to accurately combine existing and new data. With simulated data, exSOM outperforms supSOM for accuracy, while supSOM significantly reduces the computing time and outperforms exSOM for this parameter. Analysis of real datasets demonstrated the validity of the projection methods with independent datasets mapped on existing SOM space. Moreover, both methods well handle the projection of samples with new characteristics that were not present in training datasets.

Histological slides are an important tool in the diagnosis of tumors as well as of other diseases that affect cell shapes and distributions. Until now, the research concerning an optimal staining time has been mainly done empirically. In experimental investigations, it is often not possible to stain an already-stained slide with another stain to receive further information. To overcome these challenges, in the present paper a continuum-based model was developed for conducting a virtual (re-)staining of a scanned histological slide. This model is capable of simulating the staining of cell nuclei with the dye hematoxylin (C.I. 75,290). The transport and binding of the dye are modeled (i) along with the resulting RGB intensities (ii). For (i), a coupled diffusion–reaction equation is used and for (ii) Beer–Lambert’s law. For the spatial discretization an approach based on the finite element method (FEM) is used and for the time discretization a finite difference method (FDM). For the validation of the proposed model, frozen sections from human liver biopsies stained with hemalum were used. The staining times were varied so that the development of the staining intensity could be observed over time. The results show that the model is capable of predicting the staining process. The model can therefore be used to perform a virtual (re-)staining of a histological sample. This allows a change of the staining parameters without the need of acquiring an additional sample. The virtual standardization of the staining is the first step towards universal cross-site comparability of histological slides.

In der Humanmedizin wird zur Beurteilung der Magenschleimhautproben das aktualisierte Sydney-System nach STOLTE (1997) angewendet. Das Ziel war es herauszufinden, ob das histologische Grading System auch in der Veterinärmedizin, für die Beurteilung von Pferdemagenschleimhautpräparaten, genutzt werden kann und ob daraus neue Erkenntnisse erwachsen. Von 60 Pferden wurden direkt post mortem Schleimhautproben aus der Pars glandularis (Drüsenschleimhaut), im Bereich der großen Kurvatur und dem Pylorus, entnommen. Die Patienten wurden in 4 Gruppen, 10 operierte (Kolik)pferde, 36 Pferde mit Kolik und infauster Prognose, 6 Pferde mit hochgradigen Magenulzera und 8 Pferde, die nicht auf Grund einer Kolik euthanasiert wurden, eingeteilt. Die makroskopische Beurteilung der 60 Pferdemägen erfolgte nach MURRAY et al. (1989) und MACALLISTER et al. (1995). Die histopathologische Beurteilung erfolgt in der Humanmedizin anhand der Helicobacter-like-Organismen Dichte, dem Grad der chronischen Entzündung, der Aktivität der Gastritis, der Atrophie und der intestinalen Metaplasie. Nach diesen Beurteilungsvariablen wurden die 120 Proben aus den 60 Pferdemägen beurteilt. Die ätiologischen Diagnosen sind in der Humanmedizin das Ergebnis jahrzehntelanger Forschung. Beim Pferd liegen dagegen zur Ätiologie der Gastritis noch keine gesicherten Erkenntnisse vor. Beim Pferd gibt es bestimmte Gastritisformen, die denen des Menschen ähnlich sind. Doch können die morphologischen Befunde in der Veterinärmedizin, nach den jetzigen Erkenntnissen, keinen Ätiologien zugeordnet werden. Die ätiologischen Diagnosen in dieser veterinärmedizinischen Studie beruhen auf der Diagnostik am Menschen und wurden noch nicht auf ihre Richtigkeit beim Pferd überprüft. Von den 60 untersuchten Pferdemägen wiesen 31 makroskopisch Läsionen in der Magenschleimhaut auf. 20 Pferde mit Veränderungen hatten diese in der Pars glandularis. Bei 44 der Pferde bestätigt der histologische Befund, nach dem aktualisierten Sydney- System, das makroskopische Grading. 13 der Pferde hatten nach dem aktualisierten Sydney-System histologisch einen pathologischen Befund, obwohl makroskopisch die Schleimhaut keine Auffälligkeiten aufwies. Bei nur 3 von den 60 Pferden konnte der histologische den makroskopischen Befund nicht bestätigen. Ätiologisch wurde, nach humanmedizinischen Beurteilungskriterien, bei 18 Pferden im Bereich der großen Kurvatur der Pars glandularis und, oder im Bereich des Pylorus eine C-Gastritis (chemische Gastritis), bei 11 Pferden eine like B-Gastritis (bakterielle Gastritis ohne den Nachweis von Helicobacter-like-Organismen), 3 Pferden eine B-Gastritis (bakterielle Gastritis mit dem Nachweis von Helicobacter-like-Organismen) und bei 9 Pferden eine Sonderform der Gastritis diagnostiziert. 6 Pferde bekamen die Diagnose: zur Zeit nicht klassifizierbar und 7 Pferde die deskriptive Diagnose erosive oder ulzerative Gastritis gestellt. 24 Pferde hatten keinen pathologischen Befund in einem der oben genannten Bereiche der Schleimhaut. Die histopathologischen Befunde der Pferde mit einer like-B-Gastritis oder einer B-Gastritis entsprachen nach humanmedizinischen Gesichtspunkten dem Bild einer Helicobacter-pylori-Gastritis beim Menschen. Bandartige Anordnung der Lymphozyten in der Lamina propria mucosae und neutrophile Granulozyten in Verbindung mit einer Atrophie des Drüsenkörpers, intestinaler Metaplasie und Erosionen. Bei drei Pferden konnte in der Warthin–Starry-Färbung und in der IHC-Reaktion Helicobacter-like-Organismen nachgewiesen werden. Die Pylorusschleimhaut war doppelt so häufig, im Vergleich zur Drüsenschleimhaut der großen Kurvatur, von einer like-B-Gastritis oder B-Gastritis betroffen. Die histologische Auswertung von Magenschleimhautbioptaten, in dieser Studie nach dem aktualisierten Sydney-System aus der Humanmedizin, komplettiert die makroskopische (endoskopische) Diagnostik. Nach den Ergebnissen der vorliegenden Studie gehört in der Pferdemedizin zu jeder Gastroskopie die Bioptatentnahme. Das aktualisierte Sydney-System kann in Zukunft in der Veterinärmedizin als Arbeitsgrundlage für die weitere wissenschaftliche Forschung genutzt werden.:Inhaltsverzeichnis Seite 1 Einleitung und Problemstellung 1 2 Literaturübersicht 2 2.1 Die makroskopische Anatomie des Pferdemagens 2 2.2 Histologie des Pferdemagens 4 2.2.1 Bau der Magenwand 4 2.2.2 Pars glandularis 4 2.2.2.1 Gemischte Kardia- und Pylorusdrüsenzone 5 2.2.2.2 Fundus- oder Eigendrüsenzone der großen Kurvatur 5 2.2.2.3 Pylorusdrüsenzone 5 2.2.3 Pars nonglandularis 6 2.2.4 Magendrüsen 6 2.2.5 Zelltypen der Magendrüsen 6 2.2.5.1 Schleimproduzierende Zellen 6 2.2.5.2 Belegzellen (Parietalzellen) 7 2.2.5.3 Hauptzellen 8 2.2.5.4 Weitere Zellen der Drüsenschleimhaut 9 2.3 Magenschleimhautbarriere und weitere Schutzmechanismen der Pars glandularis 10 2.3.1 Bicarbonat-Schleimsekret 10 2.3.2 Epitheliale Regeneration 10 2.3.3 Schleimhautdurchblutung 11 2.3.4 Prostaglandin E2 (PGE2) 11 2.3.5 Speichelproduktion und Duodenalreflux 11 2.3.6 Protein und Kalzium 12 2.3.7 Epidermaler Wachstumsfaktor (Epidermal Growth Factor, EGF) 12 2.4 Schutzmechanismen der Pars nonglandularis 13 2.5 Pathologische Veränderungen in der Schleimhaut des Pferdemagens 13 2.5.1 Makroskopische und mikroskopische Schleimhautveränderungen in der Pars glandularis und Pars nonglandularis 13 2.5.1.1 Erosionen und Ulzera (EGUS: equine gastric ulcer syndrome) 13 2.5.1.2 Desquamation und Verhornungsstörungen 14 2.5.1.3 Gastritis (Mensch und Pferd) 15 2.5.1.4 Helicobacter-like-Gastritis 16 2.5.1.4.1 Geschichte der Helicobacter-Forschung 16 2.5.1.4.2 Gastrale Helicobacterspezies 17 2.5.1.4.2.1 Helicobacter spp. beim Tier 17 2.5.1.4.2.2 Helicobacter pylori (H. pylori) 20 2.5.1.4.2.3 Infektion mit Helicobacter pylori 21 2.6 Methoden zum Nachweis von Helicobacter spp. 22 2.6.1 Histologischer Nachweis von Helicobacter pylori 22 2.6.2 Immunhistochemische Techniken (IHC) 22 2.6.3 Molekularbiologische Testmethoden 23 2.6.4 Mikrobiologischer Nachweis (Bakterienkultur) 23 2.6.5 Urease-Schnelltest 24 2.6.6 13C-Atemtest 24 2.6.7 15N-Urintest und 13C-Serumtest 24 2.6.8 Stuhl-Test 25 2.6.9 Serologie 25 2.7 Makroskopische veterinärmedizinische Klassifizierung der Magenschleimhautläsionen nach MURRAY et al. (1989) und MACALLISTER et al. (1995) 25 2.7.1 Bewertungssystem nach MURRAY et al. (1989): Grad 1-4 25 2.7.2 Bewertungssystem nach MACALLISTER et al. (1995), modifiziert nach LUNDBERG (1995): Werte I-IV 26 2.8 Histologische Gastritis-Klassifizierung nach dem aktualisierten Sydney-System aus der Humanmedizin nach STOLTE et al. 1997 26 2.8.1 Entstehung des Sydney-Systems nach STOLTE et al. 1990 (STOLTE 1997) 26 2.8.2 Das aktualisierte Sydney-System nach STOLTE et al. 1997 (STOLTE 1997) 27 2.8.2.1 Klassifikation 27 2.8.2.2 Graduierung der morphologischen Variablen im histologischen Bild 28 2.8.2.3 Zu graduierende Variable 29 2.8.2.3.1 Helicobacter pylori – Dichte 29 2.8.2.3.2 Grad der chronischen Entzündung 29 2.8.2.3.3 Graduierung der Aktivität der Gastritis 30 2.8.2.3.4 Atrophie des Drüsenkörpers 31 2.8.2.3.5 Intestinale Metaplasie 31 2.8.2.4 Andere, nicht zu graduierende Variable 33 2.8.2.4.1 Oberflächenepithel, Schleimdepletion und Erosion 33 2.8.2.4.2 Lymphfollikel 33 2.8.2.4.3 Foveoläre Hyperplasie 34 2.8.2.5 Gastritiden 34 3 Eigene Untersuchungen 37 3.1 Material und Methodik 37 3.1.1 Patientenmaterial und Anamnese 37 3.1.2 Makroskopische Befundbeschreibung des eröffneten Magens 38 3.1.3 Gewebeproben 38 3.1.3.1 Probenentnahme und Bearbeitung 38 3.1.3.2 Histologische Bearbeitung der Proben 40 3.1.3.2.1 Hämatoxylin-Eosin-Färbung 41 3.1.3.2.2 Warthin-Starry-Färbung 41 3.1.3.2.3 Immunhistochemie (IHC) 41 3.1.4 Mikroskopische Befundbeschreibung nach dem aktualisierten Sydney-System nach STOLTE et al. 1997 42 3.1.5 Nachweis von Helicobacter-like-Organismen 43 3.1.5.1 Histologischer Nachweis 43 3.1.5.2 Molekularbiologische Testmethoden 43 3.1.6 Humanmedizinische Befundbeschreibung der ätiologischen Diagnosen nach dem aktualisierten Sydney-System (STOLTE et al. 1997) 45 3.2 Ergebnisse 46 3.2.1 Makroskopische Befundbeschreibung nach MURRAY et al. 1989 und nach MACALLISTER et al. 1995 46 3.2.2 Makroskopische Befundbeschreibung nach STOLTE et al. 1993 48 3.2.3 Mikroskopische humanmedizinische Beurteilung nach STOLTE et al. 1997 51 3.2.3.1 Histologische Beurteilung nach dem humanmedizinischen aktualisierten Sydney-System (STOLTE et al. 1997) 51 3.2.3.2 Histologische Beurteilung anhand der Hämatoxylin-Eosin- Färbung (HE) nach dem aktualisierten Sydney-System aus der Humanmedizin (STOLTE et al. 1997) 53 3.2.3.3 Histologische Beurteilung anhand der Warthin-Starry-Färbung und der immunhistochemische-Reaktion nach dem aktualisierten Sydney-System aus der Humanmedizin (STOLTE et al. 1997) 65 3.2.4 Histologische Befunde in der Drüsenschleimhaut bei Pferden mit Nachweis von Helicobacter-like-Organismen 66 3.2.5 Ätiologische Diagnosen nach dem aktualisierten Sydney-System aus der Humanmedizin (STOLTE et al. 1997) 76 3.2.6 Zusammenhang der makroskopischen und mikroskopischen Befunde 77 3.3 Ergebnisse der PCR 78 4 Diskussion 79 4.1 Methodik und Durchführung 79 4.2 Makroskopische Befunde 82 4.3 Mikroskopische Befunde 85 4.4 Helicobacter-like-Organismen, Häufigkeit, Lokalisation und Kolonisationsdichte 88 4.5 Einfluss der Besiedlung mit Helicobacter-like-Organismen auf die Gastritis und deren Behandlung 92 4.6 Ätiologische und deskriptive Diagnosen nach humanmedizinischen Kriterien 92 4.7 Veterinärmedizinische makroskopische Bewertungssysteme 95 4.8 Das humanmedizinische aktualisierte Sydney-System nach STOLTE et al. 1997 96 5 Zusammenfassung 99 6 Summary 101 7 Literaturverzeichnis 103 8 Anhänge 121 8.1 Anamneseprotokoll 121 8.1.1 Lebensalter, Geschlecht und Rasse der 60 Pferde 123 8.1.2 Klinische Diagnosen der 60 Pferde 125 8.1.3 Anamnese der 60 Pferde 128 8.2 Makroskopische Befundbeschreibung des eröffneten Magens nach STOLTE et al. (1993) 134 8.3 Makroskopische Klassifikation nach MURRAY et al. (1989) 136 8.4 Makroskopische Klassifikation nach MACALLISTER et al. (1995) modifiziert nach LUNDBERG (1995) 137 8.5 Makroskopische Beurteilung (Grading) 139 8.6 Graduierung nach dem aktualisierten Sydney-System STOLTE et al. (1997), im Vergleich dazu die makroskopische Beurteilung der Pars glandularis nach MACALLISTER et al. (1995) 141 8.7 Ätiologische oder deskriptive Diagnosen der 60 Pferde in der Pars glandularis der großen Kurvatur und dem Pylorus 146 9 Danksagungen 147 / Stolte’s updated Sydney system is used in the field of human medicine for grading the gastric mucosa (STOLTE 1997). The goal of this study was to determine whether this system could also be applied for histological parameter grading in veterinary medicine, in order to gain new insights into medications for treating equine gastric mucosa. Post mortem biopsies of mucosa were taken from 60 equines along the greater curve and pylorus of the pars glandularis. The test animals were divided into four groups: 10 post-colic surgery equines, 36 with colic and an infaust prognosis, six with chronic EGUS (equine gastric ulcer syndrome), and eight equines not euthanized for reasons other than colic. Macroscopic grading of the 60 equine stomachs was performed in accordance with MURRAY et al. (1989) and MACALLISTER et al. (1995). In human medicine, histological scoring is based on the following five parameters: density of Helicobacter-like organisms, grade of the chronic inflammation, level of gastric activity, atrophy, and intestinal metaplasia. A total of 120 biopsies taken from the 60 equines were graded according to these parameters. Etiologic diagnoses for humans are the outcome of decades of research, but the etiology of equine gastritis lacks an equivalent foundation. Equines exhibit forms of gastritis similar to those in humans, but their morphology cannot be classified into any specific etiology. In this study, the etiological diagnoses were based on human diagnostics, but their validity for equines has yet to be substantiated. Of the 60 equine stomachs examined, 31 showed lesions in the gastric mucosa, while 20 of those with changes had lesions in the pars glandularis. Histological findings of 44 equines confirmed the macroscopic grading according to the updated Sydney system. Thirteen equines exhibited pathological findings based on the updated Sydney system histology, although no abnormalities were discovered in the macroscopic examination. The histological diagnosis did not confirm the macroscopic grading for only three of the 60 subjects. The following etiological findings were reached in terms of human medicine: 18 equines with type C gastritis (chemical gastritis) along the greater curve of the pars glandularis and/or pylorus, 11 equines with type B-like gastritis (bacterial gastritis without evidence of H-like organisms), three equines with type B gastritis (bacterial gastritis with evidence of H-like organisms), and nine with a special form of gastritis. Six of the equines could not be classified, while seven showed erosive gastritis or ulceration. A total of 24 equines exhibited no pathological findings along any of the above-mentioned mucosae. The histopathological findings of the equines with either type B-like gastritis or type B gastritis corresponded with H pylori gastritis seen in humans, as ligamental lymphocytes in the lamina propria mucosae and neutrophilic granulocytes associated with atrophy of the glandular corpus, intestinal metaplasia, and erosion. Warthin-Starry staining and the IHC reaction confirmed H-like organisms in three of the equines. The frequency of type B-like gastritis or type B gastritis was observed to be twice as high in the pylorus mucosa as along the glandular mucosa of the greater curve. This study has demonstrated that histological analysis of gastric mucosa biopsies graded according to the updated Sydney system for human medicine significantly complements veterinary gastroscopy, which should therefore always include a biopsy. The updated Sydney system can thus serve as a platform for future scientific research in the field of veterinary medicine.:Inhaltsverzeichnis Seite 1 Einleitung und Problemstellung 1 2 Literaturübersicht 2 2.1 Die makroskopische Anatomie des Pferdemagens 2 2.2 Histologie des Pferdemagens 4 2.2.1 Bau der Magenwand 4 2.2.2 Pars glandularis 4 2.2.2.1 Gemischte Kardia- und Pylorusdrüsenzone 5 2.2.2.2 Fundus- oder Eigendrüsenzone der großen Kurvatur 5 2.2.2.3 Pylorusdrüsenzone 5 2.2.3 Pars nonglandularis 6 2.2.4 Magendrüsen 6 2.2.5 Zelltypen der Magendrüsen 6 2.2.5.1 Schleimproduzierende Zellen 6 2.2.5.2 Belegzellen (Parietalzellen) 7 2.2.5.3 Hauptzellen 8 2.2.5.4 Weitere Zellen der Drüsenschleimhaut 9 2.3 Magenschleimhautbarriere und weitere Schutzmechanismen der Pars glandularis 10 2.3.1 Bicarbonat-Schleimsekret 10 2.3.2 Epitheliale Regeneration 10 2.3.3 Schleimhautdurchblutung 11 2.3.4 Prostaglandin E2 (PGE2) 11 2.3.5 Speichelproduktion und Duodenalreflux 11 2.3.6 Protein und Kalzium 12 2.3.7 Epidermaler Wachstumsfaktor (Epidermal Growth Factor, EGF) 12 2.4 Schutzmechanismen der Pars nonglandularis 13 2.5 Pathologische Veränderungen in der Schleimhaut des Pferdemagens 13 2.5.1 Makroskopische und mikroskopische Schleimhautveränderungen in der Pars glandularis und Pars nonglandularis 13 2.5.1.1 Erosionen und Ulzera (EGUS: equine gastric ulcer syndrome) 13 2.5.1.2 Desquamation und Verhornungsstörungen 14 2.5.1.3 Gastritis (Mensch und Pferd) 15 2.5.1.4 Helicobacter-like-Gastritis 16 2.5.1.4.1 Geschichte der Helicobacter-Forschung 16 2.5.1.4.2 Gastrale Helicobacterspezies 17 2.5.1.4.2.1 Helicobacter spp. beim Tier 17 2.5.1.4.2.2 Helicobacter pylori (H. pylori) 20 2.5.1.4.2.3 Infektion mit Helicobacter pylori 21 2.6 Methoden zum Nachweis von Helicobacter spp. 22 2.6.1 Histologischer Nachweis von Helicobacter pylori 22 2.6.2 Immunhistochemische Techniken (IHC) 22 2.6.3 Molekularbiologische Testmethoden 23 2.6.4 Mikrobiologischer Nachweis (Bakterienkultur) 23 2.6.5 Urease-Schnelltest 24 2.6.6 13C-Atemtest 24 2.6.7 15N-Urintest und 13C-Serumtest 24 2.6.8 Stuhl-Test 25 2.6.9 Serologie 25 2.7 Makroskopische veterinärmedizinische Klassifizierung der Magenschleimhautläsionen nach MURRAY et al. (1989) und MACALLISTER et al. (1995) 25 2.7.1 Bewertungssystem nach MURRAY et al. (1989): Grad 1-4 25 2.7.2 Bewertungssystem nach MACALLISTER et al. (1995), modifiziert nach LUNDBERG (1995): Werte I-IV 26 2.8 Histologische Gastritis-Klassifizierung nach dem aktualisierten Sydney-System aus der Humanmedizin nach STOLTE et al. 1997 26 2.8.1 Entstehung des Sydney-Systems nach STOLTE et al. 1990 (STOLTE 1997) 26 2.8.2 Das aktualisierte Sydney-System nach STOLTE et al. 1997 (STOLTE 1997) 27 2.8.2.1 Klassifikation 27 2.8.2.2 Graduierung der morphologischen Variablen im histologischen Bild 28 2.8.2.3 Zu graduierende Variable 29 2.8.2.3.1 Helicobacter pylori – Dichte 29 2.8.2.3.2 Grad der chronischen Entzündung 29 2.8.2.3.3 Graduierung der Aktivität der Gastritis 30 2.8.2.3.4 Atrophie des Drüsenkörpers 31 2.8.2.3.5 Intestinale Metaplasie 31 2.8.2.4 Andere, nicht zu graduierende Variable 33 2.8.2.4.1 Oberflächenepithel, Schleimdepletion und Erosion 33 2.8.2.4.2 Lymphfollikel 33 2.8.2.4.3 Foveoläre Hyperplasie 34 2.8.2.5 Gastritiden 34 3 Eigene Untersuchungen 37 3.1 Material und Methodik 37 3.1.1 Patientenmaterial und Anamnese 37 3.1.2 Makroskopische Befundbeschreibung des eröffneten Magens 38 3.1.3 Gewebeproben 38 3.1.3.1 Probenentnahme und Bearbeitung 38 3.1.3.2 Histologische Bearbeitung der Proben 40 3.1.3.2.1 Hämatoxylin-Eosin-Färbung 41 3.1.3.2.2 Warthin-Starry-Färbung 41 3.1.3.2.3 Immunhistochemie (IHC) 41 3.1.4 Mikroskopische Befundbeschreibung nach dem aktualisierten Sydney-System nach STOLTE et al. 1997 42 3.1.5 Nachweis von Helicobacter-like-Organismen 43 3.1.5.1 Histologischer Nachweis 43 3.1.5.2 Molekularbiologische Testmethoden 43 3.1.6 Humanmedizinische Befundbeschreibung der ätiologischen Diagnosen nach dem aktualisierten Sydney-System (STOLTE et al. 1997) 45 3.2 Ergebnisse 46 3.2.1 Makroskopische Befundbeschreibung nach MURRAY et al. 1989 und nach MACALLISTER et al. 1995 46 3.2.2 Makroskopische Befundbeschreibung nach STOLTE et al. 1993 48 3.2.3 Mikroskopische humanmedizinische Beurteilung nach STOLTE et al. 1997 51 3.2.3.1 Histologische Beurteilung nach dem humanmedizinischen aktualisierten Sydney-System (STOLTE et al. 1997) 51 3.2.3.2 Histologische Beurteilung anhand der Hämatoxylin-Eosin- Färbung (HE) nach dem aktualisierten Sydney-System aus der Humanmedizin (STOLTE et al. 1997) 53 3.2.3.3 Histologische Beurteilung anhand der Warthin-Starry-Färbung und der immunhistochemische-Reaktion nach dem aktualisierten Sydney-System aus der Humanmedizin (STOLTE et al. 1997) 65 3.2.4 Histologische Befunde in der Drüsenschleimhaut bei Pferden mit Nachweis von Helicobacter-like-Organismen 66 3.2.5 Ätiologische Diagnosen nach dem aktualisierten Sydney-System aus der Humanmedizin (STOLTE et al. 1997) 76 3.2.6 Zusammenhang der makroskopischen und mikroskopischen Befunde 77 3.3 Ergebnisse der PCR 78 4 Diskussion 79 4.1 Methodik und Durchführung 79 4.2 Makroskopische Befunde 82 4.3 Mikroskopische Befunde 85 4.4 Helicobacter-like-Organismen, Häufigkeit, Lokalisation und Kolonisationsdichte 88 4.5 Einfluss der Besiedlung mit Helicobacter-like-Organismen auf die Gastritis und deren Behandlung 92 4.6 Ätiologische und deskriptive Diagnosen nach humanmedizinischen Kriterien 92 4.7 Veterinärmedizinische makroskopische Bewertungssysteme 95 4.8 Das humanmedizinische aktualisierte Sydney-System nach STOLTE et al. 1997 96 5 Zusammenfassung 99 6 Summary 101 7 Literaturverzeichnis 103 8 Anhänge 121 8.1 Anamneseprotokoll 121 8.1.1 Lebensalter, Geschlecht und Rasse der 60 Pferde 123 8.1.2 Klinische Diagnosen der 60 Pferde 125 8.1.3 Anamnese der 60 Pferde 128 8.2 Makroskopische Befundbeschreibung des eröffneten Magens nach STOLTE et al. (1993) 134 8.3 Makroskopische Klassifikation nach MURRAY et al. (1989) 136 8.4 Makroskopische Klassifikation nach MACALLISTER et al. (1995) modifiziert nach LUNDBERG (1995) 137 8.5 Makroskopische Beurteilung (Grading) 139 8.6 Graduierung nach dem aktualisierten Sydney-System STOLTE et al. (1997), im Vergleich dazu die makroskopische Beurteilung der Pars glandularis nach MACALLISTER et al. (1995) 141 8.7 Ätiologische oder deskriptive Diagnosen der 60 Pferde in der Pars glandularis der großen Kurvatur und dem Pylorus 146 9 Danksagungen 147

Thymic epithelial cells (TECs) are the main component of the thymic stroma, which supports T-cell proliferation and repertoire selection. Here, we demonstrate that Cbx4, a Polycomb protein that is highly expressed in the thymic epithelium, has an essential and non-redundant role in thymic organogenesis. Targeted disruption of Cbx4 causes severe hypoplasia of the fetal thymus as a result of reduced thymocyte proliferation. Cell-specific deletion of Cbx4 shows that the compromised thymopoiesis is rooted in a defective epithelial compartment. Cbx4-deficient TECs exhibit impaired proliferative capacity, and the limited thymic epithelial architecture quickly deteriorates in postnatal mutant mice, leading to an almost complete blockade of T-cell development shortly after birth and markedly reduced peripheral T-cell populations in adult mice. Furthermore, we show that Cbx4 physically interacts and functionally correlates with p63, which is a transcriptional regulator that is proposed to be important for the maintenance of the stemness of epithelial progenitors. Together, these data establish Cbx4 as a crucial regulator for the generation and maintenance of the thymic epithelium and, hence, for thymocyte development.

Made available in DSpace on 2014-12-17T15:32:18Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ThaisGB.pdf: 4320063 bytes, checksum: c97c01facb2aed61dd49fc01568c6ca9 (MD5) Previous issue date: 2010-02-26 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Cient?fico e Tecnol?gico / The squamous cell carcinoma (SCC) is the most common malignant neoplasm of epithelial origin in oral cavity and present high capacity to invade adjacent structures. Traditionally, SCC has a predominance of 50 years male patients with long-time use of tobacco and alcohol, and the tongue is the most affected anatomic site. At present, there is an increasing incidence of SCC in patients below 40 years of age, who has been exposed or not to risk factors, mainly for tongue lesions. This study aims to analyze cell proliferation index using Ki-67 antigen in SCC of the tongue for two groups of different age range: until 40 years and older than 50 years. The first group was composed by 16 patients and the second one was composed by 20 patients. Clinicopathological features of the cases were also assessed. There was a male predominance in both groups. Tobacco and alcohol habits were common for patients until 40 years (72,2%), as well as for patients older than 50 years (52,9%). The first group had statistical association with the presence of regional metastases (p = 0,036) and with the most advanced stages of the disease (p = 0,012). Considering the histological malignancy grading, there was higher incidence (56,2%) of high malignancy grade tumors in the group of patients until 40 years old, but no statistical difference has found between groups and histologic malignancy grading. Regarding the immunohistochemical expression of Ki-67, there was no statistically significant difference between the antibody expression of the groups, as well as between other clinical and histopathological parameters. This study identified no significant difference regarding cell proliferation between the analyzed groups / O Carcinoma Epiderm?ide (CE) ? a neoplasia maligna de origem epitelial que mais ocorre na cavidade oral, com alta capacidade de invadir estruturas adjacentes. Classicamente, o CEO ocorre mais em homens com idade acima de 50 anos, que fazem uso de tabaco e ?lcool por longos per?odos de tempo, sendo a l?ngua, o s?tio anat?mico mais frequentemente acometido. Atualmente, vem se percebendo um aumento na incid?ncia dessa les?o em pacientes com idade abaixo dos 40 anos expostos ou n?o a fatores de risco, principalmente as les?es de l?ngua. O objetivo desta pesquisa foi analisar o ?ndice de prolifera??o celular, utilizando o anticorpo Ki-67em CEs de l?ngua em dois grupos de faixas et?rias distintas. Tamb?m, avaliaram-se as caracter?sticas cl?nico-patol?gicas dos casos constantes do estudo. A amostra se constituiu de 16 casos de pacientes com idade at? 40 anos e 20 casos de pacientes com idade acima de 50 anos. Em rela??o ?s caracter?sticas cl?nicopatol?gicas das les?es, o sexo masculino foi o mais acometido para os dois grupos, sendo evidenciado que o h?bito de beber e fumar foi frequente tanto para os pacientes com idade at? 40 anos (72,7%) como para os pacientes com idade acima dos 50 anos (52,9%). Foi poss?vel observar que houve uma associa??o estatisticamente significativa entre o grupo de pacientes com idade at? 40 anos e a presen?a de met?stase regional (p = 0,036), bem como entre o mesmo grupo e os est?gios mais avan?ados da doen?a (p = 0,012). Em rela??o ? grada??o histol?gica de malignidade, houve uma maior frequ?ncia de tumores classificados em alto grau de malignidade no grupo de pacientes com at? 40 anos (56,2%), mas n?o foi evidenciada diferen?a estat?stica entre os grupos e a grada??o histol?gica de malignidade. Quanto ? an?lise da express?o imuno-histoqu?mica pelo Ki-67, n?o houve diferen?a estatisticamente significativa entre a express?o do anticorpo para os grupos et?rios estudados nesta pesquisa, assim como n?o houve associa??o do ?ndice de positividade para o Ki-67 com os par?metros cl?nicos e histomorfol?gicos. Pode-se concluir que a prolifera??o celular n?o foi significativamente diferente entre os grupos que constitu?ram o presente estudo

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Externe Fixateure werden häufig für die Stabilisierung und Behandlung schwerer Frakturen genutzt. Schraubenkanalinfektionen können dabei zu Komplikationen, wie Osteomyelitis und Stabilitätsverlusten führen. Es ist unklar, ob Schraubenkanalinfektionen zu Schraubenlockerungen führen, oder aber ob der Stabilitätsverlust von Schrauben in Schraubenkanalinfektionen resultiert. Das Ziel dieser Studie ist es, einen Zusammenhang zwischen der mechanischen Stabilität, dem Auftreten von Infektionen und der osseären Verankerung darzustellen. An 27 Schafen wurde eine standardisierte Osteotomie (3mm weiter Frakturspalt) der rechten Tibia durchgeführt und mit einem monolateralem Fixateur externe stabilisiert. Während der täglichen Pinpflege wurde die Haut um die Schraubeneintrittsstellen begutachtet. Radiologische Verlaufskontrollen erfolgten in wöchentlichen Abständen. Nach 3, 6 und 9 Wochen wurden die Tiere getötet, die Ausdrehmomente der Schrauben gemessen und mikrobiologische Abstriche genommen. Knochenschnitte durch die Schraubenkanäle wurden für histologische, histochemische und histomorphometrische Analysen genommen. In dieser Studie scheint es zu einer Zunahme der Stabilisierung der osseären Verankerung während des Heilungsverlaufes zu kommen. Da die kortikale Knochendichte über die Zeit abnimmt, kann die zunehmend stabilere Verankerung der Schrauben einzig über eine gleichzeitige periostale Kallusdichtezunahme erklärt werden. Die größten Ausdrehmomente des neugebildeten periostalen Kallus wurden zum Sechswochenzeitpunkt gemessen. Danach nimmt die periostale Kallusfläche ab, wohingegen die Kallusdichte zunimmt. Die mikrobiologische Besiedelungsrate (15%) war dreifach höher als die klinisch bestätigten Infektionen. Hingegen war die Osteolyserate (28%) doppelt so hoch wie die mikrobiologisch bestätigte Infektionsrate. Eine Korrelation zwischen Infektion, Osteolyse und Pinlockerung konnte nicht gefunden werden. / External fixators are frequently used for the stabilization and the treatment of problematic fractures. Pin track infections have been shown to cause complications such as osteomyelitis and loss of stability of osteosynthesis. It remains unclear, whether pin track infection provokes pin loosening, or loss of the pin stability results in pin track infections. The aim of this study was to investigate the correlation between the mechanical stability of pins, the incidence of pin track infections and the osseus anchorage of pins. 27 sheep underwent a standardized osteotomy (3 mm gap) of the right tibia. The tibiae were stabilized by a monolateral external fixator. Within the daily pin care routine, the skin around the pin entries was scored. Radiographs were taken at weekly intervals. After 3, 6 and 9 weeks, the animals were sacrificed, the extraction torque of all pins was determined and microbiological analyses were taken. Bone sections through the pintracks were taken for histological, histochemical and histomorphometrical analysis. This study reveals an increasing stability of osseous pinanchorage over the course of healing. As the cortical bone density decreased over time, the increased anchorage-stability of the pins can only be explained by the simultaneous increase of the periosteal callus bone density. The magnitude of the extraction force is determined by the newbuilt periosteal callus, which is at its biggest value at six weeks. Afterwards, the periosteal callus area abates, while the callus bone density accumulates. The microbiologically affirmed infection rate (15%) was three times higher than the one clinical ascertained. In contrast the evidence of osteolysis (28%) was twice as high as the microbiologically diagnosed infection-rate. Despite the low infection rate, evidence of cortical lysis coud not be prevented. No correlation could be found between infection, osteolysis and pin loosening.