Background : Results from a pilot project indicate that exercise training could have an additive effect with soy isoflavones on body composition in postmenopausal women. We aimed to assess the combined effect of exercise and isoflavones in 100 overweight-to-obese postmenopausal women. Methods. Subjects were assigned to four groups: 1- Placebo; 2- Isoflavones; 3- Exercise and placebo, and 4- Exercise and isoflavones. The supplement contained 70 mg/day of isoflavones. Exercise consisted of three weekly sessions of high-intensity resistance training and aerobics. Outcome measures included fat mass (FM), lean body mass (LBM), bone mineral density, bodyweight, waist, lipid profile, fasting glucose, fasting insulin, sex hormone-binding globulin (SHBG), estradiol, testosterone, progesterone, thyroid hormones, maximal voluntary strength and Relative strength. Results. Among the 79 overweight-to-obese postmenopausal women who completed this 6-month study, additive effects were found between treatments for leg FM%. However, when considering only obese women, treatments interacted to reduce bodyweight, total FM and trunk FM. Nevertheless, we found that exercise produced main effects in all participants in waist, total FM, trunk FM%, arm LBM, leg LBM, Relative quadriceps strength, and maximal voluntary strength in the Leg press and the Bench press. Important changes in SHBG (+50%) and in progesterone (-60%) also occurred after 6-mo of high intensity exercise training. Conclusions . In overweight-to-obese postmenopausal women, six months of exercise brought favorable changes in adiposity, muscle mass and muscle strength. Isoflavones could have a beneficial effect on leg FM%. However, in obese subjects, an interaction between isoflavones and exercise appear to promote reductions in adiposity. From a clinical standpoint, these results are likely to transfer into an improved metabolic health and better functional capacities.

Notre recherche se situe dans le contexte de l'après-cancer et a pour objectif l'étude de l'hormonothérapie dans le cadre du traitement adjuvant du cancer du sein chez la femme ménopausée. Nous avons cherché à évaluer l'impact du traitement anti-hormonal sur le sentiment de guérison que la femme s'approprie pour accéder à une guérison sur le plan psychique, après le cancer du sein. Cette étude qualitative a été menée auprès de 17 femmes ayant eu un cancer du sein et étant sous hormonothérapie adjuvante actuellement. Des entretiens semi-directifs ont été conduits auprès de ces sujets et complétés par un questionnaire d'auto-évaluation de la qualité de vie. Nous avons repéré trois degrés de sentiment de guérison (faible, moyen et fort) qui semblent corrélés à la qualité de vie actuelle du sujet et à son ressenti d'effets secondaires à l'hormonothérapie. Ainsi les patientes détentrices d'un faible sentiment de guérison du cancer du sein sont celles qui ressentent le plus d'effets secondaires au traitement et endurent la qualité de vie la plus détériorée. Elles semblent se sentir encore proches d'un statut de malade et le moins engagées dans un processus de guérison psychique. A l'opposé les patientes au fort sentiment de guérison ne manifestent pas d'effets secondaires au traitement ; une élaboration psychique est repérable dans leurs discours, témoin du travail de la guérison à l'œuvre chez ces sujets. Enfin, dans cette population de femmes déjà ménopausées lors du diagnostic, nous avons par ailleurs remarqué que l'hormonothérapie pouvait réactiver la période ménopausique, particulièrement chez les sujets dont l'expérience de la ménopause a été vécue difficilement. / Our research deals with the "after cancer" period and aims to study hormonotherapy within the framework of the adjuvating treatment of breast cancer on menopaused women. We tried to estimate the impact of the anti-hormonal treatment on the feeling of cure that women have to make their own, after a breast cancer, to reach a cure on the psychic plan. This qualitative study was led with 17 women who suffered from a breast cancer and are now under adjuvante hormonotherapy. The subject went through semi-directive conversations wich were complemented with a questionnaire of self-assessment of the quality of life. We defined three degrees of feeling of cure (weak, medium and strong) which seem correlated to the actual quality of life of the subjects and to their suffering regarding side effects in the hormonotherapy. So, on one hand, the patients experiencing a weak feeling of cure of a breast cancer are the ones who suffer the most from side effects during the treatment and bear the most damaged quality of life. They seem to feel like they are still patient's and don't seem to be engaged in a process of psychic cure. On the other hand, the patients who are experiencing strong feeling of cure do not show side effects of the treatment ; a psychic elaboration is noticeable in their speeches, and witness the "work of cure" these subjects are going through. Finally, among this population of women already menopaused when the diagnosis was made, we besides noticed that the hormonotherapy could reactivate the menopausic period, especially for subjects who suffered from the experience of menopause.

Les cancers du sein sont divisés en sous types définis par leur histologie, leur prolifération et l’expression du récepteur aux œstrogènes ER. Notre étude porte sur le gène FOXA1 dans le sous-type luminal caractérisé par des cellules bien différenciées, peu prolifératives et exprimant fortement les protéines FOXA1 et ER. Des études suggèrent que FOXA1 est impliqué dans le développement de la glande mammaire, dans la différenciation et la prolifération des cellules mammaires. Dans ce cadre, mon projet de thèse s’articulait autour de trois points ; développer un Knock-In au niveau du gène FOXA1, identifier le rôle de FOXA1 dans la différenciation mammaire et enfin rechercher le rôle des facteurs ER et FOXA1 dans la résistance à l’hormonothérapie. De nombreux tests d’intégration ciblée ont été réalisés à l’aide de différentes matrices de recombinaison et de nucléases spécifiques, les ZFNs. Aucune intégration ciblée n’a finalement été observée. Nous avons montré qu’en fonction du contexte cellulaire, FOXA1 jouait différents rôles dans la différenciation cellulaire et l’expression de la molécule d’adhérence E-Cadhérine. Ces résultats suggèrent que FOXA1 influence l’agressivité tumorale suivant le contexte cellulaire. Nous avons également identifié une amplification d’ER et de FOXA1 dans les cellules tumorales résistantes à l’hormonothérapie par une étude génomique. Les tests in vitro ont montré que la surexpression de FOXA1 augmenterait bien la résistance au fulvestrant mais la surexpression d’ER aurait l’effet inverse, suggérant l’implication d’autres facteurs. De futures recherches nous permettront d’identifier ces facteurs et de préciser les rôles de FOXA1 et d’ER dans la différenciation luminale, l’agressivité tumorale et dans la réponse cellulaire à l’hormonothérapie / Breast cancers are divided into subtypes defined by their histology, proliferation and expression of estrogen receptor ER. Our study focuses on the FOXA1 gene in the luminal subtype characterized by well-differentiated cells, low proliferative and strongly expressing FOXA1 protein and ER. Studies suggest that FOXA1 is involved in the mammary gland development and in the differentiation and proliferation of mammary cells. In this context, my thesis project was structured around three points, develop a knock-in at the FOXA1 gene, identify the role of FOXA1 in mammary differentiation and finally explore the role of ER and FOXA1 in resistance to hormone therapy. Many targeted integration tests were performed using different matrix of recombination and specific nucleases, the ZFNs. No direct integration was finally observed. We showed that depending on the cell context, FOXA1 played different roles in cell differentiation and expression of E-cadherin, an adhesion molecule. These results suggest that FOXA1 influence tumor aggressiveness depending on the cell context. We also identified amplification of ER and FOXA1 in tumor cell resistant to hormone therapy by a genomic study. Surprisingly, in vitro tests showed that overexpression of FOXA1 increased resistance to fulvestrant whereas overexpression of ER would have the opposite effect, suggesting the involvement of other factors. Future research will allow us to identify these factors and to clarify the roles of ER and FOXA1 in luminal differentiation, tumor aggressiveness and response to hormone therapy.

Les cancers du sein luminaux, exprimant le récepteur aux œstrogènes (RE) représentent 65-75% des cancers du sein soit environ 35.000 nouvelles patientes par an en France. Les référentiels thérapeutiques en vigueur recommandent une prescription systématique d’hormonothérapie au stade précoce, et quasiment constante au stade avancé. Néanmoins, il est admis que plus de 20% des patientes au stade précoce, et la quasi-totalité au stade avancé, vont échapper au traitement endocrinien, rendant impératif le développement de modèles précliniques permettant d’étudier les mécanismes d’hormonorésistance. Dans un contexte de modèles cellulaires anciens et très imparfaits (MCF7, T47D), et de quasi absence de modèles murins pertinents, nous avons choisi de développer des modèles murins dérivés de tumeurs fraîches, dits PDX (patient derived xenografts). Nous avons montré que ces modèles, difficiles à obtenir, récapitulaient avec une grande fidélité les caractéristiques morphologiques et biologiques des tumeurs d’origine. Les PDX se distinguent également par une grande stabilité de ces caractéristiques lors des passages successifs, les rendant utilisables au long cours. Nous avons également évalué les modèles obtenus pour leur profil de sensibilité à diverses modalités de traitement hormonal.Dans une seconde étape, nous avons développé des modèles résistants à partir des PDX précédemment obtenues. Quatre modèles ont pu être obtenus, qui nous ont permis d’avoir à disposition des modèles rendant compte de situations cliniques variées. Ces 4 modèles ont fait l’objet d’analyses biologiques extensives visant à identifier les caractéristiques moléculaires potentiellement associées à telle modalité de résistance : nos données suggèrent fortement qu’il y a autant de mécanismes de résistance que de situations, rendant illusoire une définition biologique unifiée de l’hormonorésistance. La reprogrammation fonctionnelle du RE semble être au centre de ces mécanismes.La voie PI3K/mTOR est une des plus fréquemment associée à l’hormonorésistance. De manière originale, nous avons mis en évidence que cette voie était activée aussi bien dans les modèles sensibles que dans les modèles résistants. La troisième étape a consisté à évaluer l’efficacité de l’everolimus, agent ciblant mTORC1. Nous avons pu montrer que l’everolimus était hautement actif dans toutes les situations considérées, sans argument pour une synergie entre everolimus et tamoxifène ou exemestane. En revanche, il existe une nette tendance à la synergie avec le fulvestrant, inhibiteur hautement spécifique du RE entraînant sa dégradation, et faisant suggérer des interactions avec la voie non génomique du RE.Nous testons actuellement des inhibiteurs spécifiques de la PI3KCA grâce à diverses collaborations industrielles qui permettront également de mener des analyses génomiques approfondies. De multiples projets académiques sont en cours. / Luminal breast cancer (ER+, HER2 negative) accounts for 65-75% of all breast carcinomas. Current guidelines strongly recommend endocrine treatment at both the early and advanced stages. However, more than 20% of early stage patients, and all advanced patients will eventually develop endocrine resistance.As most preclinical models (MCF7, T47D) do not recapitulate tumor biology, we have chosen to develop murine models derived from fresh tumors, hence called patient derived xenografts (PDX). We show that these models, although difficult to generate, faithfully exhibit the morphological and biological features of their parental counterpart, with high long term stability. These models have also been evaluated for their sensitivity to various endocrine treatments.In the next step, we developed from these initially endocrine sensitive models new tumors rendered resistant to endocrine therapies. We show that there is no unique biological pattern associated with endocrine resistance, although ER functional reprogramming appears to be critical. We also show that PI3K/mTOR pathway activation, may not be always related to endocrine resistance, and suggest that fulvestrant, an ER down regulator, may be highly synergistic with everolimus in specific cases.Several PI3KCA inhibitors are currently being evaluated in this setting.

Malgré les bénéfices de l’hormonothérapie adjuvante (HA) pour réduire les risques de récidive et de mortalité suite à un cancer du sein hormono dépendant, l’adhésion à l’HA est sous-optimale pour une grande proportion de femmes. Toutefois, les connaissances sur les patrons longitudinaux d’adhésion à l’HA demeurent limitées. Cette étude visait à : 1)identifier les trajectoires d’adhésion à l’HA pour les cinq ans suivant l’initiation; 2) décrire les trajectoires en utilisant des mesures traditionnelles d’adhésion (p.ex. la proportion de jours couverts (PJC)); 3) explorer les facteurs associés aux trajectoires. Une étude de cohorte a été réalisée à partir d’une enquête nationale française incluant des données administratives de dispensation d’HA. Les femmes ayant un diagnostic de cancer du sein non-métastatiqueet ≥1 dispensation d’HA au cours des 12 mois suivant le diagnostic ont été incluses. Le Group-based trajectory modeling a permis d’identifier les trajectoires d’adhésion en regroupant des patrons similaires de dispensations mensuelles d’HA. Des régressions logistiques polytomiques ont permis d’identifier les facteurs associés aux trajectoires. Parmi les 674 femmes incluses, cinq trajectoires d’adhésion à l’HA ont été identifiées : 1) déclin rapide et arrêt (5,2%), 2) déclin modéré et arrêt (6,4%), 3) déclin lent (17,2%), 4) adhésion élevée (30,0%), 5) maintien d’une adhésion très élevée (41,2%). La PJC moyenne pour les cinq ans était de 80%, mais variait de 10% à 97% selon les trajectoires. Les femmes n’ayant pas reçu de chimiothérapie ou de programme personnalisé de soins étaient plus susceptibles d’appartenir à des trajectoires présentant un déclin de l’adhésion suivi de l’arrêt de l’HA. Nos résultats fournissent des informations sur les patrons longitudinaux de l’adhésion à l’HA, les facteurs associés à ceux-ci et les moments critiques pour l’adhésion qui pourront être utilisés par les professionnels de la santé impliqués auprès de ces femmes. / Despite the benefits of adjuvant endocrine therapy (AET) for reducing recurrence andmortality risks after hormone-sensitive breast cancer, AET adherence is sub-optimal for ahigh proportion of women. However, little is known about long-term patterns of AETadherence over the minimally recommended 5 years. Our objectives were to: 1) identify fiveyear AET adherence trajectory groups; 2) describe trajectory groups according to adherencemeasures traditionally used (i.e. the proportion of days covered (PDC)); 3) explore factorsassociated with trajectories. We conducted a five-year cohort study using data from a Frenchnational study that included AET dispensing administrative data. Women diagnosed withfirst non-metastatic breast cancer and having ≥1 AET dispensing in the 12 months afterdiagnosis were included. Group-based trajectory modeling was used to identify adherencetrajectory groups by clustering similar patterns of monthly AET dispensing. Multinomiallogistic regressions were used to identify factors associated with trajectories. Among 674women, five AET adherence trajectory groups were identified: 1) quick decline and stop(5.2% of women); 2) moderate decline and stop (6.4%); 3) slow decline (17.2%); 4) highadherence (30.0%); 5) maintenance of very high adherence (41.2%). Mean 5-year PDCvaried from 10% to 97% according to trajectories. Women who did not receive chemotherapyor a personalized care plan were more likely assigned to trajectories where AET adherencedeclined and stopped. Our results provide information on the diversity of longitudinal AETadherence patterns, the timing of decline and discontinuation and associated factors thatcould inform healthcare professionals.

Le débat sur la suppression des menstruations, présent dans les années 50, reprend aujourd'hui de la vigueur vue la mise en marché de contraceptifs visant l'espacement ou l'interruption des règles. Cette recherche poursuit trois objectifs: dresser le portrait des positions adoptées par les professionnels de la santé au Québec à l'égard de la suppression des menstruations, analyser les discours sur cette pratique à l'aide des perspectives féministes radicale, individualiste et essentialiste, et évaluer dans quelle mesure cette pratique s'inscrit dans le concept de médicalisation du corps des femmes. Pour y parvenir, nous avons interviewé 13 médecins, représentants des médecines alternatives et représentantes d'organisations pour la santé des femmes. L'analyse des discours de ces professionnels de la santé démontre l'existence bien réelle d'un débat sur la suppression des menstruations, certains étant farouchement opposés à cette pratique, alors que d'autres en ont une vision positive ou mitigée. Certains médecins jugent que la prise continue d'un contraceptif hormonal ne devrait pas occasionner de conséquences négatives pour la santé des femmes, mais surtout qu'elle permet leur libéralisation d'une réalité archaïque non-nécessaire. De plus, cette pratique ne témoigne pas selon eux de la médicalisation du corps des femmes puisque de toute façon, ces dernières utilisent déjà un contraceptif hormonal. Il n'en tient donc qu'aux femmes de décider si elles souhaitent être menstruées et à quelle fréquence. Ce discours est surtout associé au féminisme individualiste prétendant à l'entière liberté de la femme quant au contrôle de son système reproducteur et donc de son cycle menstruel. À l'opposé, d'autres répondants considèrent que la suppression des menstruations est une pratique risquée compte tenu du peu d'information dont nous disposons, en plus de dénoncer le contrôle et la standardisation exercés sur le corps des femmes. Ces répondants refusent de sacrifier la spécificité des femmes au nom de leur plus grande performance sociale et critiquent la médicalisation à laquelle font face les femmes. Ces discours sont davantage axés sur le courant féministe radical, qui y voit une oppression patriarcale et capitaliste, et le courant essentialiste qui considère les menstruations comme un lieu de pouvoir pour les femmes et une expérience spécifique contribuant à la formation de l'identité féminine. Les résultats de cette analyse serviront certainement à alimenter un débat encore peu analysé en sciences sociales. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Santé des femmes, Suppression des menstruations, Féminisme, Médicalisation, Analyse de discours.

L'hormonothérapie (HTX) est un traitement couramment administré chez les hommes atteints d'un cancer de la prostate et qui peut avoir des répercussions sur leur bien-être émotionnel, en incluant une occurrence possible de dépression. Les études qui ont évalué la relation entre l'HTX et le développement de la dépression chez ces patients ont tantôt démontré une telle association et tantôt non. Une explication avancée serait que le cancer de la prostate et ses traitements puissent mener à des altérations dans les niveaux de testosterone et de Cortisol pouvant être associées à la dépression. Cependant, ces études comportaient plusieurs limites méthodologiques dont l'utilisation d'un devis de recherche transversal et l'absence d'un groupe contrôle approprié. La présente thèse compte deux articles empiriques issus de la même étude longitudinale menée auprès de 60 participants traités par radiothérapie seule (n = 32) ou combinée à de l'HTX (n = 28) évalués avant le début des traitements et à sept autres reprises sur une période de 16 mois. Cette thèse visait à répondre aux objectifs principaux suivants : (1) vérifier si l'introduction de l'HTX (et le retrait) de l'HTX étaient associés à une augmentation (et une diminution) des troubles dépressifs et de la sévérité de la dépression; (2) documenter l'évolution des niveaux sanguins de testosterone et de Cortisol dans chacun des groupes; et (3) évaluer la relation entre les niveaux hormonaux de testosterone et de Cortisol et la dépression. Globalement, les résultats obtenus suggèrent que l'HTX a eu un impact mineur sur le développement et la résolution de la dépression chez ces hommes. Par ailleurs, les niveaux de testosterone et de Cortisol ont diminué de façon significative dans les deux groupes de traitement. Néanmoins, la baisse de testosterone dans le groupe qui recevait de l'HTX n'était pas associée significativement à la dépression alors que des scores plus élevés de Cortisol étaient significativement reliés à des niveaux plus importants de dépression, et ce, dans les deux groupes de traitement. Ces résultats contribuent au développement d'une meilleure compréhension de la relation entre les traitements oncologiques, les changements hormonaux et la dépression. Il apparaît maintenant important d'investiguer davantage les différents mécanismes hormonaux et psychologiques sous-jacents au développement de la dépression chez cette population.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent au niveau mondial chez la femme, représentant 12% des nouveaux cas de cancers en 2020. C'est une maladie complexe et hétérogène classée en fonction de l'expression de trois marqueurs moléculaires : le récepteur aux estrogènes (ER), le récepteur à la progestérone (PR) et le récepteur épidermique humain 2 (HER2) qui donnent lieu à quatre sous-types moléculaires qui sont les sous-types luminal A (ER+ et/ou PR+, HER2-), luminal B (ER+ et/ou PR+, HER2+), HER2 (ER-/PR-,HER2+) et triple-négatif (ER-, PR- et HER2-). Chaque sous-type moléculaire possède des caractéristiques spécifiques qui le définissent. En effet, la prévalence, le taux de survie, l'agressivité ou encore les types de traitements administrés sont différents. Les traitements du cancer du sein se basent sur l'histologie de la tumeur, le sous-type moléculaire ainsi que sur l'âge et le statut ménopausique de la patiente. Il existe deux principaux types de stratégies thérapeutiques : la thérapie généralisée (ou thérapie non ciblée) et la thérapie personnalisée. D'une part, la thérapie généralisée, comme la chimiothérapie, la radiothérapie et la chirurgie qui sont utilisées de manière routinière dans le traitement du cancer du sein, s'appuie sur la capacité des cellules à devenir malignes. D'autre part, la thérapie personnalisée consiste à cibler spécifiquement un biomarqueur impliqué dans le cancer du sein comme le sont ER et HER2. Ainsi, la thérapie endocrinienne (hormonothérapie) cible directement ER ou la synthèse des estrogènes, tandis que les thérapies anti-HER2 ciblent le domaine extracellulaire du récepteur ou bloquent son activité tyrosine kinase. Toutefois, malgré des progrès importants dans le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques, le traitement du cancer du sein reste un défi de taille. En effet, certaines patientes ne peuvent pas recevoir de traitements ciblés comme les patientes avec une tumeur triple-négative puisqu'elles n'expriment ou ne surexpriment aucun des trois marqueurs moléculaires. De plus, que ce soit la thérapie généralisée ou la thérapie personnalisée, tous ces traitements entraînent des effets secondaires qui peuvent être délétères pour les patientes. Finalement, chez certaines patientes la thérapie prescrite peut se révéler inefficace à cause des cellules tumorales qui sont ou sont devenues résistantes au traitement. Ce projet de doctorat se découpe en deux parties distinctes qui font face aux deux problématiques mentionnées : trouver des thérapies plus personnalisées mais aussi des thérapies généralisées (aussi appelées thérapies non-ciblées) qui soient plus efficaces et avec le moins d'effets secondaires possible. La première partie porte sur l'étude des effets du trastuzumab (thérapie anti-HER2 conventionnellement administrée pour les patientes avec une tumeur HER2+) en fonction de la phosphorylation du récepteur dans les tumeurs HER2-. La deuxième partie quant à elle se consacre à l'étude de la nouvelle molécule de synthèse RM-581 sur les différents sous-types moléculaires du cancer du sein. La première étude a permis d'identifier un sous-groupe de patientes qui ne surexpriment pas HER2 mais qui présentent la forme phosphorylée du récepteur - spécifiquement sur la tyrosine 877- (HER2-/pHER2$^\textup{Y877}$+), sur une cohorte de 497 patientes représentatives de la distribution des sous-types moléculaires grâce à des tests d'immunohistochimie. Cette étude a aussi permis de montrer que pHER2$^\textup{Y877}$ était un marqueur de sensibilité au trastuzumab en faisant des tests de prolifération sur différentes lignées cellulaires du cancer du sein représentant les différentes combinaisons de statut HER2 et pHER2$^\textup{Y877}$. Ces résultats ouvrent la voie vers une nouvelle stratégie de traitement pour les patientes qui ne peuvent pas recevoir de trastuzumab car ne surexpriment pas HER2, comme les patientes avec une tumeur triple-négative, mais qui surexpriment pHER2$^\textup{Y877}$. La deuxième étude a permis de confirmer que l'aminostéroïde RM-581 est efficace contre tous les sous-types moléculaires du cancer du sein, notamment les sous-types luminal A et triple-négatif, dans des lignées cellulaires du cancer du sein cultivées aussi bien en 2D qu'en 3D en réalisant des tests de prolifération permettant de calculer la concentration médiane inhibitrice. Nous avons également confirmé que RM-581 entraîne l'activation du stress du réticulum endoplasmique (RE) menant à l'apoptose cellulaire puisque celui-ci entraîne l'augmentation de l'expression de marqueurs de l'apoptose due au stress du RE. Cette étude a donc permis de mettre en avant RM-581 comme une nouvelle molécule anticancéreuse pour le cancer du sein et particulièrement le sous-type triple-négatif, ce qui pourrait offrir un nouveau traitement pour ces patientes. Ce projet a permis d'identifier deux nouvelles stratégies thérapeutiques (l'une très personnalisée et l'autre plus généralisée/non-ciblée) contre le cancer du sein et plus spécifiquement contre le sous-type triple-négatif qui est le sous-type moléculaire le plus agressif et avec le plus mauvais pronostic. / Breast cancer is the most diagnosed cancer among women worldwide, representing 12% of all new cancer cases in women in 2020. This is a complex and heterogenous disease classified according to the expression of three molecular markers: estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR) and human epidermal receptor 2 (HER2) leading to four molecular subtypes which are luminal A (ER+ and/or PR+, HER2-), luminal B (ER+ and/or PR+, HER2+), HER2 (ER-/PR-, HER2+) and triple-negative -TNBC- (ER-, PR- and HER2-). Each molecular subtype has specific characteristics such as prevalence, survival, grade, and the type of treatments. Breast cancer treatments are based on the tumor histology, molecular subtypes and patient's age and menopausal status. There are two major types of therapeutic strategies: generalized therapy and personalized therapy. Firstly, generalized therapy, like chemotherapy, radiotherapy, and surgery which are commonly used for breast cancer treatment, is based on the capacity of cells to become malignant. On the other hand, personalized therapy specifically targets a biomarker involved in breast cancer such as ER or HER2. Endocrine therapy can directly target ER or estrogen biosynthesis whereas anti-HER2 therapies can target the extracellular domain of the receptor or its tyrosine kinase domain. However, despite significant progress in the development of new therapeutic strategies, breast cancer treatment remains a major challenge. For example, some patients cannot receive targeted therapies, like TNBC patients as they do not express or overexpress any of the three biomarkers. Furthermore, all breast cancer treatments (targeted and generalized or non-targeted therapies) cause side effects that can be deleterious for patients. Lastly, the prescribed therapy can be ineffective for some patients because of tumoral cells that are or became resistant to the treatment. This project is composed of two distinct parts that face the two issues mentioned: to find more personalized therapies and to find generalized therapies (also called non-targeted therapies) that are more effective and less deleterious. The first part focuses on the study of trastuzumab (anti-HER2 treatment) effects depending on HER2 phosphorylation in HER2-negative breast cancer cell lines. The second part focuses on the study of RM-581, a new synthesis molecule, on the different breast cancer molecular subtypes. The first study identified a subgroup of patients who do not overexpress HER2 but express the phosphorylated form of HER2 at tyrosine 877 specifically (HER2-/pHER2$^\textup{Y877}$+), on a cohort of 487 patients that is representative of breast cancer molecular subtypes distribution. This study showed that pHER2$^\textup{Y877}$ was a marker of trastuzumab sensitivity. In fact, we performed proliferation assay on breast cancer cell lines according to their combination of HER2 and pHER2$^\textup{Y877}$ status. These results paved the way for a new therapeutic strategy for breast cancer patients who overexpress pHER2$^\textup{Y877}$ but could not receive trastuzumab (because they do not overexpress HER2), like TNBC patients. The second study confirmed that the aminosteroid RM-581 is effective against all breast cancer molecular subtypes, especially luminal A and TNBC subtypes, in breast cancer cell lines cultured in 2D and 3D. We also confirmed that RM-581 induces endoplasmic reticulum stress leading to cellular apoptosis. These results proved that RM-581 could be a new anticancer molecule for breast cancer treatment, in particular for TNBC patients. This project emphasized two new therapeutic strategies (one more personalized, and the other more generalized) for breast cancer and more specifically TNBC which is the most aggressive and with the worst survival breast cancer molecular subtype.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal