Résumé français manquant

La fraction d'éjection du ventricule droit (FEVD) est un marqueur de survie en cas d'hypertension pulmonaire (PH), mais sa mesure est compliquée et fastidieuse. Le TAPSE (Tricuspid Annular Plane Systolic Excursion) est un bon indice de la FEVD mais il ne mesure que la composante longitudinale de la contraction ventriculaire droite. La fraction de variation surfacique du ventricule droit RVFAC (Right Ventricular Fractional Area Change) semble être un meilleur indice de FEVD car il prend en compte le sens longitudinal et transversal des éléments de la contraction du ventricule droit. Le but de notre étude était d'évaluer la performance RVFAC fonction de la sévérité hémodynamique chez les deux groupes de patients atteints de PH:l'hypertension artérielle pulmonaire (HAP) et l'hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (CTEPH).Methodes: Soixante-deux patients atteints d'HTAP et CTEPH ont bénéficié d'un cathétérisme cardiaque droit et d'une IRM cardiaque dans un délai de 72 heures. Les surfaces ventriculaires droite et gauche a la fin de la diastole (RVEDA, LVEDA), la surface du ventricule droit a la fin da la systole (RVESA) et TAPSE ont été mesurés dans la vue quatre cavités. Le RVFAC (RVFAC=RVEDA-RVESA/RVEDA) et le rapport RVEDA/LVEDA ont été calculés. Le diamètre entre la paroi libre et le septum (DF-S) et le diamètre entre les parois antérieure et postérieures du ventricule gauche (DA-P) ont été mesurés et l'indice d'excentricité LV (IE) a été calculé (= DA-P / DF-S). Le RVEF a été calculée à l'aide de coupes jointives de 6 mm en petit axe du ventricule droit.Résultats: La population avait un âge moyen de 58 ans avec une majorité des femmes, la plupart des patients étaient en classe fonctionnelle III, 23 avaient des HAP) et 39 des CTEPH. La RVEF était faiblement corrélée aux variables hémodynamiques de la post-charge et de la fonction VD. Le RVFAC était plus fortement corrélée à FEVD (R2 = 0,65, p <0,001) que TAPSE (R2 = 0,35, p <0,001). Une FEVD <35% était mieux prédite par un RVFAC bas que par une diminution de TAPSE (TAPSE: AUC 0,73 et RVFAC: AUC 0,93, p = 0,0065). Nous avons divisé la population par la médiane de la résistance artérielle pulmonaire (RAP) et nous avons observé que dans le groupe avec la pire sévérité hémodynamique, cette différence a augmenté: dans le groupe avec PVR < 8,5 UW (RVFAC: R2 = 0,66, p <0,001 et TAPSE: R2 = 0,30, p =0,002) et dans le groupe avec PVR > 8,5 UW (RVFAC: R2 = 0,51, p <0,001 et TAPSE: R2 = 0,14, p = 0,041). Le groupe avec PVR> 8,5 WU avait un rapport RVEDA/LVEDA augmenté et une augmentation de l'indice excentricité. Les relations RVEF-RVFAC n'étaient pas différentes entre les groupes de HAP et CETPH.Conclusion: La fraction de variation surfacique du ventricule droit RVFAC fournit un reflet simple et fiable de la FEVD peut-être parce que contrairement à TAPSE qui ne prend en compte que le raccourcissement longitudinal, RFVAC prend également en compte la composante transversale de la fonction ventriculaire droite.

A. INTRODUCTION<p>A.1. The sympathetic nervous system.<p>A.1.1. General considerations and historical perspective.<p>A.1.1.1. Historical perspective<p>A.1.1.2. Reflex regulation of the autonomic nervous system<p>A.1.1.3. Central control of the autonomic nervous system<p>A.1.1.4. Sympathetic and parasympathetic components of the autonomic<p>nervous system<p>A.1.1.5. Organisation of the sympathetic nervous system<p>A.1.1.6. Functions of the sympathetic nervous system<p>A.1.1.7. Neurotransmitters of the sympathetic nervous system<p>A.1.1.8. Neurotransmitter secretion at effectors organ synapse<p>A.1.1.9. Adrenoreceptors<p>A.1.2. Control mechanisms<p>A.1.2.1. Aortic arch and carotid baroreceptors<p>A.1.2.2. Low pressure baroreceptors<p>A.1.2.3. Chemoreceptors<p>A.1.2.4. Effects of exercise on sympathetic nervous system activation<p>A.1.2.5. Effects of left ventricular dysfunction on sympathetic nervous<p>system activation<p>A.1.2.6. Effects of right ventricular dysfunction and heart<p>transplantation on sympathetic nervous system activity<p>A.2. Methodological considerations.<p>A.2.1. Assessment of sympathetic activity in humans<p>A.2.2. Circulating catecholamines<p>A.2.3. Microneurography<p>A.3. Ergospirometry<p>A.3.1. Several aspects of physiology of exercise<p>A.3.2. Principles of exercise testing<p>A.3.3. Exercise ventilation<p>A.4. Assessment of chemoreceptor regulation in humans<p>A.4.1. Peripheral chemoreceptor inhibition<p>A.4.2. Peripheral and central chemoreceptor activation<p>A.5. Brief summary of still unresolved questions<p>A.5.1. Pulmonary arterial hypertension<p>A.5.2. Heart transplantation<p>B. SYMPATHETIC CONTROL IN PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION<p>B.1. Hypothesis tested<p>B.2. Study populations<p>B.2.1. Study investigating sympathetic activity in PAH patients<p>B.2.2. Study investigating the effects of atrial septostomy on MSNA in PAH<p>patients<p>B.3. Material, methods and study protocols<p>B.3.1. Particular measurements in the study investigating sympathetic activity<p>in PAH patients<p>B.3.2. Particular measurements in the study investigating effects of atrial<p>septostomy on MSNA in PAH patients<p>B.4. Sympathetic nervous activity in PAH and effects of disease severity<p>B.5. Effects of chemoreflex activation<p>B.6. Effects of atrial septostomy<p>C. SYMPATHETIC CONTROL AFTER HEART TRANSPLANTATION<p>C.1. Hypothesis tested<p>C.2. Patient population<p>C.3. Material and methods<p>C.4. Effects of chemoreflex activation on sympathetic activity and blood pressure<p>C.5. Effects of chemoreflex activation on exercise intolerance<p>D. DISCUSSION<p>D.1. Sympathetic nervous system activation in patients with pulmonary arterial<p>hypertension<p>D.2. Effects of atrial septostomy on sympathetic nervous system activation<p>D.3. Chemoreceptors in heart transplant recipients<p>D.3.1. Peripheral chemoreceptors deactivation<p>D.3.2. Peripheral and central chemoreceptors sensitivity<p>E. CONCLUSIONS<p>F. REFERENCE LIST<p>G. ANNEXES<p>G.1. Publications<p>G.1.1. Velez-Roa and Ciarka et al, Increased sympathetic nerve activity in<p>pulmonary artery hypertension, Circulation. 2004 Sep 7;110(10):1308-<p>12.<p>G.1.2. Ciarka et al, Atrial septostomy decreases sympathetic overactivity in<p>pulmonary arterial hypertension, Chest. 2007 Jun;131(6):1831-7.<p>G.1.3. Ciarka et al, Effects of peripheral chemoreceptors deactivation on<p>sympathetic activity in heart transplant recipients. Hypertension. 2005<p>May;45(5):894-900.<p>G.1.4. Ciarka et al, Increased peripheral chemoreceptors sensitivity and<p>exercise ventilation in heart transplant recipients. Circulation. 2006 Jan<p>17;113(2):252-7.<p>G.2. Annexe thesis title.<p>G.3. Brief summary in French of described research / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L’Hypertension Pulmonaire Post-Embolique (HPPE) est une maladie rare et grave résultant d'une obstruction mécanique progressive des artères pulmonaires provoquant une augmentation progressive de la PAPm (>25 mmHg). Cette pathologie a un traitement chirurgical, l’endartériectomie pulmonaire. Bien que cette maladie ait un traitement, les mécanismes qui impliquent la formation et la persistance de thrombus conduisant à un remodelage vasculaire fibreux, restent à ce jour inconnus. La pathogénèse de l’HPPE présente de grandes similitudes avec celles de l’HTAPi.Ce travail a pu mettre en évidence le phénotype anomal de la cellule endothéliale provenant de séquestres de patients ayant une HPPE ainsi que les anomalies moléculaires à l’origine de cette dysfonction. Plusieurs anomalies moléculaires sont à l’origine de ces perturbations fonctionnelles dont notamment une production et une libération anormale d’ICAM-1 et de FGF-2. Ce travail montre le rôle clé de la protéine ICAM-1 grâce à une boucle autocrine qui va maintenir cette dysfonction ainsi que l'association du génotype KE à la maladie (polymorphisme SNP Exon 6 E469K). Ce travail montre également le rôle essentiel que joue la protéine FGF-2 et le recrutement de progéniteurs endothéliaux dans la néo-vascularisation observée dans les thrombus de patients souffrant d’HPPE. / Chronic ThromboEmbolic Pulmonary Hypertension (CTEPH) is a rare and serious disease resulting from progressive mechanical obstruction of the pulmonary arteries causing a gradual increase in the mPAP (> 25 mmHg). This pathology has a surgical treatment: Pulmonary Endarterectomy. Mechanisms that involve the formation and persistence of thrombus leading to a fibrous vascular remodeling remain unknown. The pathogenesis of CTEPH is very similar to idiopathic PAH.This work has been able to demonstrate the abnormal phenotype of endothelial cells taken from thrombus of CTEPH and molecular anomalies in the origin of this dysfunction. Several molecular abnormalities are the cause of these functional disturbances including production and abnormal release of ICAM-1 and FGF-2. This work shows the key role of ICAM-1 protein through an autocrine loop maintains this dysfunction and the association of genotype KE disease (SNP Exon 6 E469K).This work also showed the important role of FGF-2 protein and the recruitment of endothelial progenitor cells in neovascularization observed in thrombus of CTEPH patients.

Au niveau des artères intrapulmonaires (AIP) de rats sains, la connexine 43 (Cx43) située au niveau de la jonction myoendothéliale (JME) intervient dans la réactivité à la 5-HT. La 5-HT produit de l’anion superoxyde (O2•) au niveau du muscle lisse et du monoxyde d’azote (NO) au niveau de l’endothélium des AIP. La Cx43 permet alors le passage de l’O2• du muscle lisse vers l’endothélium de façon à diminuer la biodisponibilité du NO et maintenir une contraction physiologique de l’artère pulmonaire. Cependant, l’augmentation d’O2• par d’autres agonistes vasoconstricteurs tels que l’endothéline-1 (ET-1) et la phényléphrine (PHE) et les mécanismes impliqués dans cette augmentation restent encore méconnus dans la circulation pulmonaire. Ainsi, ce travail vise à identifier les agonistes qui provoquent une augmentation de la quantité d’O2• et à mettre en évidence les voies de signalisation mises en jeu au niveau des AIP de rats. Par ailleurs, la Cx43 étant impliquée dans la réactivité des AIP de rats sains à la 5-HT, le rôle de la Cx43 dans la circulation pulmonaire pathologique a été étudié à l’aide d’un modèle de souris hétérozygote pour la Cx43 (souris Cx43+/-) souffrant d’hypertension pulmonaire (HTP) hypoxique chronique (HC). Nous avons montré que l’augmentation d’O2•au niveau des AIP est un mécanisme exclusif de la 5-HT. Cette augmentation provient uniquement d’une augmentation de production par la mitochondrie et les NADPH oxydases via un mécanisme de « ROS-induced ROS release » dépendant de la PKC. La 5-HT agit par le biais des récepteurs 5-HT2A, induit un influx calcique extracellulaire qui augmente la concentration calcique mitochondriale provoquant une augmentation de production d’O2• par le complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale. De plus, cette voie s’exerce au sein des microdomaines de signalisation, notamment les cavéoles. D’autre part, chez les souris Cx43+/- HTP HC le remodelage des AIPest inhibé et l’hypertrophie ventriculaire droite est freinée. La vasoréactivité des AIP à la 5-HT, à l’ET-1 et à la PHE est modifiée chez les souris Cx43+/- saines et HTP HC par rapport aux souris sauvages. Ces données apportent (1) des éléments de compréhension sur les voies de signalisation mises en jeu dans la production d’O2• en réponse à la 5-HT dans la circulation pulmonaire de rats sains et (2) de connaissances nouvelles sur le rôle de la Cx43 dans les AIP de souris saines et souffrant d’HTP HC. / Under physiological conditions, in rat intrapulmonary arteries (IPA), connexin 43 (Cx43) localised at the myoendothelial junctions is involved in the reactivity to serotonin (5-HT). 5-HT increases superoxide anion (O2•) in the smooth muscle and nitric oxide (a vasodilator) in the endothelium. O2• will then rapidly pass through Cx43 to scavenge endothelial NO to decrease the bioavailability of the latter and hence maintain IPA contraction in physiological conditions. However, to date, the increase in O2• level by other contractile agonists such as endothelin-1 (ET-1) and phenylephrine (PHE) and the mechanism involved in this increase are still unknown in the pulmonary circulation. The goal of this present work is to identify the contractile agonists involved in the increase of O2• and to highlight the signaling pathways involved in the agonists-induced increase of O2•. As Cx43 plays an important role in IPA contractile reactivity to 5-HT in healthy rats, the role of Cx43 under pathological conditions of the pulmonary circulation has been studied with a mice model heterozygous for Cx43 (Cx43+/-) suffering from hypoxic pulmonary hypertension (HPH). We have shown that O2• increase in rat IPA is exclusive to 5-HT. 5-HT-induced O2• increase in rat IPA is only from an increase in production by the mitochondria and NADPH oxydase via a ROS-induced ROS release mechanism dependent on PKC. Upon binding to 5-HT2A receptors, 5-HT induces an extracellular calcium influx which is responsible for an increase in mitochondrial calcium level and causes an upregulation in O2• production by the complex I of the mitochondrial respiratory chain. Moreover, this signaling pathway takes place in specialized microdomains, namely caveolae. On the other hand, interestingly, in Cx43+/- HPH mice, IPA remodeling is inhibited and right ventricular hypertrophy is less intense. IPA vasoreactivity to 5-HT, ET-1 and PHE is modified in Cx43+/- healthy and HPH mice as compared to wild type mice. These data bring (1) new elements of comprehension in the signaling pathways involved in 5-HT-induced O2• production in healthy rat pulmonary circulation and (2) new insights on the role of Cx43 in mice IPA under physiological and HPH conditions.

La survenue d’une défaillance ventriculaire droite est associée à une augmentation de mortalité dans de nombreuses situations cliniques, particulièrement chez les patients atteints d’hypertension pulmonaire chronique. Les mécanismes conduisant à la dysfonction et la défaillance du ventricule droit lorsqu’il est soumis à une surcharge chronique de pression sont complexes et demeurent mal connus. Si une bonne adéquation entre les apports et les besoins accrus en oxygène est essentielle pour le maintien d’une fonction ventriculaire droite adaptée, il semblerait que l’altération de la microvascularisation myocardique pourrait être responsable de la présence d’ischémie myocardique et pourrait contribuer à la transition de la phase adaptée à la phase non adaptée de l’hypertrophie ventriculaire droite. La mitochondrie étant l’organelle oxygéno-dépendante responsable de la production d’énergie, l’intégrité de ses capacités oxydatives est également essentielle au bon fonctionnement du ventricule droit. Il semblerait que le métabolisme mitochondrial soit altéré dans le ventricule droit défaillant mais il existe peu de données au stade précoce dysfonction ventriculaire droite. Afin de mieux comprendre l’importance de ces mécanismes, nous avons modélisé l’hypertension artérielle pulmonaire chez le porc.La première partie de ce travail a consisté à mettre en évidence l’association entre l’altération de la microvascularisation et l’adaptation ventriculaire droite à une surcharge de pression. Pour cela, nous avons modélisé l’hypertension pulmonaire chez deux modèles porcins différents. L’un était un modèle de shunt entre la crosse aortique et le tronc de l’artère pulmonaire (SHUNT), l’autre était un modèle d’hypertension artérielle pulmonaire post-embolique (CTEPH). Un remodelage structurel et fonctionnel du ventricule droit était observé dans les 2 modèles. Dans cette étude, nous avons mis en évidence que la dysfonction ventriculaire droite précoce était associée à (1) un mismatch entre la microvascularisation et l’hypertrophie ventriculaire droite, traduit par une baisse de la densité capillaire, (2) à une baisse du ratio entre la densité capillaire et la charge de travail du ventricule droit (Strokework) et (3) à une augmentation de la fibrose myocardique.Dans la deuxième partie de cette thèse, nous avons étudié et comparé la densité capillaire et la fibrose myocardique ventriculaire droite chez 14 patients atteints de syndrome d’Eisenmenger et 14 patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire chronique. Ces 28 patients présentaient une défaillance ventriculaire droite symptomatique et avaient été traité par une transplantation cœur-poumon. La densité capillaire ventriculaire droite était identique dans les deux groupes et était environ 1,5 fois plus basse que dans un ventricule droit normal, confirmant l’atteinte microvasculaire chez ces patients.La troisième partie de ce travail a consisté à étudier les capacités respiratoires mitochondriales au cours du remodelage ventriculaire droit lorsqu’il est soumis à une surcharge chronique de pression. Il a ainsi été montré que, dans notre modèle porcin d’hypertension artérielle pulmonaire postembolique, les capacités respiratoires mitochondriales mesurées selon la méthode des fibres myocardiques perméabilisées étaient globalement diminuées, précocement dans l’évolution et sans diminution de la masse mitochondriale en microscopie électronique. Nous n’avons pas mis en évidence de modification de d’utilisation préférentiel de substrat par la mitochondrie au cours du temps dans cette étude.De manière générale, ces résultats démontrent le rôle de l’atteinte microvasculaire et de la dysfonction mitochondriale dans la dysfonction ventriculaire droite. Les voies moléculaires communes à ces deux mécanismes (PGC-1, HiF-1 entre autres) font l’objet d’étude afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. / Right ventricular failure is associated with an increased mortality in several clinical features, especially in patients with pulmonary hypertension. Underlying mechanisms of right ventricular dysfunction and failure in chronic pressure overload are complex and still subject to debate. The balance between the supply and the increased need in oxygen is crucial to maintain an adapted right ventricular function. However, an impairment of the myocardial microvascularisation could lead to myocardial ischemia and could participate to the transition between adapted and non-adapted right ventricular hypertrophy. As mitochondrion are involved in the entire oxygen-dependent energy production in cardiomyocytes, their integrity is also essential for a good right ventricular function. It is suggested that mitochondrial metabolism is impaired in right ventricular failure. However, only few data exist at the early stage of right ventricular dysfunction. To better understand the importance of such mechanisms, we used a model of chronic pulmonary hypertension in piglets.The first aim of this thesis was to study the association between microvascularisation impairment and right ventricular adaptation to chronic pressure overload. We compared two different piglet models of pulmonary hypertension. The first model was a systemic-to-pulmonary shunt (SHUNT) between the aortic arch and the pulmonary trunk. The second model reproduced thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH). In this work, we showed that early right ventricular dysfunction was associated with (1) a mismatch between microvascularisation and right ventricular hypertrophy as showed by a decreased capillary density, (2) an importance of the capillary density to right ventricular stroke work ratio and (3) an increased of myocardial fibrosis.In the second part of this thesis, we studied and compared the capillary density and myocardial fibrosis in right ventricles of 14 Eisenmenger Syndrome patients and 14 patients with chronic pulmonary arterial hypertension. All 28 patients had symptomatic right ventricular failure and underwent heart-lung transplantation in our institution. Capillary density was not different between the two groups and was almost 1.5-fold lower than in normal right ventricle, confirming the impairment of microvascularisation in these patients.In the third part of this work, we studied the mitochondrial respiratory capacities in the setting of right ventricular remodeling under chronic pressure overload. Thus, we showed that, in our swine CTEPH model, the mitochondrial respiratory capacities were globally and early impaired. The mitochondrial mass assessed in transmission electronic microscopy was not decreased. We didn’t observe any modification of substrate use over time.Taking together, these results showed that microvascular impairment and mitochondrial dysfunction had an important role in the early right ventricular dysfunction. Molecular pathways involved in both mechanisms are currently studied to find new targeted therapeutics.

Les péricytes sont fortement suspectés de jouer un rôle déterminant dans la physiopathologie de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), non seulement en raison de leur position et distribution, de leur rôle dans l'homéostasie vasculaire, de leur plasticité et spécificité tissulaire, mais aussi vu leur nette augmentation en nombre autour des artérioles pulmonaires remodelées. Cependant, les mécanismes impliqués dans leur accumulation autour des vaisseaux remodelés ainsi que leur importance dans la mise en place et la progression de l’HTAP restent encore incompris. De plus, nous ne savons pas si les péricytes présentent ou non des anomalies phénotypiques dans l’HTAP.C’est pourquoi ces travaux de doctorat ont visé à : 1) Identifier les possibles anomalies intrinsèques des péricytes provenant de patients HTAP ; 2) Préciser rôle de la voie de signalisation CXCL12/CXCR4/CXCR7 dans l’augmentation de la couverture péricytaire et tester des inhibiteurs de cette voie dans des modèles précliniques d’hypertension pulmonaire (HP) ; 3) Etudier l’impact du pouvoir mésenchymateux des péricytes dans le remodelage vasculaire pulmonaire associé à l’HTAP.Nos données ont permis d’une part de démontrer que les péricytes provenant de patients HTAP possédent des défauts intrinsèques dans les mécanismes de prolifération, de migration et de différenciation cellulaire et que la voie du CXCL12 contribue fortement à l’augmentation anormale de la couverture péricytaire autour des vaisseaux remodelés de patients HTAP. D’autre part, via leur capacité à se différencier en cellules contractiles, nous avons pu démontrer que les péricytes contribuaient directement au remodelage vasculaire pulmonaire.En conclusion, notre étude montre ainsi l’importance du rôle des péricytes pulmonaires dans la progression de l’hypertension artérielle pulmonaire humaine et expérimentale. / Pericytes (PCs) are strongly suspected to play a determining role in the pathophysiology of pulmonary arterial hypertension (PAH), because of their position and distribution, role in vascular homeostasis, versatility and tissue-specificity, but also because they accumulate around remodeled pulmonary arterioles in PAH. However, the underlying mechanisms and their dynamic role in PAH are still unknown. Furthermore, we do not know whether pulmonary PCs are phenotypically and functionally altered in PAH. To answer these questions, our objective were: 1) To examine the phenotypic and functional characteristics of human pulmonary PCs derived from control and PAH patients; 2) To precise the role of the intrinsic abnormalities in the altered phenotype of pulmonary PCs in PAH; 3) To study the dynamic role(s) of pulmonary PCs in preclinical PAH models, especially through modulation of the CXCL12/CXCR4/CXCR7 signaling pathway. Taken together, our findings identify for the first time phenotypic and functional abnormalities of pulmonary PCs in PAH with pathogenetic significance since they increased directly their proliferation, migration and capacity to differentiate in smooth muscle-like cells.

Au Canada, on estime que 30 000 chirurgies cardiaques sont effectuées chaque année (1). L'insuffisance ventriculaire droite demeure une complication courante chez les patients subissant une chirurgie cardiaque. L'incidence de l’insuffisance ventriculaire droite périopératoire aiguë sévère peut aller de 0,1 % après une cardiotomie à 20 à 30 % après l'implantation d'un dispositif d'assistance ventriculaire gauche (2). La survenue d'une défaillance ventriculaire droite est encore plus fréquente en présence d'hypertension pulmonaire. Les conséquences de l'insuffisance ventriculaire droite en chirurgie cardiaque comprennent une détérioration périopératoire et des effets indésirables tels qu'un sevrage difficile de la circulation extracorporelle, une utilisation accrue d'agents vasoactifs intraveineux, et un risque accru de mortalité. Par conséquent, le diagnostic et le traitement de l’hypertension pulmonaire et de la dysfonction ventriculaire droite sont essentiels dans la période périopératoire pour éviter les complications. La surveillance simultanée et en continue des courbes de pression de l’artère pulmonaire et du ventricule droit à l'aide du cathétérisme de l'artère pulmonaire est un outil de surveillance important chez les patients en chirurgie cardiaque pour la détection précoce d'un dysfonctionnement du ventricule droit et pour évaluer la réponse au traitement. Les stratégies thérapeutiques dans ce contexte devraient se concentrer sur la réduction de la postcharge du ventricule droit et l'amélioration de la fonction du ventricule droit tout en évitant l'hypotension systémique. Les hypothèses de cette thèse sont les suivantes : 1) les vasodilatateurs inhalés sont supérieurs aux agents administrés par voie intraveineuse pour le traitement et la gestion de l’hypertension pulmonaire en chirurgie cardiaque, 2) la combinaison d'époprosténol inhalé et de la milrinone inhalée (iE&iM) est une stratégie efficace pour faciliter le sevrage de la circulation extracorporelle et pour réduire les besoins en inotropes intraveineux, 3) tous les patients n'ont pas une réponse vasodilatatrice positive à la combinaison de l’iE&iM, 4) la réponse à l’iE&iM est associée à des changements des courbes de pression du ventricule droit et de l’artère pulmonaire, et 5) le gradient de la chambre de chasse du ventricule droit et la vitesse d’augmentation de la pression intraventriculaire droite (dP/dt) ont le potentiel d'être des marqueurs pharmacodynamiques de la réponse au traitement. Le travail compris dans cette thèse consiste en 3 études. La première est une revue systématique et méta-analyse d'essais contrôlés randomisés démontrant que l'administration de vasodilatateurs inhalés pour le traitement de l’hypertension pulmonaire pendant la chirurgie cardiaque est associée à une amélioration de la performance du ventricule droit comparé aux agents administrés par voie intraveineuse. La deuxième étude est une analyse de cohorte rétrospective de 128 patients recevant l’iE&iM avant la circulation extracorporelle. Cette étude a démontré une réponse vasodilatatrice au traitement par l’iE&iM chez 77% des patients. Une réponse favorable était associée à un sevrage facile de la circulation extracorporelle plus fréquent et à une utilisation plus faible d'inotropes intraveineux. De plus, cette étude a également démontré qu'une hypertension pulmonaire plus sévère est prédictive d'une réponse vasodilatatrice pulmonaire positive, tandis qu'un European System for Cardiac Operative Risk Evaluation score (EuroSCORE) II élevé est un prédicteur de non-réponse au traitement. La dernière étude de cette thèse est une étude de cohorte prospective incluant 26 patients recevant iE&iM avec surveillance continue de la courbe de pression du ventricule droit démontrant l'innocuité et l'efficacité de cette approche thérapeutique dans l'amélioration de la fonction ventriculaire droite. / In Canada there is an estimated 30,000 cardiac surgeries that are performed each year (1). Right ventricular failure (RVF) remains a common complication in patients undergoing cardiac surgery. The incidence of severe acute perioperative RVF can range from 0.1% after cardiotomy to 20-30% after left ventricular assist device implantation (2). The occurrence of RVF is even more frequent in the presence of pulmonary hypertension (PH). Consequences of RVF in cardiac surgery include perioperative deterioration and adverse outcomes such as difficult separation from cardiopulmonary bypass (CPB), increased use of intravenous (IV) vasoactive agents and an increased risk of mortality. Therefore, the diagnosis and treatment of PH and right ventricular (RV) dysfunction is essential in the perioperative period to circumvent complications. Continuous and simultaneous monitoring of both pulmonary artery pressure (Ppa) and RV pressure (Prv) waveforms using pulmonary artery catheterization is an important monitoring tool in cardiac surgery patients for early detection of RV dysfunction and for evaluating response to treatment. Therapeutic strategies in this context should focus on reducing RV afterload and improving RV function while avoiding systemic hypotension. The hypotheses of this thesis are the following: 1) inhaled aerosolized vasodilators are superior to IV administered agents for the treatment and management of PH in cardiac surgery, 2) the combination of inhaled epoprostenol and inhaled milrinone (iE&iM) is an effective strategy to facilitate separation from CPB and reduce the requirements for IV inotropes, 3) not all patients have a positive vasodilator response to iE&iM, 4) response to iE&iM is associated with changes in RV and PA pressure waveforms, and 5) RV outflow tract (RVOT) gradient and RV maximal rate of pressure rise during early systole (dP/dt) have the potential to be pharmacodynamic markers of response to treatment. The work comprised in this thesis consist of 3 studies. The first is a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials showing that administration of inhaled vasodilators for the treatment of PH during cardiac surgery is associated with improved RV performance compared to IV administered agents. The second study is a retrospective cohort analysis of 128 patients receiving iE&iM before CPB. This study showed that 77% of patients have a vasodilator response to iE&iM treatment. A favorable vasodilator response was associated with more frequent easy separation from CPB and lower use of IV inotropes post-CPB. In addition, more severe PH at baseline is shown to be predictive of a positive pulmonary vasodilator response while high European System for Cardiac Operative Risk Evaluation score (EuroSCORE) II is a predictor of non-response to treatment. The last study of this thesis is a prospective cohort study including 26 patients receiving iE&iM with continuous monitoring of Prv waveform demonstrating the safety and efficacy of this treatment approach in improving RV function.

Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Introduction: La circulation extracorporelle (CEC) peut entraîner une dysfonction endothéliale pulmonaire et l’hypertension pulmonaire. Le SN50 agit au niveau de la signalisation cellulaire pour prévenir ces réactions à la CEC et pourrait renverser la dysfonction endothéliale pulmonaire post-CEC sans effets néfastes sur l’hémodynamie. Méthodes: Quatre groups de porcs ont reçu un parmi quatre traîtements avant de subir 90 minutes de CEC et 60 minutes de reperfusion: (1) milrinone nébulisé; (2) sildenafil nébulisé; (3) placebo nébulisé; et (4) SN-50 intraveineux. Un monitoring hémodynamique invasif a été utilisé. La réactivité vasculaire des artères pulmonaires de deuxième ordre a été évaluée face à l’acétylcholine et la bradykinine. Résultats: Le sildénafil produit une augmentation significative de la pression de l’artère pulmonaire (PAP) moyenne à 60 minutes de reperfusion par rapport au début de la chirurgie. Les relaxations dépendantes de l’endothélium face à la bradykinine étaient meilleurs dans les groupes milrinone et SN-50 et surtout dans le groupe sildénafil par rapport au groupe placébo. Le SN-50 produisait de moins bonnes relaxations dépendantes de l’endothélium face à l’acétylcholine que les autres traitements incluant placébo. Conclusion: Le sildénafil prévient mieux la dysfonction endothéliale pulmonaire que les autres traitements. Les bénéfices du SN-50 sont possiblement sous-estimés vu que la dose n’a pas pu être ajustée à la durée de CEC. Le sildenafil inhalé mérite une étude plus importante chez l’humain et le SN-50 dans un model de CEC animal. / Background: Cardiopulmonary bypass (CPB) can lead to pulmonary endothelial dysfunction and consequent pulmonary hypertension. The novel agent SN-50 acts at the level of the transduction pathway to prevent these responses and may limit or reverse post-CPB pulmonary endothelial dysfunction and pulmonary hypertension without the untoward effects on hemodynamics seen with other known therapies. Methods: Four groups of Landrace-Yorkshire swine that received one of four treatments before undergoing 90 minutes of normothermic CPB and 60 minutes of reperfusion were compared: (1) Nebulized milrinone; (2) nebulized sildenafil; (3) placebo consisting of nebulized NaCl solution; and (4) intravenous SN-50. Invasive hemodynamic monitoring was used throughout all experiments. Vascular reactivity of second-degree pulmonary arteries was evaluated in response to acetylcholine and bradykinin. Results: Sildenafil produced a significant increase in mean pulmonary artery pressure (PAP) at 60 minutes after CPB compared to baseline. Both the sildenafil and milrinone groups had increased mean PAP/MAP ratio at 60 minutes after CPB compared to baseline, however this ratio was not different between the groups. Endothelial-dependent relaxations to bradykinin were improved in the SN-50 and milrinone groups and especially the sildenafil group as compared to placebo. SN-50 produced worse endothelium-dependent relaxations in response to acetylcholine compared to the other groups including placebo. Conclusion: Sildenafil better prevented pulmonary endothelial dysfunction than all other treatments. The improvements seen with SN-50 may be suboptimal as dose could not be titrated to length of CPB. Inhaled sildenafil and SN-50 both merit further study in human trials and animal models, respectively.