京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第23089号 / 医博第4716号 / 新制||医||1050(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 高橋 淳, 教授 浅野 雅秀, 教授 伊佐 正 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

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The diagnosis of Parkinson’s disease (PD) follows the UK Brain Bank Criteria, which demands bradykinesia and one additional symptom, i.e. rigidity, resting tremor or postural instability. The latter is not a useful sign for the early diagnosis of PD, because it does not appear before Hoehn and Yahr stage 3. Early symptoms of PD which precede the onset of motor symptoms are hyposmia, REM sleep behavioral disorder, constipation, and depression. In addition, an increasing number of patients whose PD is related to a genetic defect are being described. Thus, genetic testing may eventually develop into a tool to identify at-risk patients. The clinical diagnosis of PD can be supported by levodopa or apomorphine tests. Imaging studies such as cranial CT or MRI are helpful to distinguish idiopathic PD from atypical or secondary PD. SPECT and PET methods are valuable to distinguish PD tremor from essential tremor if this is clinically not possible. Using all of these methods, we may soon be able to make a premotor diagnosis of PD, which will raise the question whether early treatment is possible and ethically and clinically advisable. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

The diagnosis of Parkinson’s disease (PD) follows the UK Brain Bank Criteria, which demands bradykinesia and one additional symptom, i.e. rigidity, resting tremor or postural instability. The latter is not a useful sign for the early diagnosis of PD, because it does not appear before Hoehn and Yahr stage 3. Early symptoms of PD which precede the onset of motor symptoms are hyposmia, REM sleep behavioral disorder, constipation, and depression. In addition, an increasing number of patients whose PD is related to a genetic defect are being described. Thus, genetic testing may eventually develop into a tool to identify at-risk patients. The clinical diagnosis of PD can be supported by levodopa or apomorphine tests. Imaging studies such as cranial CT or MRI are helpful to distinguish idiopathic PD from atypical or secondary PD. SPECT and PET methods are valuable to distinguish PD tremor from essential tremor if this is clinically not possible. Using all of these methods, we may soon be able to make a premotor diagnosis of PD, which will raise the question whether early treatment is possible and ethically and clinically advisable. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Over the last two decades, several studies have revealed the presence of olfactory disorders (OD) following moderate and severe traumatic brain injuries (TBI). Specifically, previous authors have shown that, following a TBI, several patients had quantitative (hyposmia/anosmia) and qualitative (parosmia) loss of sense of smell in important proportions. For moderate and severe TBI, the presence of such disorders, following trauma, is usually due to a coup-contrecoup mechanism responsible for the shearing of olfactory nerves penetrating the cribriform plate or to contusions or secondary hemorrhages within the olfactory bulb and cortical olfactory areas. Since these types of TBI cause obvious lesions, it was relatively simple to understand the nature of such disorders as well as identify the patients at risk of developing olfactory losses. A close follow-up of these patients is necessary since different studies have demonstrated associations between OD following TBI and long-term development of mood (depression, anxiety). Patients developing OD following moderate to severe TBI exhibited more symptoms of anxiety and depression for several weeks following the trauma, when compared to patients without OD. On the other hand, there are only three studies that have investigated the presence of OD and their consequences in patients with mild traumatic brain injury (mTBI), even though they represent nearly 85% of TBI. Moreover, due to the presence of several methodological flaws (choice of invalid evaluation tools, omission of a control group) a great heterogeneity regarding the proportion of mTBI patients who develop OD after the trauma, is found within the literature. So, the studies included in this thesis aim to give, with the establishment of a valid and controlled methodology, the very first idea of the proportion of patients with mTBI who will develop quantitative and qualitative OD. In addition, the predictive value of OD following mTBI on the development of anxiety and depressive symptoms and general health, is also covered in the manuscript. The first study aimed to assess the presence of olfactory disorders within the first 24 hours and one year after the mTBI. The results of this cross-sectional study demonstrated that, in the acute phase, more than half of the patients with mTBI exhibited a partial loss of their sense of smell (hyposmia). In fact, when compared to an orthopedic control group, the proportion of mTBI patients with OD following their accident was significantly higher. When evaluated one year after their mTBI, the patients did not have OD and no significant difference was found between control and mTBI groups. However, when comparing mTBI patients with OD (OD+) to those who did not present OD (OD-) at baseline, we found that OD+ mTBI patients reported significantly more anxiety and post-concussion symptoms, when evaluated one year following their trauma. The second study of this thesis aimed to deepen the results of the previous one, with the help of a larger group of patients, a longitudinal design as well as the implementation of new tools in order to evaluate a broader spectrum of post-concussive symptoms. In this study, olfaction and mood of patients with mTBI were evaluated 1 and 6 months following the trauma. The results show that, when compared to a group of control participants, a significantly high proportion of mTBI patients report a distortion of their olfaction (parosmia), 1 and 6 months following the trauma. In addition, the hierarchical regression analyzes indicate that, within the mTBI group, the presence of baseline parosmia significantly increases the value of the predictive model for the development of depression and anxiety. In conclusion, these two studies provided a much more accurate picture of the actual proportion of mTBI patients at risk of developing post-traumatic OD. Indeed, due to the numerous methodological controls applied, these results paint a more realistic portrait of the short and long term presence of OD following mTBI. Thus, these two projects have revealed alarming proportions, going far beyond what is recorded in the restricted literature available to date. In addition, it appears that baseline presence of qualitative OD following mTBI is a significant predictor of the development of symptoms of anxiety and depression. / Au cours des deux dernières décennies, plusieurs études ont révélé la présence de troubles olfactifs suite à des traumatismes crâniens (TCC) modérés et sévères. Spécifiquement, les précédents auteurs ont montré que, suite à leur TCC, plusieurs patients présentaient des pertes quantitative (hyposmie, anosmie) et qualitative (parosmie) de leur odorat. Dans le cas des TCC de types modérés et sévères, la présence de tels troubles est généralement causée par l’effet de coupcontre coup provoquant des lésions du nerf olfactif pénétrant dans la lame criblée de l’ethmoïde ainsi que par des contusions et des hémorragies au niveau du bulbe olfactif et des régions corticales traitant les stimuli olfactifs. En effet, puisque ces types de TCC provoquent des lésions assez apparentes, il a été facile de comprendre la nature de tels troubles ainsi que d’identifier les patients à risque de développer des pertes olfactives. Un suivi de ces patients est d’autant plus nécessaire puisque différentes études ont démontré des associations entre les pertes olfactives suite au TCC et la chronicisation de troubles de l’humeur (dépression, anxiété) et cognitifs. En effet, il a été démontré que, les patients développant des troubles olfactifs suite à un TCC modéré/sévère, présentaient davantage de symptômes d’anxiété et de dépression plusieurs semaines suite au trauma, lorsque comparés à des patients n’ayant pas de troubles olfactifs. En revanche, il n’y a que trois études qui ont, jusqu’à aujourd’hui, étudié la présence de troubles olfactifs et leurs conséquences auprès de patients ayant subi un traumatisme craniocérébral léger (TCCL), malgré le fait qu’ils représentent près de 85% des patients TCC. De plus, dû à la présence de plusieurs faiblesses méthodologiques dans les précédentes études (choix d’outils d’évaluation non valides, omission de groupe contrôle) une grande hétérogénéité, en ce qui a trait à la proportions de patient TCCL vivant avec un trouble olfactif, est retrouvée dans la littérature. Ainsi, les études composant le présent ouvrage visent globalement à évaluer, à l’aide d’une méthodologie valide et contrôlée, la réelle proportion de patients ayant subi un TCCL qui développeront un trouble olfactif. De plus, un regard sera posé sur les capacités prédictives de la présence de troubles olfactifs suite au TCCL sur le développement, à long terme, de symptômes anxieux et dépressifs. La première étude visait à évaluer la présence de troubles olfactifs dans les premières 24 heures et un an suite au TCCL. Les résultats de cette étude transversale, à caractère exploratoire, ont démontré que, en phase aiguë, plus de la moitié des patients ayant subi un TCCL présentaient une perte partielle de leur odorat (hyposmie). En effet, lorsque comparée à un groupe de patients contrôle, ayant subi une blessure orthopédique, la proportion de patients TCCL ayant un trouble olfactif suite à leur accident s’est révélée significativement plus élevée. Lorsqu’évalués un an suite à leur TCCL, les patients ne présentaient plus de troubles olfactifs et aucune différence significative ne fut retrouvée entre les patients TCCL et orthopédique. Cependant, lorsque nous avons comparé les patients TCCL qui, à l’évaluation initiale, présentaient un trouble olfactif (OD+) à ceux qui n’en présentaient pas (OD-) à l’évaluation initiale, nous avons trouvé que les patients TCCL OD+ rapportaient significativement plus de symptômes anxieux et post-commotionnels, lorsqu’évalués un an suite à leur trauma. La deuxième étude de cet ouvrage visait à approfondir les résultats de la précédente, à l’aide d’un plus grand groupe de patients, d’un devis longitudinal ainsi que l’implantation de nouveaux outils d’évaluation permettant d’évaluer un plus large spectre de symptômes post-commotionnels. Dans cette étude, l’olfaction et l’humeur des patients ayant subi un TCCL furent évaluées 1 et 6 mois suite au trauma. Les résultats montrent que, lorsque comparé à un groupe de participants contrôles, une proportion significativement élevée de patients TCCL rapporte avoir remarqué une distorsion de leur olfaction (parosmie), 1 et 6 mois suite au trauma. De plus, les analyses de régression hiérarchique indiquent qu’au sein du groupe de patients TCCL, la présence de parosmie au premier temps de mesure (court-terme) augmente significativement la valeur du modèle de prédiction de la présence de symptômes dépressifs et anxieux à long terme. En somme, ces deux études ont permis de dresser un portrait beaucoup plus précis de la réelle proportion de patients TCCL qui risquent de développer un trouble olfactif. En effet, grâce aux divers contrôles méthodologiques que nous avons appliqués, les présents résultats permettent de peindre un portrait plus réaliste de la présence, à court et long-terme, de troubles olfactifs suite à un TCCL. Ainsi, ces deux projets ont mis en lumière des proportions allant bien au-delà de ce qui est recensé dans le peu de littérature disponible à ce jour. De plus, il semble que la présence initiale de troubles olfactifs suite au TCCL soit un prédicteur significatif du développement des symptômes d’anxiété et de dépression des patients.