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Over the last two decades, several studies have revealed the presence of olfactory disorders (OD) following moderate and severe traumatic brain injuries (TBI). Specifically, previous authors have shown that, following a TBI, several patients had quantitative (hyposmia/anosmia) and qualitative (parosmia) loss of sense of smell in important proportions. For moderate and severe TBI, the presence of such disorders, following trauma, is usually due to a coup-contrecoup mechanism responsible for the shearing of olfactory nerves penetrating the cribriform plate or to contusions or secondary hemorrhages within the olfactory bulb and cortical olfactory areas. Since these types of TBI cause obvious lesions, it was relatively simple to understand the nature of such disorders as well as identify the patients at risk of developing olfactory losses. A close follow-up of these patients is necessary since different studies have demonstrated associations between OD following TBI and long-term development of mood (depression, anxiety). Patients developing OD following moderate to severe TBI exhibited more symptoms of anxiety and depression for several weeks following the trauma, when compared to patients without OD. On the other hand, there are only three studies that have investigated the presence of OD and their consequences in patients with mild traumatic brain injury (mTBI), even though they represent nearly 85% of TBI. Moreover, due to the presence of several methodological flaws (choice of invalid evaluation tools, omission of a control group) a great heterogeneity regarding the proportion of mTBI patients who develop OD after the trauma, is found within the literature. So, the studies included in this thesis aim to give, with the establishment of a valid and controlled methodology, the very first idea of the proportion of patients with mTBI who will develop quantitative and qualitative OD. In addition, the predictive value of OD following mTBI on the development of anxiety and depressive symptoms and general health, is also covered in the manuscript. The first study aimed to assess the presence of olfactory disorders within the first 24 hours and one year after the mTBI. The results of this cross-sectional study demonstrated that, in the acute phase, more than half of the patients with mTBI exhibited a partial loss of their sense of smell (hyposmia). In fact, when compared to an orthopedic control group, the proportion of mTBI patients with OD following their accident was significantly higher. When evaluated one year after their mTBI, the patients did not have OD and no significant difference was found between control and mTBI groups. However, when comparing mTBI patients with OD (OD+) to those who did not present OD (OD-) at baseline, we found that OD+ mTBI patients reported significantly more anxiety and post-concussion symptoms, when evaluated one year following their trauma. The second study of this thesis aimed to deepen the results of the previous one, with the help of a larger group of patients, a longitudinal design as well as the implementation of new tools in order to evaluate a broader spectrum of post-concussive symptoms. In this study, olfaction and mood of patients with mTBI were evaluated 1 and 6 months following the trauma. The results show that, when compared to a group of control participants, a significantly high proportion of mTBI patients report a distortion of their olfaction (parosmia), 1 and 6 months following the trauma. In addition, the hierarchical regression analyzes indicate that, within the mTBI group, the presence of baseline parosmia significantly increases the value of the predictive model for the development of depression and anxiety. In conclusion, these two studies provided a much more accurate picture of the actual proportion of mTBI patients at risk of developing post-traumatic OD. Indeed, due to the numerous methodological controls applied, these results paint a more realistic portrait of the short and long term presence of OD following mTBI. Thus, these two projects have revealed alarming proportions, going far beyond what is recorded in the restricted literature available to date. In addition, it appears that baseline presence of qualitative OD following mTBI is a significant predictor of the development of symptoms of anxiety and depression. / Au cours des deux dernières décennies, plusieurs études ont révélé la présence de troubles olfactifs suite à des traumatismes crâniens (TCC) modérés et sévères. Spécifiquement, les précédents auteurs ont montré que, suite à leur TCC, plusieurs patients présentaient des pertes quantitative (hyposmie, anosmie) et qualitative (parosmie) de leur odorat. Dans le cas des TCC de types modérés et sévères, la présence de tels troubles est généralement causée par l’effet de coupcontre coup provoquant des lésions du nerf olfactif pénétrant dans la lame criblée de l’ethmoïde ainsi que par des contusions et des hémorragies au niveau du bulbe olfactif et des régions corticales traitant les stimuli olfactifs. En effet, puisque ces types de TCC provoquent des lésions assez apparentes, il a été facile de comprendre la nature de tels troubles ainsi que d’identifier les patients à risque de développer des pertes olfactives. Un suivi de ces patients est d’autant plus nécessaire puisque différentes études ont démontré des associations entre les pertes olfactives suite au TCC et la chronicisation de troubles de l’humeur (dépression, anxiété) et cognitifs. En effet, il a été démontré que, les patients développant des troubles olfactifs suite à un TCC modéré/sévère, présentaient davantage de symptômes d’anxiété et de dépression plusieurs semaines suite au trauma, lorsque comparés à des patients n’ayant pas de troubles olfactifs. En revanche, il n’y a que trois études qui ont, jusqu’à aujourd’hui, étudié la présence de troubles olfactifs et leurs conséquences auprès de patients ayant subi un traumatisme craniocérébral léger (TCCL), malgré le fait qu’ils représentent près de 85% des patients TCC. De plus, dû à la présence de plusieurs faiblesses méthodologiques dans les précédentes études (choix d’outils d’évaluation non valides, omission de groupe contrôle) une grande hétérogénéité, en ce qui a trait à la proportions de patient TCCL vivant avec un trouble olfactif, est retrouvée dans la littérature. Ainsi, les études composant le présent ouvrage visent globalement à évaluer, à l’aide d’une méthodologie valide et contrôlée, la réelle proportion de patients ayant subi un TCCL qui développeront un trouble olfactif. De plus, un regard sera posé sur les capacités prédictives de la présence de troubles olfactifs suite au TCCL sur le développement, à long terme, de symptômes anxieux et dépressifs. La première étude visait à évaluer la présence de troubles olfactifs dans les premières 24 heures et un an suite au TCCL. Les résultats de cette étude transversale, à caractère exploratoire, ont démontré que, en phase aiguë, plus de la moitié des patients ayant subi un TCCL présentaient une perte partielle de leur odorat (hyposmie). En effet, lorsque comparée à un groupe de patients contrôle, ayant subi une blessure orthopédique, la proportion de patients TCCL ayant un trouble olfactif suite à leur accident s’est révélée significativement plus élevée. Lorsqu’évalués un an suite à leur TCCL, les patients ne présentaient plus de troubles olfactifs et aucune différence significative ne fut retrouvée entre les patients TCCL et orthopédique. Cependant, lorsque nous avons comparé les patients TCCL qui, à l’évaluation initiale, présentaient un trouble olfactif (OD+) à ceux qui n’en présentaient pas (OD-) à l’évaluation initiale, nous avons trouvé que les patients TCCL OD+ rapportaient significativement plus de symptômes anxieux et post-commotionnels, lorsqu’évalués un an suite à leur trauma. La deuxième étude de cet ouvrage visait à approfondir les résultats de la précédente, à l’aide d’un plus grand groupe de patients, d’un devis longitudinal ainsi que l’implantation de nouveaux outils d’évaluation permettant d’évaluer un plus large spectre de symptômes post-commotionnels. Dans cette étude, l’olfaction et l’humeur des patients ayant subi un TCCL furent évaluées 1 et 6 mois suite au trauma. Les résultats montrent que, lorsque comparé à un groupe de participants contrôles, une proportion significativement élevée de patients TCCL rapporte avoir remarqué une distorsion de leur olfaction (parosmie), 1 et 6 mois suite au trauma. De plus, les analyses de régression hiérarchique indiquent qu’au sein du groupe de patients TCCL, la présence de parosmie au premier temps de mesure (court-terme) augmente significativement la valeur du modèle de prédiction de la présence de symptômes dépressifs et anxieux à long terme. En somme, ces deux études ont permis de dresser un portrait beaucoup plus précis de la réelle proportion de patients TCCL qui risquent de développer un trouble olfactif. En effet, grâce aux divers contrôles méthodologiques que nous avons appliqués, les présents résultats permettent de peindre un portrait plus réaliste de la présence, à court et long-terme, de troubles olfactifs suite à un TCCL. Ainsi, ces deux projets ont mis en lumière des proportions allant bien au-delà de ce qui est recensé dans le peu de littérature disponible à ce jour. De plus, il semble que la présence initiale de troubles olfactifs suite au TCCL soit un prédicteur significatif du développement des symptômes d’anxiété et de dépression des patients.

L’association démontrée récemment entre les commotions cérébrales dans le sport et le développement possible de maladies neurodégénératives a suggéré la possibilité que des altérations persistantes soient présentes dans le cerveau de l’athlète commotionné. En fait, des altérations neurophysiologiques ont récemment été révélées au sein du cortex moteur primaire (M1) d’athlètes ayant un historique de commotions via la stimulation magnétique transcrânienne (SMT). Plus précisément, la période silencieuse corticale (PSC), une mesure d’inhibition liée aux récepteurs GABAB, était anormalement élevée, et cette hyper-inhibition était présente jusqu’à 30 ans post-commotion. La PSC, et possiblement le GABA, pourraient donc s’avérer des marqueurs objectifs des effets persistants de la commotion cérébrale. Toutefois, aucune étude à ce jour n’a directement évalué les niveaux de GABA chez l’athlète commotionné. Ainsi, les études cliniques et méthodologiques composant le présent ouvrage comportent deux objectifs principaux: (1) déterminer si l’inhibition excessive (GABA et PSC) est un marqueur des effets persistants de la commotion cérébrale; (2) déterminer s’il est possible de moduler l’inhibition intracorticale de façon non-invasive dans l’optique de développer de futurs avenues de traitements. L’article 1 révèle une préservation des systèmes sensorimoteurs, somatosensoriels et de l’inhibition liée au GABAA chez un groupe d’athlètes universitaires asymptomatiques ayant subi de multiples commotions cérébrales en comparaison avec des athlètes sans historique connu de commotion cérébrale. Cependant, une atteinte spécifique des mesures liées au système inhibiteur associé aux récepteurs GABAB est révélée chez les athlètes commotionnés en moyenne 24 mois post-commotion. Dans l’article 2, aucune atteinte des mesures SMT liées au système inhibiteur n’est révélée en moyenne 41 mois après la dernière commotion cérébrale chez un groupe d’athlètes asymptomatiques ayant subi 1 à 5 commotions cérébrales. Bien qu’aucune différence entre les groupes n’est obtenue quant aux concentrations de GABA et de glutamate dans M1 via la spectroscopie par résonance magnétique (SRM), des corrélations différentielles suggèrent la présence d’un déséquilibre métabolique entre le GABA et le glutamate chez les athlètes commotionnés. L’article 3 a démontré, chez des individus en bonne santé, un lien entre la PSC et la transmission glutamatergique, ainsi que le GABA et le glutamate. Ces résultats suggèrent que la PSC ne reflète pas directement les concentrations du GABA mesurées par la SRM, mais qu’un lien étroit entre la GABA et le glutamate est présent. L’article 4 a démontré la possibilité de moduler la PSC avec la stimulation électrique transcrânienne à courant direct (SÉTcd) anodale chez des individus en santé, suggérant l’existence d’un potentiel thérapeutique lié à l’utilisation de cette technique. L’article 5 a illustré un protocole d’évaluation des effets métaboliques de la SÉTcd bilatérale. Dans l’article 6, aucune modulation des systèmes GABAergiques révélées par la SMT et la SRM n’est obtenue suite à l’utilisation de ce protocole auprès d’individus en santé. Cet article révèle également que la SÉTcd anodale n’engendre pas de modulation significative du GABA et du glutamate. En somme, les études incluent dans le présent ouvrage ont permis d’approfondir les connaissances sur les effets neurophysiologiques et métaboliques des commotions cérébrales, mais également sur le mécanisme d’action des diverses méthodologies utilisées. / The recent demonstration of a link between sport concussions and the possible development of neurodegenerative disorders suggests that these injuries could induce long-term alterations in the brain of athletes. In fact, neurophysiological abnormalities have recently been shown via transcranial magnetic stimulation (TMS) in primary motor cortex (M1) of asymptomatic concussed athletes. Specifically, the cortical silent period (CSP), a measure of GABAB-related inhibition, was prolonged and this hyper-inhibition was observed up to 30 years post-concussion. Therefore, the CSP, and possibility abnormal GABA transmission, may become objective markers of lingering effects of sport concussions. However, no study to date has directly assessed GABA levels in concussed athletes. Therefore, the clinical and methodological studies included in the present thesis comprise two main objectives: (1) to determine whether excessive inhibition (GABA and CSP) is a marker of the persistent effects of concussion; (2) to assess the possibility of non-invasively modulating intracortical inhibition in order to develop future treatments aiming to normalize aberrant inhibition. Study 1 reveals normal sensorimotor interactions, somatosensory processing and GABAA-related intracortical inhibition in M1 of asymptomatic athletes who sustained multiple concussions in comparison with athletes who never sustained a concussion. However, a specific enhancement of GABAB-related intracortical inhibition is observed in athletes on average 24 months after the last concussion. In study 2, no alteration of GABAB-related intracortical inhibition is revealed in a group of athletes who sustained 1 to 5 sport concussions on average 41 months after the last concussion, in comparison with control athletes. In addition, while no alterations were present for GABA and glutamate levels in M1 using magnetic resonance spectroscopy (MRS), both groups displayed differential correlations between GABA and glutamate, which suggests the presence of a slight metabolic imbalance between the two metabolites in the concussed brain. Study 3 highlighted, in healthy individuals, a relationship between the CSP and MRS-derived glutamatergic transmission, as well as GABA and glutamate levels. These results reveal a link between excitatory and inhibitory transmission in M1 and suggest that the CSP does not directly reflect GABA concentrations measured with MRS. Results from study 4 showed that anodal transcranial direct current stimulation (tDCS) can reduce the length of the CSP in healthy individuals, suggesting the existence of a therapeutic potential associated with the use of this technique. Study 5 thoroughly describes a protocol that aims at assessing the effects of bilateral tDCS on M1 metabolism using MRS. Using this protocol, study 6 reveals, in healthy individuals, no significant modulation of GABAergic inhibition as assessed with MRS. The study also shows, in an additional experiment, that anodal tDCS does not modulate MRS-derived GABA and glutamate levels. In summary, the six studies included in the present thesis have helped increase our understanding of the neurophysiological and metabolic long-term effects of sport concussions. In addition, these experiments have shed light into the mechanism of action of several methods, including TMS, tDCS and MRS.

Questions : Cette thèse visait à répondre à deux questions fondamentales : 1) Est-ce que les athlètes qui présentent un historique de commotions cérébrales du sport en conservent des effets délétères à long terme? ; et 2) Est-ce que les effets néfastes des commotions cérébrales récurrentes sur le fonctionnement tant cognitif que moteur sont cumulatifs? Devis expérimental : À l’aide d’un plan d’investigation double-cohorte réalisé avec un groupe d’athlètes évoluant au niveau universitaire et un autre formé d’anciens athlètes universitaires testés plus de trois décennies plus tard, les quatre études qui composent cette thèse ont employé des méthodes raffinées d’investigation des fonctions cognitives et motrices pour en déceler des atteintes persistantes. Méthodologie : Les potentiels évoqués cognitifs ainsi que les tests neuropsychologiques ont permis de sonder le fonctionnement cognitif de ces athlètes alors que la stimulation magnétique transcrânienne, une plateforme de force permettant de mesurer la stabilité posturale ainsi qu’un système d’enregistrement tridimensionnel des mouvements rapides alternatifs ont servi à l’évaluation de l’intégrité du système moteur. Résultats : Cette thèse a permis de déceler des altérations persistentes et cumulatives des fonctions cognitives et motrices. De plus, ces subtiles atteintes observées chez les jeunes athlètes, affectant essentiellement des marqueurs neurophysiologiques sous-cliniques du fonctionnement cognitif et moteur, s’étaient accentuées chez les anciens athlètes universitaires qui montraient un déclin quantifiable tant des fonctions cognitives que motrices. Discussion : Ces résultats suggèrent d’une part que les commotions cérébrales du sport entraînent des altérations cognitives et motrices chroniques qui s’accentuent en fonction du nombre de commotions cérébrales subies. D’autre part, les effets délétères des commotions cérébrales du sport sur le fonctionnement cognitif et moteur combinés à ceux associés au processus de vieillissement entraînent un déclin cognitif et moteur quantifiable en comparaison aux anciens athlètes n’ayant jamais subi de commotions cérébrales. / Question: This thesis aimed to address two fundamental issues: 1) Are there long-lasting effects of sports-related concussion on cognitive and motor functions? and 2) Are the adverse effects of recurrent concussions cumulative? Experimental Design: The cross-sectional thesis design included a group of active university-level athletes as well as a group of former athletes recruited more than three decades after their university years who were tested on neurophysiological measures of both cognitive and motor system functions. Methods: Event-Related potentials and neuropsychological tests were used to assess cognitive functions while transcranial magnetic paradigms were used to assess motor cortex excitability, a force platform was used to assess postural stability and a 3-dimensional recording device was used to track hand position when performing a rapid alternating movement task. Results: This thesis disclosed persistent and cumulative alterations of both cognitive and motor functions after sports concussions. Furthermore, subclinical, neurophysiological alterations found in young concussed athletes were exacerbated in former athletes with concussions who displayed quantifiable cognitive and motor functions decline more than three decades post-concussion. Discussion: These results suggest that sports concussions induce cognitive and motor functions abnormalities that worsen as a function of the number of concussions sustained. Moreover, findings from the present thesis indicate that the deleterious effects of sports concussion on cognitive and motor system functions combined to those associated with the aging process lead to quantifiable decline on both cognition and motor functions.

Maintenant que les effets délétères des commotions cérébrales sur l’intégrité cérébrale sont mieux compris, la question se pose quant à savoir si la pratique d'un sport de contact, par l’exposition répétée à des coups à la tête en l'absence de commotion cérébrale, pourrait être associée à des effets similaires. Grâce à l’examen neuropsychologique et aux méthodes d’imagerie par résonance magnétique, l’objectif principal de cette thèse était de déterminer les impacts cognitifs, métaboliques et microstructurels de l’exposition répétée à des coups à la tête chez des joueurs universitaires de soccer et de rugby, sans historique de commotion cérébrale. Un deuxième objectif était de déterminer si la réponse aux impacts dits « sous-cliniques » (de l'anglais subconcussive) pouvait être modulée par les effets plastiques de la pratique d'un sport aérobique sur le cerveau. Pour ce faire, trois groupes ont été comparés: des athlètes pratiquant un sport de contact (soccer, rugby, A-SC), des athlètes pratiquant un sport sans contact (nage, A-SSC) et des non-athlètes (NA). La présente thèse est constituée de trois articles. Le premier présente une revue de la littérature sur les effets des commotions cérébrales sur l'excitabilité corticospinale et intracorticale du cortex moteur primaire (M1), tels que mesuré par la stimulation magnétique transcrânienne. Cette description des études antérieures a permis de proposer l'existence de mécanismes neuronaux spécifiques, notamment au niveau neurochimique, et orienter les hypothèses de l'étude 2. Le deuxième article compare les trois groupes de participants sur des mesures neurométaboliques (spectroscopie par résonance magnétique; SRM), neurologiques (imagerie de susceptibilité; SWI) et cognitives. La SRM a révélé des niveaux significativement élevés de myo-inositol dans le M1 des A-SC comparativement aux A-SSC et aux NA. Toujours chez les A-SC, une diminution préfrontale de glutamate+glutamine (Glx) et de GABA a été observée comparativement aux A-SSC seulement. Aucune différence significative n’a été observée entre les groupes pour la présence de microhémorragies et pour les mesures de fonctionnement attentionnel, exécutif et mnésique. Cependant, une corrélation positive a été observée entre la concentration de Glx et la performance en mémoire incidentielle chez les A-SC. Le troisième article porte sur la microstructure de la matière blanche en imagerie de diffusion (ITD). Globalement, les A-SSC présentaient des valeurs d’anisotropie fractionnelle (FA) significativement plus élevées comparativement aux A-SC dans le corps calleux et la voie corticospinale, et comparativement aux deux groupes dans les régions antérieures du corps calleux. Aucune corrélation significative n’a été observée entre les mesures de FA et les tâches cognitives. Au chapitre 5, des données additionnelles, non incluses dans les articles expérimentaux, sont rapportées. Premièrement, des données d'épaisseur de matière grise montrent l'absence de différence significative entre les trois groupes. Deuxièmement, des comparaisons intersexes exploratoires en SRM ont montré des concentrations de NAA moins élevées chez les femmes A-SC comparativement aux femmes A-SSC. En ITD, des différences significatives intergroupes ont été observées seulement chez les hommes, dans divers segments du corps calleux. En somme, l’exposition répétée à des coups sous-cliniques, dans un contexte de sport de contact universitaire, est liée à des changements métaboliques et microstructurels de la matière blanche comparativement à des A-SSC. Cependant, l'absence globale de différence métabolique et structurelle entre les A-SC et les NA, ainsi que l'absence de différence dans le profil cognitif des groupes, suggère une signification clinique limitée à court terme de l'exposition répétée à des coups à la tête en l'absence d'un historique de commotion cérébrale. / Now that the deleterious effects of sport-related concussions on brain integrity are better understood, the question arises as to whether the practice of a contact sport, through repeated exposure to head blows, could be associated with similar effects even in the absence of a concussion. With neuropsychological assessment and magnetic resonance imaging methods, the main objective of this thesis was to assess the cognitive, metabolic and microstructural effects of repetitive head impact exposure in university-level soccer and rugby players without a history of concussion. A second objective was to determine whether the response to so-called subconcussive impacts could be modulated by the effects of physical fitness on the brain. To do so, three groups were compared: athletes practicing a contact sport (soccer and rugby, A-CS), athletes practicing a noncontact sport (swimming, A-NCS), and non-athletes (NA). Three papers are presented in this thesis. The first one is a systematic review of the literature reporting the effects of concussions on the corticospinal and intracortical excitability of the primary motor cortex (M1), measured with transcranial magnetic stimulation. The description of previous studies highlighted the existence of specific neuronal mechanisms at the neurochemical level, and helped guide hypotheses for study 2. The second paper compares the three groups of participants on neurometabolic (magnetic resonance spectroscopy; MRS), neurological (susceptibility-weighted imaging; SWI), and cognitive measures. MRS revealed significantly elevated levels of myo-inositol in the M1 of the A-CS group compared to A-NCS and NA. Furthermore, in the A-CS group, decreased levels of prefrontal glutamate+glutamine (Glx) and GABA were observed compared to A-NSC only. No significant differences were found between groups for microhemorrhages and for attentional, executive and memory function. However, a positive correlation was observed between Glx concentration and performance at a memory task in A-CS. The third paper focuses on white matter microstructure as measured by diffusion weighted imaging (DWI). Overall, the A-NCS group exhibited significantly higher fractional anisotropy (FA) values than the A-CS group in the corpus callosum and the corticospinal tract, and in the anterior section of the corpus callosum compared to the other two groups. No significant correlation was found between FA values and cognitive tasks. In chapter 5, additional data that was not included in the experimental papers are presented. First, cortical thickness data showed no significant differences between the three groups. Second, exploratory intersex analyses were performed. MRS data showed lower NAA concentrations in female A-CS compared to female A-NCS. DWI data showed significant intergroup differences in men only for various segments of the corpus callosum. In sum, exposure to repetitive subconcussive hits to the head in university-level contact sports is associated with metabolic and white matter microstructural alterations. However, the overall lack of metabolic and structural difference between the A-CS and NA groups, as well as the lack of differences in the cognitive profile of the three groups suggest limited short term clinical significance of repeated exposure to head blows in the absence of a history of concussion.

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