Résumé : Le trouble de l’acquisition de la coordination (TAC), d’étiologie encore indéterminée, est une anomalie neurologique affectant environ 6% des enfants de l'âge scolaire. Le TAC se manifeste essentiellement par un déficit au niveau des exécutions motrices. Le présent travail de recherche comporte deux volets portant sur le TAC. Premièrement, une étude clinique sur 129 sujets âgés de 4 à 18 ans a permis de classifier les caractéristiques du TAC en sous-groupes cliniques. Trente-trois caractéristiques du TAC, les plus fréquemment rapportées dans la littérature, ont été recensées chez nos sujets. L'application d'évaluations statistiques a permis de faire ressortir trois classes essentielles. Le deuxième volet consistait à identifier les régions cérébrales impliquées dans une tâche motrice à l'aide de l'imagerie par la tomographie d'émission par positrons (TEP). Deux sujets avec TAC et deux sujets normaux ont été étudiés en deux séances d'imagerie TEP dont l'une au repos et l'autre en tapotant du pouce sur les doigts de la main gauche non-dominante. Les analyses du premier volet ont montré, entre autres, que le TAC touchait 3.17 garçons pour une fille, que tous les sujets étaient lents, que 47% des sujets étaient gauchers ou ambidextres alors que seulement 10% sont gauchers dans la population générale, que 26% avaient une dyspraxie verbale, et que 83% avaient été diagnostiqués anxieux. Les sujets ont été classés en trois sous-groupes: 1- maladroits et autres caractéristiques, sans problème de langage; 2- trouble de l’estime de soi et relation avec les pairs; 3- difficulté de langage. En imagerie, les structures cérébrales ont été classées selon leur captation du 18F-fluorodesoxyglucose (FDG) dans les hémisphères droit et gauche, avant et après l'activation, et en comparaison avec les sujets normaux. Trois types de structures cérébrales sont ressortis avec les statistiques: des structures activées, celles relativement non sollicitées et des structures désactivées. Il y avait plus de variations dans la captation du FDG chez les sujets avec TAC que chez les normaux. En conclusion, la caractérisation des sujets avec TAC par le diagnostic clinique et par l'imagerie peut procurer un plan de thérapie adéquat et ciblé étant donné que le TAC a un large spectre et pourrait coexister avec d'autres déficits cérébraux. / Abstract : Developmental Coordination Disorder (DCD) is a neurological abnormality affecting approximately 6% of children of school age. DCD is essentially manifested by deficit in motor executions. The present research aims two parts of DCD. First, a clinical study on 129 subjects aged 4 to 18 years old allowed to classify DCD characteristics (subtyping) in three classes. Thirty-three features of DCD, the most frequently reported in literature, have been identified in our subjects. The application of statistical clustering produced three essential classes. The second part was to identify the brain regions involved in a motor task using positron emission tomography (PET) imaging. Subjects with DCD and control subjects were studied in two PET imaging sessions at rest and then by tapping the thumb on each finger of the left non-dominant hand. The results showed, that DCD concerned 3.17 boys for one girl, all subjects were slow, 47% of the subjects were left-handed or ambidextrous while only 10% are left-handed in general population, 26% had a verbal dyspraxia, and 83% had been diagnosed with anxiety. Subjects were classified into three groups: 1- clumsy and other features without language problem; 2- self-esteem and peer relationships concern; 3- difficulty of spoken language. With PET imaging, the brain structures were classified according to their uptake of 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) in the right and left hemispheres before and after activation, and compared with normal subjects. Three types of brain structures statistically emerged: activated structures, those relatively unsolicited and those disabled. There was more variation in uptake of FDG in patients with DCD than in control subjects. In conclusion, the characterization of subjects with DCD for clinical diagnostic and imaging can provide adequate and focused treatment plan since DCD has a broad spectrum and could coexist with other brain deficits.

Le regroupement des neurones de propriétés similaires est à l’origine de modules permettant d’optimiser l’analyse de l’information. La conséquence est la présence de cartes fonctionnelles dans le cortex visuel primaire de certains mammifères pour de nombreux paramètres tels que l’orientation, la direction du mouvement ou la position des stimuli (visuotopie). Le premier volet de cette thèse est consacré à caractériser l’organisation modulaire dans le cortex visuel primaire pour un paramètre fondamental, la suppression centre / pourtour et au delà du cortex visuel primaire (dans l’aire 21a), pour l’orientation et la direction. Toutes les études ont été effectuées à l’aide de l’imagerie optique des signaux intrinsèques sur le cortex visuel du chat anesthésié. La quantification de la modulation par la taille des stimuli à permis de révéler la présence de modules de forte et de faible suppression par le pourtour dans le cortex visuel primaire (aires 17 et 18). Ce type d’organisation n’avait été observé jusqu’ici que dans une aire de plus haut niveau hiérarchique chez le primate. Une organisation modulaire pour l’orientation, similaire à celle observée dans le cortex visuel primaire a été révélée dans l’aire 21a. Par contre, contrairement à l’aire 18, l’aire 21a ne semblait pas être organisée en domaine de direction. L’ensemble de ces résultats pourront permettre d’alimenter les connaissances sur l’organisation anatomo-fonctionnelle du cortex visuel du chat mais également de mieux comprendre les facteurs qui déterminent la présence d’une organisation modulaire. Le deuxième volet abordé dans cette thèse s’est intéressé à l’amélioration de l’aspect quantitatif apporté par l’analyse temporelle en imagerie optique des signaux intrinsèques. Cette nouvelle approche, basée sur l’analyse de Fourier a permis d’augmenter considérablement le rapport signal / bruit des enregistrements. Toutefois, cette analyse ne s’est basée jusqu’ici que sur la quantification d’une seule harmonique ce qui a limité son emploi à la cartographie de l’orientation et de rétinotopie uniquement. En exploitant les plus hautes harmoniques, un modèle a été proposé afin d’estimer la taille des champs récepteurs et la sélectivité à la direction. Ce modèle a par la suite été validé par des approches conventionnelles dans le cortex visuel primaire. / The clustering of neurons of similar properties is at the basis of the brain modular architecture and is considered as a strategy to optimized processing. One consequence of this clustering is the presence of functional maps in the primary visual cortex of several mammals based on features such as orientation, direction of motion and stimulus position (retinotopy). The first section of this thesis was aimed at characterizing the modular organization of functions in primary and higher-order areas. First, we investigated the possibility that a fundamental cell property, the receptive field center / surround suppression, could be orderly represented in the primary visual cortex. Second, we determined the level of modular organization in area 21a for two key properties, orientation and direction of motion. All studies were based on the optical imaging of intrinsic signals in anesthetized cats. Results indicate the presence of high and low surround suppression modules in the primary visual cortex (areas 17 and 18). To date, such organization has been discovered only in a higher-order area in primate. A modular organization for orientation, similar to the one observed in areas 17 and 18 was observed in area 21a. On the other hand, in contrast to area 18, no direction modules were discovered in area 21a. Overall, the first part of this thesis increased our knowledge about the anatomo-fonctional organization of cat visual cortex. They will also be instrumental to better understand the factors leading to the presence of a modular organization in the cortex. The second section of this thesis was directed to the development of a novel quantitative tool for the temporal analysis of optical imaging intrinsic signals. This new approach, based on Fourier decomposition, allowed to greatly increase the signal to noise ratio of the recordings. Until now, this analysis was only been based on single harmonic quantification, limiting its application for orientation and rétinotopy mapping only. A model exploiting higher harmonics was then developed to estimate additional parameters such as the receptive field size and direction selectivity. Thereafter, this model was validated with success by conventional approaches on the primary visual cortex.

Mes travaux de thèse portent sur l’application de l’imagerie fUS (functional ultrasound imaging) à l’imagerie cérébrale préclinique chez le petit animal. Le but était de transformer cette technique d’imagerie cérébrale récente en un véritable outil de quantification de l’état cérébral. Les objectifs principaux ont été de démontrer la faisabilité de l’imagerie fUS chez le petit animal non anesthésié ainsi que de passer du modèle rat au modèle souris - modèle de choix en imagerie préclinique en neurosciences - de surcroît de façon non invasive. J’ai tout d’abord mis au point une nouvelle séquence d’imagerie ultrasonore ultrarapide (Multiplane Wave imaging), permettant d’améliorer le rapport signal-à-bruit des images grâce à l’augmentation virtuelle de l’amplitude du signal émis, sans diminuer la cadence ultrarapide d’acquisition. Dans un deuxième temps j’ai démontré la possibilité d’imager le cerveau de la souris et du jeune rat anesthésiés par échographie Doppler ultrarapide, de manière transcrânienne et complètement non invasive, sans chirurgie ni injection d’agents de contraste. J’ai ensuite mis au point un montage expérimental, une séquence ultrasonore et un protocole expérimental permettant de réaliser de l’imagerie fUS de manière minimalement invasive chez des souris éveillées et libres de leurs mouvements. Enfin, j’ai démontré la possibilité d’utiliser le fUS pour étudier la connectivité fonctionnelle du cerveau au repos (sans stimulus) chez des souris éveillées ou sédatées. L’imagerie fUS et la combinaison « modèle souris » + « minimalement invasif » + « animal éveillé » + « connectivité fonctionnelle » constituent un outil précieux pour la communauté des neuroscientifiques travaillant sur des modèles animaux pathologiques ou de nouvelles molécules pharmacologiques / My work focuses on the application of fUS (functional ultrasound) imaging to preclinical brain imaging in small animals. The goal of my thesis was to turn this recent vascular brain imaging technique into a quantifying tool for cerebral state. The main objectives were to demonstrate the feasibility of fUS imaging in the non-anaesthetized small rodents and to move from rat model imaging to mouse model imaging –most used model for preclinical studies in neuroscience-, while developing the least invasive imaging protocols. First, I have developed a new ultrafast ultrasonic imaging sequence (Multiplane Wave imaging), improving the image signal-to-noise ratio by virtually increasing emitted signal amplitude, without reducing the ultrafast framerate. Then, I have demonstrated the possibility to use ultrafast Doppler ultrasound imaging to image both the mouse brain and the young rat brain, non-invasively and through the intact skull, without surgery or contrast agents injection. Next, I have developed an experimental setup, an ultrasound sequence and an experimental protocol to perform minimally invasive fUS imaging in awake and freely-moving mice. Finally, I have demonstrated the possibility to use fUS imaging to study the functional connectivity of the brain in a resting state in awake or sedated mice, still in a transcranial and minimally invasive way. fUS imaging and the combination of "mouse model" + "minimally invasive" + "awake animal" + "functional connectivity" represent a very promising tool for the neuroscientist community working on pathological animal models or new pharmacological molecules

La magnetoencephalographie (meg) et l'electroencephalographie (eeg) possèdent une resolution temporelle exceptionnelle qui les destine naturellement a l'observation et au suivi des processus electrophysiologiques sous-jacents. Cependant, il n'existe pas a ce jour de méthode d'exploitation des signaux meg et eeg qui puisse les faire prétendre au statut de veritables méthodes d'imageries. En effet, la modélisation de la production des champs magnétiques et des différences de potentiels électriques recueillis sur le champ necessite a priori la prise en compte de la géométrie complexe de la tete et des proprietes de conductivite des tissus. Enfin, l'estimation des générateurs est un probleme qui fondamentalement ne possede pas de solution unique. La motivation initiale de notre travail a concerne le developpement d'approches permettant d'obtenir une tomographie corticale de l'electrophysiologie. Nous avons alors mis en uvre une modelisation markovienne du champ d'intensite des sources en proposant des modeles spatio-temporels adaptes a la meeg, et notamment aux variations morphologiques locales des structures anatomiques corticales. De plus, nous avons exploite cette notion d'ajustement local afin de proposer une nouvelle méthode de fusion de données meg et eeg au sein d'un seul et unique problème inverse. Nous avons également accorde une importance particulière a l'évaluation des méthodes proposées. Ainsi, et pour aller au-dela des simulations numériques souvent trop limitatives, nous avons mis au point un fantôme physique adapte a la meg et a l'eeg qui nous a permis d'etudier les performances des estimateurs en association avec des modeles de tete a divers degres de realisme. Enfin, nous proposons une première application a ces méthodes dans le cadre de l'identification de réseaux épileptiques chez les patients souffrant d'épilepsie partielle.

Le regroupement des neurones de propriétés similaires est à l’origine de modules permettant d’optimiser l’analyse de l’information. La conséquence est la présence de cartes fonctionnelles dans le cortex visuel primaire de certains mammifères pour de nombreux paramètres tels que l’orientation, la direction du mouvement ou la position des stimuli (visuotopie). Le premier volet de cette thèse est consacré à caractériser l’organisation modulaire dans le cortex visuel primaire pour un paramètre fondamental, la suppression centre / pourtour et au delà du cortex visuel primaire (dans l’aire 21a), pour l’orientation et la direction. Toutes les études ont été effectuées à l’aide de l’imagerie optique des signaux intrinsèques sur le cortex visuel du chat anesthésié. La quantification de la modulation par la taille des stimuli à permis de révéler la présence de modules de forte et de faible suppression par le pourtour dans le cortex visuel primaire (aires 17 et 18). Ce type d’organisation n’avait été observé jusqu’ici que dans une aire de plus haut niveau hiérarchique chez le primate. Une organisation modulaire pour l’orientation, similaire à celle observée dans le cortex visuel primaire a été révélée dans l’aire 21a. Par contre, contrairement à l’aire 18, l’aire 21a ne semblait pas être organisée en domaine de direction. L’ensemble de ces résultats pourront permettre d’alimenter les connaissances sur l’organisation anatomo-fonctionnelle du cortex visuel du chat mais également de mieux comprendre les facteurs qui déterminent la présence d’une organisation modulaire. Le deuxième volet abordé dans cette thèse s’est intéressé à l’amélioration de l’aspect quantitatif apporté par l’analyse temporelle en imagerie optique des signaux intrinsèques. Cette nouvelle approche, basée sur l’analyse de Fourier a permis d’augmenter considérablement le rapport signal / bruit des enregistrements. Toutefois, cette analyse ne s’est basée jusqu’ici que sur la quantification d’une seule harmonique ce qui a limité son emploi à la cartographie de l’orientation et de rétinotopie uniquement. En exploitant les plus hautes harmoniques, un modèle a été proposé afin d’estimer la taille des champs récepteurs et la sélectivité à la direction. Ce modèle a par la suite été validé par des approches conventionnelles dans le cortex visuel primaire. / The clustering of neurons of similar properties is at the basis of the brain modular architecture and is considered as a strategy to optimized processing. One consequence of this clustering is the presence of functional maps in the primary visual cortex of several mammals based on features such as orientation, direction of motion and stimulus position (retinotopy). The first section of this thesis was aimed at characterizing the modular organization of functions in primary and higher-order areas. First, we investigated the possibility that a fundamental cell property, the receptive field center / surround suppression, could be orderly represented in the primary visual cortex. Second, we determined the level of modular organization in area 21a for two key properties, orientation and direction of motion. All studies were based on the optical imaging of intrinsic signals in anesthetized cats. Results indicate the presence of high and low surround suppression modules in the primary visual cortex (areas 17 and 18). To date, such organization has been discovered only in a higher-order area in primate. A modular organization for orientation, similar to the one observed in areas 17 and 18 was observed in area 21a. On the other hand, in contrast to area 18, no direction modules were discovered in area 21a. Overall, the first part of this thesis increased our knowledge about the anatomo-fonctional organization of cat visual cortex. They will also be instrumental to better understand the factors leading to the presence of a modular organization in the cortex. The second section of this thesis was directed to the development of a novel quantitative tool for the temporal analysis of optical imaging intrinsic signals. This new approach, based on Fourier decomposition, allowed to greatly increase the signal to noise ratio of the recordings. Until now, this analysis was only been based on single harmonic quantification, limiting its application for orientation and rétinotopy mapping only. A model exploiting higher harmonics was then developed to estimate additional parameters such as the receptive field size and direction selectivity. Thereafter, this model was validated with success by conventional approaches on the primary visual cortex.

Trois aspects principaux de l'imagerie fonctionnelle corps entier dans les hémopathies lymphoïdes ont été étudiés dans ma thèse. Nous avons d'abord démontré en étudiant 92 patients avec un lymphome B à grandes cellules que 14 patients (15%) considérés positifs sur l'analyse visuelle du FDG-TEP après deux cycles de chimiothérapie, auraient pu être reclassés comme des bons répondeurs si le pourcentage de réduction du SUVmax avait été mesuré. Dans un sous groupe de 80 patients, une deuxième étude a permis de montrer qu'après 4 cycles, l'analyse visuelle et l'analyse semi-quantitative SUV étaient équivalentes. Nous avons ensuite développé un protocole d'IRM fonctionnelle corps entier, utilisant une injection dynamique de Gadolinium et 5 stations d'acquisition. Cela a permis de mesurer les courbes signal-temps du rehaussement de la moelle osseuse et des lésions focales. Notre étude a permis d'optimiser un protocole d'imagerie dynamique corps entier après injection de Gadolinium, et de montrer que nous avions pu explorer avec succès 21 patients présentant un myélome multiple sous traitement, nous avons montré que cette nouvelle méthode d'IRM fonctionnelle corps entier avec injection de Gadolinium pouvait être utilisée pour évaluer la réponse du traitement. De plus, cette technique a aidé à détecter les lésions résiduelles actives de myélome après traitement alors qu'aucun signe clinique ou une immunoglobine monoclonale minime n'était présent. Le troisième aspect a été d'optimiser un protocole d'IRM fonctionnelle corps entier utilisant l'imagerie de diffusion avec asservissement respiratoire. Le but est de pouvoir mesurer le coefficient de diffusion apprent des lésions disséminées. L'étude pilote a été réalisée chez 15 patients avec un lymphome B à grandes cellules avant traitement. Nous avons aussi pu montrer les changements d'ADC après 4 cycles de chimiothérapie en considérant l'imagerie FDG-TEP/scanner comme imagerie de référence / Three components regarding whole-body functional imaging in lymphoid malignancies have been studies in this thesis. We first demonstrated retrospectively in a series of 92 patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) that 14 patients (15%) considered as positive on visual analysis on FDG-PET after only 2 cycles of chemotherapy could have been correctly re-classified as good responders by measuring the percentage reduction of maximum standardized uptake value (SUVmax); in a subgroup of 80 patients, SUV-based assessment was equivalent to visual analysis at 4 cycles for patient outcome prediction. We secondly developed a whole-body 5-station dynamic contrast- enhanced MR protocol and time-signal intensity curves for the bone marrow and the focal lesions were successfully obtaines in 21 patients with plasma cell disorders included in the feasibility study; later in a pilot prospective study with 30 patients with multiple myeloma who received systemic therapy, we showed that this novel whole-body functional MR technique can be used to assess treatment response and helps to delect residual active disease after completion of therapy when clinically no or only minimum monoclonal protein can be identified. We thirdly optimized a whole-body diffusion-weighted MR protocol with respiratory gating in order to determine apparent diffusion coefficient (ADC) value on a whole-body scale. Pilot study was performed in 15 patients with DLBCL for both staging and response assessment at 4 cycles of chemotherapy, with FDG PET/CT as the standard of reference

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La Tomographie Optique Diffuse (TOD) est désormais une modalité d’imagerie médicale fonctionnelle reconnue. L’une des applications les plus répandues de cette technique est celle de l’imagerie fonctionnelle cérébrale chez l’Homme. En effet, cette technique présente de nombreux avantages, notamment grâce à la richesse des contrastes optiques accessibles. Néanmoins, certains verrous subsistent et freinent le développement de son utilisation, spécialement pour des applications chez l’Homme adulte en clinique ou dans des conditions particulières comme lors du suivi de l’activité sportive. En effet, le signal optique mesuré contient des informations venant de différentes profondeurs de la tête, et donc de différents types de tissus comme la peau ou le cerveau. Or, la réponse d’intérêt étant celle du cerveau, la réponse de la peau peut dégrader l’information recherchée. Dans ce contexte, ces travaux portent sur le développement d’un nouvel instrument de TOD permettant d’acquérir les dimensions spatiale, spectrale et de temps de vol du photon de façon simultanée, et ce à haute fréquence d’acquisition. Au cours de cette thèse, l’instrument a été développé et caractérisé sur fantôme optique. Ensuite, il a été validé in-vivo chez l’Homme adulte, notamment en détectant l’activité du cortex préfrontal en réponse à une tâche de calcul simple. Les informations multidimensionnelles acquises par notre système ont permis d’améliorer la séparation des contributions des différents tissus (Peau/Cerveau). Elles ont également permis de différencier la signature de la réponse physiologique de ces tissus, notamment en permettant de détecter les variations de concentration en Cytochrome-c-oxydase. Parallèlement à ce développement instrumental, des simulations Monte-Carlo de la propagation de la lumière dans un modèle anatomique de tête ont été effectuées. Ces simulations ont permis de mieux comprendre la propagation de la lumière dans les tissus en fonction de la longueur d’onde et de valider la pertinence de cette approche multidimensionnelle. Les perspectives de ces travaux de thèse se dirigent vers l’utilisation de cet instrument pour le suivi de la réponse du cerveau chez l’Homme adulte lors de différentes sollicitations comme des stimulations de TDCS, ou en réponse à une activité sportive. / The Diffuse Optical Tomography (DOT) is now a relevant tool for the functional medical imaging. One of the most widespread application of this technic is the imaging of the human brain function. Indeed, this technic has numerous advantages, especially the richness of the optical contrast accessible. Nevertheless, some drawbacks are curbing the use of the technic, especially for applications on adults in clinics or in particular environment like in the monitoring of sports activity. Indeed, the measured signal contains information coming from different depths of the head, so it contains different tissues types like skin and brain. Yet, the response of interest is the one of the brain, and the one of the skin is blurring it. In this context, this work is about the development of a new instrument of DOT capable of acquiring spatial and spectral information, as well as the arrival time of photons simultaneously and at a high acquisition speed. During the PhD thesis the instrument has been developed and characterised on optical phantoms. Then, it has been validated in-vivo on adults, especially by detecting the cortical activation of the prefrontal cortex, in response to a simple calculation task. Multidimensional information acquired by our system allowed us to better distinguish between superficial and deep layers. It also allowed us to distinguish between the physiological signature of those tissues, and especially to detect the variations of concentration in Cytochrom-c-oxydase. Concurrently to this experimental work, Monte-Carlo simulation of light propagation in a model off a human head has been done. Those simulations allowed us to better understand the light propagation in tissues as function as their wavelength, and to validate the relevance of our multidimensional approach. Perspectives of this work is to use the developed instrument to monitor the brain’s response of the Human adult to several solicitations like tDCS stimulation, or sports activity.

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Epileptic syndromes with continuous spikes and waves during slow sleep (CSWS) are age-related epileptic encephalopathy characterized by the development of various psychomotor regressions in close temporal concordance with the appearance of the electroencephalogram (EEG) pattern of CSWS (Tassinari et al. 2000). This EEG pattern consists in sleep-related activation and diffusion of spike-wave discharges during usually more than 85% of non-rapid eye movement (non-REM) sleep (Tassinari et al. 2000). <p>A minority of the CSWS cases has been associated to cortical or thalamic lesions (symptomatic cases), while in the other cases, the aetiology is unknown. We reported two families combining benign childhood epilepsy with centro-temporal spikes (BCECS), which is the most common form of idiopathic epilepsy in childhood, and cryptogenic epilepsy with CSWS in first-degree relatives. As idiopathic epilepsies are by definition epilepsies related to a genetic predisposition, these data suggests the existence of a continuum ranging from asymptomatic carriers of centro-temporal spikes to cryptogenic epilepsies with CSWS. This hypothesis is further supported by common clinical characteristics between BCECS and epilepsies with CSWS (Fejerman et al. 2000).<p>Epileptic syndromes with CSWS are characterized by an acute phase defined by the emergence of psychomotor deficits, various types of seizures and CSWS activity at around three to eight years of age (Holmes and Lenck-Santini, 2006; Veggiotti et al. 2001). This acute phase is followed by a recovery phase in which patients’ clinical condition improves together with the remission of CSWS pattern, which spontaneously occur at around 15 years of age but may be prompted by using antiepileptic drugs (AED) including corticosteroids (Holmes and Lenck-Santini, 2006; Veggiotti et al. 2001). This biphasic evolution suggests that CSWS activity largely contributes to the psychomotor deficits observed in these patients (Holmes and Lenck-Santini, 2006; Van Bogaert et al. 2006). However, some authors still consider CSWS activity as an epiphenomenon reflecting the underlying brain pathology, rather than the direct cause of the psychomotor regression (Aldenkamp and Arends, 2004). The pathophysiological mechanisms of how CSWS activity could actually lead to psychomotor regression are still poorly understood.<p>Functional cerebral imaging techniques such as positron emission tomography (PET) or functional magnetic resonance imaging (fMRI), represent unique ways to non-invasively study the impact of epileptic activity on normal brain function. The PET technique using [18F]-fluorodeoxyglucose (FDG) gives information about the regional neuronal glucose consumption via the neurometabolic coupling while the fMRI technique studies the regional perfusional changes directly related to specific events of interest via the neurovascular coupling. We applied both FDG-PET and EEG combined with fMRI (EEG-fMRI) techniques to epileptic children with CSWS to better approach the functional repercussions of CSWS activity on neurophysiological functions and to determine the potential pathophysiological link between CSWS activity and psychomotor regression.<p>In a first FDG-PET study, we determined the regional cerebral glucose metabolic patterns at the acute phase of CSWS in 18 children. We found three types of metabolic patterns: the association of focal hypermetabolism with distinct hypometabolism in 10 patients, focal hypometabolism without any associated area of increased metabolism in five children, and the absence of any significant metabolic abnormality in three patients. The hypermetabolic brain areas were anatomically related to an EEG focus. This anatomical relationship was clearly less consistent for hypometabolic regions. The metabolic abnormalities involved mainly the associative cortices. The metabolic heterogeneity found in these children could be due to the use of corticosteroids before PET as it was significantly associated with the absence of focal hypermetabolism. At the group level, patients with at least one hypermetabolic brain areas showed significant increased metabolism in the right parietal region that was associated to significant hypometabolism in the prefrontal cortex. This finding was interpreted as a phenomenon of remote inhibition of the frontal lobes by highly epileptogenic and hypermetabolic posterior cortex. This hypothesis was supported by effective connectivity analyses which demonstrated the existence of significant changes in the metabolic relationship between these brain areas in this group of children compared to the control group or to the group of children without any significant hypermetabolic brain area. <p>This remote inhibition hypothesis would be reinforced by the demonstration, at the recovery phase of CSWS, of a common resolution of hypermetabolism at the site of epileptic foci and hypometabolism in distant connected brain areas. We thus performed a second FDG-PET study to determine the evolution of cerebral metabolism in nine children recovering from CSWS. At the acute phase of CSWS, all children had a metabolic pattern characterized by the association of focal hypermetabolism with distinct focal hypometabolic areas. The evolution to CSWS recovery was characterized by a complete or almost complete regression of both hypermetabolic and hypometabolic abnormalities. At the group level, the altered effective connectivity found at the acute phase between focal hypermetabolism (centro-parietal regions and right fusiform gyrus) and widespread hypometabolism (prefrontal and orbito-frontal cortices, temporal lobes, left parietal cortex, precuneus and cerebellum) markedly regressed at recovery. These results were of particular interest because they strongly suggested that the metabolic abnormalities observed during the acute phase of CSWS were mainly related to the neurophysiological effects of CSWS activity and not to the underlying cause of the epileptic disease. Moreover, this study confirmed that phenomena of remote inhibition do occur in epileptic syndromes with CSWS. <p>EEG-fMRI is a functional cerebral imaging technique that allows non-invasive mapping of haemodynamic changes directly associated to epileptic activity. In a first EEG-fMRI study, we determined the clinical relevance of the perfusional changes linked to interictal epileptic discharges in a group of seven children with pharmacoresistant focal epilepsy. This study showed that the EEG-fMRI technique is a promising tool to non-invasively localize the epileptic focus and its repercussion on normal brain function in children with epilepsy. Then, to further demonstrate the involvement of CSWS activity in the neurophysiological changes detected by FDG-PET, we used the EEG-fMRI technique to study the perfusional changes directly related to the epileptic activity in an epileptic girl with CSWS. This patient developed a cognitive and behavioural regression in association with a major increase in frequency and diffusion of the spike-wave discharges during the awake state (spike index: 50-75%) and non-REM sleep (spike index: 85-90%). The patient’s neuropsychological profile was dominated by executive dysfunction and memory impairment. During runs of secondarily generalized spike-wave discharges, EEG-fMRI demonstrated deactivations in the lateral and medial fronto-parietal cortices, posterior cingulate gyrus and cerebellum together with focal relative activations in the right frontal, parietal and temporal cortices. These results suggested that the neuropsychological impairment in this case could be related to specific cortical dysfunction secondary to the spread of the epileptic activity from focal hypermetabolic foci. <p>Taken together, both FDG-PET and EEG-fMRI investigations performed in epileptic children with CSWS have shown increases in metabolism/perfusion at the site of the epileptic focus that were associated to decreases in metabolism/perfusion in distinct connected brain areas. These data highly suggest that the neurophysiological effects of CSWS activity are not restricted to the epileptic focus but spread to connected brain areas via a possible mechanism of surrounding and/or remote inhibition. This mechanism is characterised by an epilepsy-induced inhibition of neurons that surround or are remote from the epileptic focus and connected with it via cortico-cortical or polysynaptic pathways (Witte and Bruehl, 1999). The existence of surrounding and remote inhibition phenomena have been well documented in different types of animal models of focal epilepsy using various functional cerebral imaging methods such as autoradiography or optical imaging (Bruehl et al. 1998; Bruehl and Witte, 1995; Witte et al. 1994). Their occurrence in human epilepsy have also been suspected in temporal or extra-temporal lobe epilepsies using FDG-PET, EEG-fMRI or single photon emission computed tomography (SPECT) (Blumenfeld et al. 2004; Schwartz and Bonhoeffer, 2001; Van Paesschen et al. 2003; Van Paesschen et al. 2007). Moreover, the demonstration of the regression of distant hypometabolic areas after surgical resection or disconnection of the epileptic focus further suggest that such inhibition mechanism do occur in epilepsy (Bruehl et al. 1998; Jokeit et al. 1997). On a clinical point of view, the demonstration of the existence of such inhibition mechanisms in epilepsies with CSWS brings new important insights for the understanding of the pathophysiological mechanisms involved in the psychomotor regression observed in these conditions. Indeed, these data highly suggest that the psychomotor regression is not only related to the neurophysiological impairment at the site of the epileptic foci but also to epilepsy-induced neurophysiological changes in distant connected brain areas. <p><p> / Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished