Introduction : les effets indésirables associés à un traitement médicamenteux ou à la pose d'un dispositif médical implantable doivent être recherchés systématiquement après le début de leur commercialisation. Les études réalisées pendant cette phase sont des études observationnelles qui peuvent s'envisager à partir des bases de données hospitalières. L'objectif de ce travail est d'étudier l'intérêt de la ré-utilisation de données hospitalières pour la mise en évidence de tels effets indésirables.Matériel et méthodes : deux bases de données hospitalières sont ré-utilisées pour les années 2007 à 2013 : une première contenant 171 000 000 de séjours hospitaliers incluant les codes diagnostiques, les codes d'actes et des données démographiques, ces données étant chaînées selon un identifiant unique de patient ; une seconde issue d'un centre hospitalier contenant les mêmes types d'informations pour 80 000 séjours ainsi que les résultats de biologie médicale, les administrations médicamenteuses et les courriers hospitaliers pour chacun des séjours. Quatre études sont conduites sur ces données afin d'identifier d'une part des évènements indésirables médicamenteux et d'autre part des évènements indésirables faisant suite à la pose d'un dispositif médical implantable.Résultats : la première étude démontre l'aptitude d'un jeu de règles de détection à identifier automatiquement les effets indésirables à type d'hyperkaliémie. Une deuxième étude décrit la variation d'un paramètre de biologie médicale associée à la présence d'un motif séquentiel fréquent composé d'administrations de médicaments et de résultats de biologie médicale. Un troisième travail a permis la construction d'un outil web permettant d'explorer à la volée les motifs de réhospitalisation des patients ayant eu une pose de dispositif médical implantable. Une quatrième et dernière étude a permis l'estimation du risque thrombotique et hémorragique faisant suite à la pose d'une prothèse totale de hanche.Conclusion : la ré-utilisation de données hospitalières dans une perspective pharmacoépidémiologique permet l'identification d'effets indésirables associés à une administration de médicament ou à la pose d'un dispositif médical implantable. L'intérêt de ces données réside dans la puissance statistique qu'elles apportent ainsi que dans la multiplicité des types de recherches d'association qu'elles permettent. / Introduction:The adverse events associated with drug administration or placement of an implantable medical device should be sought systematically after the beginning of the commercialisation. Studies conducted in this phase are observational studies that can be performed from hospital databases. The objective of this work is to study the interest of the re-use of hospital data for the identification of such an adverse event.Materials and methods:Two hospital databases have been re-used between the years 2007 to 2013: the first contains 171 million inpatient stays including diagnostic codes, procedures and demographic data. This data is linked with a single patient identifier; the second database contains the same kinds of information for 80,000 stays and also the laboratory results and drug administrations for each inpatient stay. Four studies were conducted on these pieces of data to identify adverse drug events and adverse events following the placement of an implantable medical device.Results:The first study demonstrates the ability of a set of detection of rules to automatically identify adverse drug events with hyperkalaemia. The second study describes the variation of a laboratory results associated with the presence of a frequent sequential pattern composed of drug administrations and laboratory results. The third piece of work enables the user to build a web tool exploring on the fly the reasons for rehospitalisation of patients with an implantable medical device. The fourth and final study estimates the thrombotic and bleeding risks following a total hip replacement.Conclusion:The re-use of hospital data in a pharmacoepidemiological perspective allows the identification of adverse events associated with drug administration or placement of an implantable medical device. The value of this data is the amount statistical power they bring as well as the types of associations they allow to analyse.

Les pathologies démentielles, essentiellement représentées par la maladie d’Alzheimer (MA), ne cessent de croître avec le vieillissement de la population. Dans cette population, les données concernant la prévalence ou les facteurs de risque d’effets indésirables médicamenteux (EIM) sont peu nombreuses. C’est pourquoi le Plan Alzheimer 2008-2013 avait fixé pour objectif (mesure 14), l’amélioration des connaissances de la iatrogénie médicamenteuse. Les objectifs de cette thèse étaient de décrire les EIM, les médicaments suspectés dans la survenue de ces EIM, et identifier les facteurs de risque d’EIM dans une population de sujets âgés hospitalisés dans une unité spécialisée dans la prise en charge des pathologies démentielles. Pour réaliser ce travail, une étude ad hoc a été réalisée dans une unité aiguë de médecine gériatrique spécialisée dans la prise en charge des patients atteints de syndrome démentiel. Cette étude a été complétée par les données du centre régional de pharmacovigilance de Champagne-Ardenne et une analyse exhaustive de la littérature. La prescription des inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou antagoniste du récepteur de l’angiotensine II, des neuroleptiques, des traitements de la MA, et d’anti-arythmiques doit se faire avec précaution. Les caractéristiques des patients doivent être prises en compte lors de la prescription médicamenteuse. Une détection précoce des patients dépendants et la mise en place d’aide à domicile pourraient éviter certains EIM liés à des erreurs de prise médicamenteuse. / All forms of dementia, particularly Alzheimer’s disease, are increasing in line with population ageing. In this population, there are few data available regarding the prevalence and risk factors of adverse drug reaction (ADR). For this reason, one of the measures of the French government initiative for Alzheimer’s disease for the period 2008–2012 was to improve the state of the knowledge on ADR in this population. The aims of this PhD thesis were to describe ADRs, drug suspected in the occurrence of these ADRs and to identify the risk factors for the occurrence of ADR in older subjects hospitalised in an acute geriatric medicine ward specialised in the management of patients with dementia syndrome. An ad hoc study was conducted in this population. This study was completed by data from Regional Pharmacovigilance Center of Champagne-Ardenne and a systematic review of the literature. Caution is needed when prescribing angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin II receptor blockers, neuroleptics, antidementia drugs, or certain types of antiarrhythmics in patients suffering from dementia. Our findings underline the importance of taking into consideration the characteristics of the patients when prescribing drugs in this specific population. Early detection of dependency in cognitive impaired subjects and the implementation of home help could help to avoid ADRs related to errors in taking medications.

Le traitement par BRAF-inhibiteur (BRAFi) et MEK-inhibiteur (MEKi) en association a permis d’améliorer significativement la survie des patients atteints de mélanome métastatique muté BRAFV600. Cette mutation est présente chez 50 % des patients. Les BRAFi et MEKi sont des inhibiteurs de protéines kinase, dont le métabolisme fait intervenir le CYP 3A4, à l’origine de grandes variabilités des concentrations plasmatiques inter-patients pour une même dose administrée. La moitié des patients répondent au traitement, et 90% des patients présentent des effets indésirables, nécessitant une diminution de la posologie dans 33% des cas. Dans ce contexte, nous avons décrit les effets indésirables de chacun des BRAFi et MEKi et, pour ceux qui sont dose-dépendants, nous avons cherché à établir un lien entre concentration plasmatique et survenue d’effet indésirable. Grace à la mise au point d’une méthode analytique en chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse, nous avons mesuré prospectivement les concentrations plasmatiques des BRAFi et MEKi chez les patients bordelais. Ces données permis de définir un seuil de toxicité de 48 ng/ml pour le dabrafenib. La définition de ce seuil constitue une étape essentielle à la conduite d’une étude randomisée visant à évaluer l’intérêt du suivi thérapeutique pharmacologique. / The combination of BRAF-inhibitors (BRAFi) and MEK-inhibitors (MEKi) has significantly improved the survival of patients with metastatic melanoma with BRAFV600 mutation. About 50% of patients harbour BRAFV600 mutation. BRAFi and MEKi are kinase inhibitors, metabolized by CYP 3A4, responsible for large between-patients variability in plasma concentrations for the same administered dose. About half of patients respond to treatment, and 90% of patients present adverse drug reactions (ADR), requiring dose reduction in 33% of cases. In this context, we described ADR profiles of each of the BRAFi and MEKi in the global pharmacovigilance database, and for ADR that are dose-dependent; we looked for the link between plasma exposure to the drug and the occurrence of ADR. Using the assay method developed, we prospectively measured the plasma concentrations of BRAFi and MEKi in Bordeaux patients, which allowed us to define a toxicity threshold of 48 ng / ml for dabrafenib. This work allowed to deepen the knowledge on the profiles and the occurrence of the ADR for each BRAFi and MEKi. The definition of a toxicity threshold for dabrafenib is a prerequisite for a randomized study to evaluate the value of therapeutic drug monitoring.

Les événements indésirables (EIs) sont devenus une vraie préoccupation du monde médical, leur réduction étant recherchée pour assurer la meilleure sécurité possible pour les patients. Les EIs sont, selon la HAS, ‘‘ des situations qui s'écartent de procédures ou de résultats escomptés dans une situation habituelle et qui sont ou qui seraient potentiellement sources de dommages’’. Alors que les EIs postopératoires sont étudiés depuis de nombreuses années, ceux ayant lieu au cours des opérations ne le sont que depuis récemment, comme le montre la récente classification des EIs intraopératoires par Kaafarani et al. publié en 2014. Cependant, la classification d'EIs intraopératoires n'est que la première étape pour comprendre les comportements chirurgicaux qui les entraînent.Dans cette thèse, nous présenterons des méthodes pour détecter l'apparition de déviations dues à l'apparition d'EIs intraopératoires et pour identifier des comportements chirurgicaux à partir de modèle de processus chirurgicaux.Ce travail a nécessité de concevoir et développer une modélisation formelle de la rectopexie et des événements indésirables qui sont associés à cette procédure chirurgicale grâceà la mise en place d'ontologies. Cette modélisation formelle nous a permis de bien appréhender le principe de cette opération et de fournir un vocabulaire permettant une annotation détaillé de vidéos endoscopiques de rectopexies, afin de créer des modèles de processus chirurgicaux en jeu.Grâce à l'annotation des vidéos chirurgicales basée sur cette modélisation, nous avons développé une une méthode de détection automatique des déviations dues à l'apparition d'événements indésirables Cette méthode est basée sur un alignement temporel non-linéaire multi-dimensionnel, que nous avons développé, suivi d'un modèle semi-Markovien caché que nous avons entraîné pour déterminer s'il existe des déviations par rapport à une chirurgie de référence et si celles-ci sont dues à des événements indésirables.Cette détection de déviations dues aux événements indésirables est la première étape afin de comprendre les raisons de leurs apparitions. Nous émettons l'hypothèse que leurs apparitions peuvent être expliquées par une succession d’activités, c'est-à-dire un pattern. Pour répondre à cette hypothèse, nous avons mis en place une méthode de découverte de patterns permettant d'identifier les comportements chirurgicaux spécifiques à différents critères. Cette identification de comportements chirurgicaux est réalisée par une classification ascendante hiérarchique avec la mise en place d'une nouvelle métrique basée sur les patterns partagés entre les chirurgies. Afin de valider notre méthode, nous l'avons comparé à deux études mettant en évidence des différences de comportements chirurgicaux, comme par exemple entre différents sites chirurgicaux ou entre deux types de procédure de la même opération. Une fois la méthode validée, nous avons utilisé notre méthode afin de montrer s'il existait des comportements chirurgicaux spécifiques à des données préopératoires et à l'apparition d'événements indésirables.Pour finir, nous revenons sur les contributions les plus importantes de ces travaux à travers une discussion générale et nous proposons différentes pistes pour améliorer nos résultats / L'auteur n'a pas fourni de résumé en anglais

Introduction :Les anticoagulants oraux soulèvent des problématiques majeures en termes de risque hémorragique et de bon usage. L’informatisation du dossier médical offre la possibilité d’accéder à de grandes bases de données que l’on peut exploiter de manière automatisée. L’objectif de ce travail est de montrer comment la réutilisation de données peut permettre d’étudier des problématiques liées aux anticoagulants et accompagner une démarche d’assurance de la qualité des soins. MéthodesCe travail a été réalisé sur les données informatisées (97 355 séjours) d’un centre hospitalier général. Pour chaque séjour nous disposons des données diagnostiques, biologiques, médicamenteuses, administratives et des courriers de sortie. Ce travail est organisé autour de 3 axes :Axe I. L’objectif est d’évaluer la qualité de la détection des facteurs pouvant majorer l’effet anticoagulant des antivitamines K (AVK), à l’aide de règles développées au cours de du projet européen PSIP (convention de subvention n° 216130). Une revue des cas sur une année a permis de calculer la valeur prédictive positive et la sensibilité des règles. Axe II. Nous avons réalisé une étude de cohorte historique sur les données de 2007 à 2012 pour déterminer les éléments majeurs impliqués dans l’élévation du risque hémorragique sous AVK dans la réalité clinique. Les cas étaient les séjours présentant une élévation de l’INR au-delà de 5, les témoins n’en présentaient pas. Axe III. Nous avons mis la réutilisation de données au service de l’étude de la qualité des prescriptions. D’une part nous avons évalué le suivi des recommandations de traitement du risque thromboembolique dans la fibrillation atriale (FA) chez la personne âgée, d’autre part nous avons étudié les modalités de prescription des anticoagulants oraux directs (AOD).Résultats : Axe I : La valeur prédictive positive des règles de détection des facteurs favorisant l’élévation de l’INR sous AVK est de 22,4%, leur sensibilité est de 84,6%. Les règles les plus contributives sont les règles de détection d’un syndrome infectieux et de l’administration d’amiodarone. Axe II : Les facteurs majeurs d’élévation du risque hémorragique sous AVK mis en évidence par l’étude de cohorte sont le syndrome infectieux, le cancer, l’hyprotidémie et l’insuffisance hépatique. Axe III : Le taux de suivi des recommandations dans la fibrillation atriale chez le sujet âgé est de 47.8%. Seuls 45% des patients reçoivent des anticoagulants oraux, 22,9% ne reçoivent aucun traitement antithrombotique et 32,1% reçoivent des antiagrégants plaquettaires. Les AOD sont quant à eux prescrits à des posologies inadaptées chez 15 à 31,4% des patients, respectivement pour le dabigatran et le rivaroxaban. Ces erreurs sont principalement des sous-dosages en AOD dans la FA de la personne âgée (82.6%). Discussion : L’informatisation des dossiers médicaux a permis la constitution de grandes bases de données médico-administratives, qui peuvent être utilisées à des fins variées comme nous le montrons dans ce travail. Dans le premier axe nous avons montré que des systèmes d’aide à la décision à base de règles permettent de caractériser les facteurs impliqués dans les surdosages en AVK avec une bonne sensibilité mais avec une faible valeur prédictive positive. Le second axe a montré que l’on pouvait utiliser ces données à des fins exploratoires pour identifier les facteurs liés à l’élévation de l’INR chez les patients recevant des AVK en pratique réelle. Le troisième axe montre que les systèmes à base de règles peuvent aussi être utilisés pour identifier des prescriptions inappropriées à des fins d’amélioration de la qualité des soins. Dans le domaine de l’anticoagulation ce travail ouvre des perspectives innovantes en vue de l’amélioration de la qualité des soins. / Introduction :Oral anticoagulants raise major issues in terms of bleeding risk and appropriate use. The computerization of medical records offers the ability to access large databases that can be explored automatically. The objective of this work is to show how routinely collected data can be reused to study issues related to anticoagulants in a supportive approach to quality of care.MethodsThis work was carried out on the electronic data (97,355 records) of a community hospital. For each inpatient stay we have diagnostic, biological, drug and administrative data, and the discharge letters. This work is organized around three axes:Axis I. The objective is to evaluate the accuracy of the detection of factors that may increase the anticoagulant effect of vitamin K antagonists (VKA), using rules developed in the PSIP european project (grant agreement N° 216130). A case review on one year enabled the calculation of the positive predictive value and sensitivity of the rules. Axis II. We conducted a cohort study on data from 2007 to 2012 to determine the major elements involved in raising the risk of bleeding related to VKA in clinical reality. Cases were the stays with an elevation of the INR beyond 5, the controls did not have.Axis III. We made data reuse serve a study of the quality of the prescriptions. On the one hand we assessed treatment of the thromboembolic risk recommendations in atrial fibrillation (AF) in the elderly, on the other hand we investigated the prescription of direct oral anticoagulants.Results : Axis I : The positive predictive value of the rules intended to detect the factors favoring the elevation of INR in case of treatment with VKA is 22.4%, the sensitivity is 84.6%. The main contributive rules are the ones intended to detect an infectious syndrome and amiodarone.Axis II : The major factor increasing the INR with VKA treatment highlighted by the cohort study are infectious syndrome, cancer, hepatic insufficiency and hypoprotidemia. The recommendations compliance rate in atrial fibrillation in the elderly is 47.8%. Only 45% of patients receive oral anticoagulants, 22.9% do not receive antithrombotic treatment at all and 32.1% received platelet aggregation inhibitors. Direct oral anticoagulants are prescribed at inadequate dosages in 15 to 31.4% of patients, respectively for dabigatran and rivaroxaban. These errors are mainly underdosages in the elderly with atrial fibrillation (82.6%).Discussion : The computerization of medical records has led to the creation of large medical databases, which can be used for various purposes as we show in this work. In the first work axis we have shown that rule-based decision support systems detect the contributing factors for VKA overdose with a good sensitivity but a low positive predictive value. The second line shows that we could use the data for exploratory purposes to identify factors associated with increased INR in patients receiving VKA in “real life practice”. The third line shows that the rule-based systems can also be used to identify inappropriate prescribing for the purpose of improving the quality of care. In the field of anticoagulation this work opens up innovative perspectives for improving the quality of care.

Le recours aux prescriptions sans ou hors AMM, dû principalement au manque d’essais cliniques, est très largement répandu en pédiatrie en particulier chez le nouveau-né. Les prescriptions hors AMM constituent un facteur de risque dans la survenue des effets indésirables médicamenteux (EIM). La pharmacovigilance est indispensable mais insuffisante afin d’évaluer le rapport bénéfice/risque des traitements en particulier lorsque les prescriptions hors AMM sont fréquentes. En combinant plusieurs approches pharmacoépidémiologiques, méta-analytiques et pharmacométriques, ce travail de thèse a pour objectifs de décrire les prescriptions hors AMM en néonatologie et explorer des approches qui permettront d’aboutir à mieux estimer le rapport bénéfice/risque des médicaments pour les enfants. Nous avons confirmé que le taux de prescription hors AMM en néonatologie est important (46%). Même en absence de soins de réanimation, plus de deux tiers des nouveaux-nés reçoivent au moins un médicament hors AMM pendant leur hospitalisation. En utilisant une approche méta-analytique explorant le rapport bénéfice risque du fluconazole en néonatologie en fonction du risque de base dans chaque étude (taux d’infection <10%), nous avons montré que la prophylaxie ciblée sur le risque de base serait plus bénéfique que la prophylaxie systématique des infections fongiques invasives. Nos travaux en pharmacovigilance pédiatrique, ont montré que les deux méthodes de détection actives (collaboration entre pharmaciens et cliniciens et le « trigger tool »), utilisant les dossiers patients informatisés, sont faisables et plus efficaces que la notification spontanée / Many drugs used to treat children in hospitals are either not licensed for use in children or are prescribed outside the terms of their product license (off-label prescribing) because of the lack of clinical trials in this population, and practical difficulties to involve children in clinical research. Drugs used within the specifications of the product license should therefore be less likely to cause ADRs compared to drugs that are either unlicensed or off-label for use in children. With different approaches such as pharmacoepidemiologic, meta-analytic and pharmacometrics, we sought to improve the estimate of the benefit risk ratio of medicines used for treating children. Our observational prospective study in a neonatal unit demonstrated that the prescriptions of unlicensed or off-label drugs in neonatal unit is common (46%). We also used meta-analytic approach in order to estimate the benefit risk ratio of the prophylactic use of fluconazole as a function of the baseline risk. Our results suggest that “systematic fluconazole prophylaxis for all VLBW in NICUs is not warranted by the available evidence and should be adapted to the baseline risk. We also showed that active drug monitoring by using electronic patient files by targeting review chart with a trigger tool in neonates and with close collaboration between the pharmacovigilance center, pharmacologists, and clinicians was necessary and feasible for improving the detection of ADRs in children

L'évaluation des données de sécurité du médicament reste encore limitée dans les pays en voie de développement. La création du Centre National de Pharmacovigilance du Vietnam en 2009 a permis l'enregistrement des notifications spontanées d'effets indésirables (EIs) permettant une analyse quantitative et qualitative et de générer des éventuels signaux de pharmacovigilance. Les objectifs principaux de la thèse étaient : (i) décrire le système de pharmacovigilance vietnamien, et comparer les données à travers quelques exemples, au système de pharmacovigilance français, (ii) appliquer un ensemble d'approches pharmaco-épidémiologiques pour identifier les risques médicamenteux au Vietnam et (iii) améliorer la sous-notification des EIs. Nous introduisons pour la première fois, un bilan complet du système de pharmacovigilance vietnamien avec une série de suggestions pour les pays partageant le même contexte de ressources limitées. Quelques résultats et défis pour le développement durable du système ont également été discutés. Secondairement, nous avons utilisé les bases de données de pharmacovigilance vietnamienne et française pour comparer le profil de notification pour 2 types d'EIs : anaphylaxie et syndrome de Steven-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (SSJ/NET) d'origine médicamenteuse. Nous avons généré les premiers signaux de pharmacovigilance vietnamienne : l'allopurinol, la carbamazépine, les médicaments traditionnels, la colchicine, l'acide valproïque et le méloxicam ont généré des signaux pour le SSJ/NET - déjà connus dans littérature. Par ailleurs, nous avons retrouvé des signaux significatifs pour le cefixime et le paracétamol. Pour l'anaphylaxie, nous avons identifié 4873 (13.2%) cas dans la base vietnamienne pendant la période 2010-2016 avec une tendance à l'augmentation au cours du temps. Les antibiotiques (notamment céphalosporines de 3ème génération) sont les causes principales de l'anaphylaxie médicamenteuse au Vietnam. De plus, des signaux pour certains médicaments comme l'alpha-chymotrypsine, l'amoxicilline/sulbactame et les solutions de glucose ou électrolytes peuvent être typiques pour les pays en voie de développement. Enfin, l'identification des EIs à partir des données de laboratoire de biologie de l'hôpital pourrait améliorer le taux de notification d'EI au Vietnam. [...] / The understanding and quantitative analysis in drug safety domain among developing countries remain still limited. The creation of the National Drug Information and Adverse Drug Reaction Monitoring Centre (NDIADRMC) of Vietnam in 2009 was a landmark for the pharmacovigilance activities in this country and allowed the registration of spontaneous adverse drug reaction (ADR) reports. The accumulation of National Pharmacovigilance Database of Vietnam (NPDV) requires a quantitative and qualitative analysis and generation of pharmacovigilance signals to better protect Vietnamese people's health. The main objectives of the thesis are: (i) describe the Vietnamese pharmacovigilance system, with the comparison to another developed pharmacovigilance system as a reference (France), (ii) apply a set of pharmacoepidemiological approaches to identify the specific drug-related risks, and (iii) improve the under-reporting issue in Vietnam. Firstly, we introduce a full-detailed overview of Vietnamese pharmacovigilance system with a series of lessons learned for the other countries sharing the similar limited-resource context. Some achievements and challenges for the sustainable development of the system were also equitably discussed. Secondly, we used the Vietnamese and French pharmacovigilance databases to compare the differences in characteristics of two types of ADR: anaphylaxis and Steven-Johnson's syndrome and toxic epidermal necrolysis (SJS/TEN) induced by medications. Next, we generated the first Vietnamese pharmacovigilance signals. The signals of drug-induced SJS/TEN were generated with allopurinol, carbamazepine, traditional or herbal drugs, colchicine, valproic acid and meloxicam which were similar to the other previously studies in literature. Furthermore, we also found the significant signals of cefixime and paracetamol. For drug-induced anaphylaxis, we identified 4873 (13.2%) cases in the Vietnamese database during the period 2010-2016 with an increasing trend over time. The antibiotics (especially the third-generation cephalosporins) were the main causes of drug-induced anaphylaxis in Vietnam. In addition, the signals were generated with several drugs such as alpha-chymotrypsin, amoxicillin/sulbactam and glucose or electrolyte solutions which were typical for the resource-restricted countries. On the other hand, the identification of ADR through the screening the laboratory test results could help to increase the ADR reporting rate in Vietnam. [...]

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

L’analyse de la causalité, qui consiste à déterminer si la prise d’un médicament est la cause de la survenue d’un événement, est la problématique centrale de la pharmacovigilance et de la pharmaco-épidémiologie.La première partie de ce travail aborde l’étude de la causalité au plan individuel, au travers des méthodes d’imputabilité. Nous avons d’abord comparé une méthode d’imputabilité récemment développée, la méthode logistique, et la méthode d’imputabilité officiellement utilisée en France à un jugement consensuel d’experts pris comme référence. Les résultats montrent que la méthode française d’imputabilité tend à sous-coter la responsabilité du médicament (faible sensibilité) alors que la méthode logistique tend à la surestimer (faible spécificité). Par la suite, une nouvelle version de la méthode française d’imputabilité visant à améliorer sa sensibilité et son pouvoir discriminant a été proposée. Le travail de validation portant sur cette méthode réactualisée montre une amélioration de sa sensibilité et des résultats se rapprochant plus du jugement consensuel d’experts. Pour la méthode logistique, les critères d’imputabilité et leurs poids ont été réévalués sur un échantillon plus important d’observations que celui ayant servi à la pondération initiale. La validité de cette nouvelle version et celle de l’un des algorithmes les plus couramment utilisés en pharmacovigilance, la méthode Naranjo, ont été comparées à un jugement consensuel d’experts. Les résultats concernant la validité interne et les qualités prédictives de la méthode Naranjo ne sont pas satisfaisants alors que la méthode logistique présente une spécificité améliorée ainsi qu’une bonne sensibilité et valeurs prédictives. Cette dernière méthode présente donc des caractéristiques qui devraient améliorer l’évaluation de la responsabilité des médicaments dans la survenue des événements indésirables. La mise en place de méthode d’imputabilité spécifique à une classe thérapeutique et/ou à un type d’événement indésirable pourrait aussi améliorer l’évaluation des événements indésirables. Nous proposons une grille d’imputabilité adaptée aux accidents hémorragiques sous antithrombotique. Dans la deuxième partie de cette thèse, l’analyse épidémiologique de la causalité est abordée en proposant deux méthodes : l’analyse populationnelle des cas individuels, en particulier leur délai de survenue après exposition médicamenteuse, et l’approche cas-population. Bien que beaucoup moins robustes que les méthodes classiques, elles sont testées sur des problématiques réelles de pharmacovigilance et les résultats montrent qu’elles peuvent être utiles pour une première exploration d’une association causale potentielle. En conclusion, ce travail méthodologique pourrait aider à mieux évaluer la responsabilité des médicaments dans la survenue d’événements indésirables après leurs autorisations de mise sur le marché. / The analysis of causality, which consists of determining if drug intake is the cause of the event occurrence, is the central issue of pharmacovigilance and pharmacoepidemiology. The first part of this work deals with the study of causality assessment methods at the level of individual cases. We first compared the recently developed logistic causality assessment method and the method officially used in France, to consensusual expert judgement taking as a reference. The results showed that the French causality assessment method tended to underestimate the responsibility of the drug (low sensitivity) whereas the logistic method tended to overestimate it (low specificity). Subsequently a new version of the French causality assessment method aiming to improve its sensitivity and discriminating power was proposed. The validation phase of this updated method showed improved sensitivity and a performance closer to consensual expert judgement. For the logistic method, the criteria of causality assessment and their weights were re-evaluated on a larger sample of drug-event pairs that had been used in the initial weighting. The validity of this method and that of one of the most commonly used algorithms in pharmacovigilance, the Naranjo method, were compared to consensual expert judgement. Results concerning the internal validity and the predictive qualities of the Naranjo method were not satisfactory while the logistic method presented an improved specificity and good sensitivity and predictive values. The logistic method now presents characteristics that should improve the assessment of drug responsibility in the occurrence of adverse events. The implementation of causality assessment method specific to a therapeutic class and / or to a type of adverse event could also improve the assessment of adverse events. We proposed a scale adapted to hemorrhages with antithrombotics and derived from the French causality assessment method. In the second part of this thesis, the epidemiological analysis of causality was tackled by proposing two methods: the populational analysis of individual cases, in particular their time to onset after drug exposure, and the case-population approach. Although less robust than the conventional methods, these were tested on real problems of pharmacovigilance and the results indicate that they may be useful for an initial exploration of a potential causal association. In conclusion, this methodological work could help to better assess drug causality in the occurrence of adverse event in post maketing surveillance.