L’objectif de ce projet de doctorat est de développer des outils quantitatifs pour le suivi des traitements de chimiothérapie pour le cancer du sein et de leurs effets cardiotoxiques à l’aide de l’imagerie TEP dynamique. L’analyse cinétique en TEP dynamique permet l’évaluation de paramètres biologiques in vivo. Cette analyse peut être utilisé pour caractériser la réponse tumorale à la chimiothérapie et les effets secondaires néfastes qui peuvent en résulter. Le premier article de cette thèse décrit la mise au point des techniques d’analyse cinétique qui utilisent la fonction d’entrée d’un radiotraceur dérivé de l’image dynamique. Des corrections de contamination radioactive externe (épanchement) et de l’effet de volume partiel ont été nécessaires pour standardiser l’analyse cinétique et la rendre quantitative. Le deuxième article porte sur l’évaluation d’un nouveau radiotraceur myocardique. Le [indice supérieur 11]C-acétoacétate, un nouveau radiotraceur basé sur un corps cétonique, a été comparé au [indice supérieur 11]C-acétate, couramment utilisé en imagerie cardiaque TEP. L’utilisation de [indice supérieur 3]H-acétate et [indice supérieur 14]C-acétoacétate ont permis d’élucider la cinétique de ces traceurs depuis la fonction d’entrée et la captation par les mitochondries cardiaques qui reflète la consommation en oxygène, jusqu’à la libération de leurs principaux métabolites réciproques ([indice supérieur 3]H[indice inférieur 2]O et [indice supérieur 14]CO[indice inférieur 2]). Le troisième et dernier article de cette thèse présente l’intégration d’un modèle qui évalue la réserve cardiaque de perfusion et de consommation en oxygène. Un modèle de cardiomyopathie a été établi à l’aide d’un agent chimiothérapeutique contre le cancer du sein, la doxorubicine, reconnu comme étant cardiotoxique. Un protocole de repos/effort a permis d’évaluer la capacité d’augmentation de perfusion et de consommation en oxygène par le coeur. La démonstration d’une réserve cardiaque réduite caractérise la cardiotoxicité. La dernière contribution de cette thèse porte sur la mise au point de méthodes peu invasives pour mesurer la fonction d’entrée en modèle animal avec l’utilisation de l’artère caudale et un compteur microvolumétrique, la bi-modalité TEP/IRM dynamique avec le Gd-DTPA et l’établissement d’un modèle d’évaluation simultané de cardiotoxicité et réponse tumorale chez la souris. Le développement d’outils d’analyse TEP dans l’évaluation de la cardiotoxicité lors de traitements du cancer du sein permet de mieux comprendre la relation entre les dommages mitochondriaux et la diminution de la fraction d’éjection.

La catalyse est à la base de la fabrication de médicaments, de produits textiles, d‘engrais, des pots d’échappement, et une multitude d’autres applications de notre quotidien. En effet, dans les pays industrialisés jusqu’à 80% des produits manufacturés utilisés au quotidien ont nécessité au moins une étape de catalyse lors de leur fabrication. Outre être actif, il est primordial pour un catalyseur performant d’être résistant à la désactivation qui se traduit par la perte d’activité ou de sélectivité d’un catalyseur au cours du temps. La synthèse d’un matériau multifonctionnel permet de répondre à ces différents critères. L’objectif d’un design intelligent de matériaux est de mener à des effets synergiques de chacune des composantes. Pour un catalyseur, en plus d’être actif et sélectif pour le produit désiré, il faut en plus qu’il soit durable, stable dans le temps, et permette d’être réutilisable. L’objectif de ce projet est de faire une synthèse originale, simple et reproductible d’un catalyseur actif et résistant à la désactivation. De base, un catalyseur se compose d’un support et d’un matériau actif. La nature, la morphologie et l’agencement de ces derniers dictent le comportement chimique du catalyseur final. Comme matériau actif, les nanoparticules d’or sont très prisées en raison de leur potentiel de catalyse élevée pour de nombreuses réactions. Cependant, aux températures de fonctionnement de la catalyse, les nanoparticules d’or ont tendance à se désactiver par coalescence. Pour remédier à cela, il est possible de déposer une couche de silice mésoporeuse afin de protéger les NPs d’or des rudes conditions de réaction tout en étant perméables aux espèces réactives. Plusieurs types de matériaux peuvent servir de support aux nanoparticules d’or. À ce titre, les particules d’oxydes de fer magnétiques telles que la magnétite (Fe[indice inférieur 3]O[indice inférieur 4]) sont intéressantes pour leur potentiel hyperthermique, phénomène par lequel des nanoparticules (NPs) magnétiques transforment de l’énergie électromagnétique provenant d’un champ externe haute fréquence en chaleur, créant ainsi des nano-fours. Une première couche de silice est utilisée comme matrice de greffage afin de fixer les nanoparticules d’or sur la magnétite. La structure visée est illustrée à la Figure ci-dessous. Figure 1 Structure du catalyseur de Fe2O4@SiO2-Au-SiO2m (Ge, Zhang, Zhang, & Yin, 2008) Plusieurs avenues d’assemblage et de synthèse sont explorées pour chacune des composantes de la structure visée. Les avantages et inconvénients ainsi que des mécanismes sont proposés pour chaque voie de synthèse. Le matériau est utilisé comme catalyseur pour la réaction de réduction du 4-Nitrophénol par du NaBH4. Pour ce qui est de la synthèse de magnétite par voie solvothermique, il a été démontré qu’il était important d’être dans un milieu sous pression puisque l’étape limitante de la réaction est la solubilité des particules de magnétites dans le milieu. Cela est en accord avec le principe de mûrissement d’Ostwald selon lequel les petites particules ont tendance à se dissoudre dans le milieu et précipiter à la surface des plus grosses particules de façon à diminuer l’énergie interfaciale. Cette synthèse a été reproduite avec succès et a mené à la production de nanoparticules de Fe[indice inférieur 3]O[indice inférieur 4] sphériques creuses d’une taille de 150 [plus ou moins] 30nm. Ces sphères creuses ont été recouvertes d’une couche de silice dense par une méthode de Stöber modifiée. Le recouvrement forme des amas de particules et est non uniforme en raison de la présence de poly(éthlyène glycol) à la sur face de la magnétite, un adjuvant présent lors de sa synthèse afin d’améliorer la dispersion de la magnétite. La synthèse et le greffage d’AuNPs sont bien maîtrisés : les AuNPs ont une taille de 17 [plus ou moins] 6nm et la quantité d’or greffé est assez élevée. Ultimement, une méthode de greffage alternative tel que le greffage par croissance in situ de nanoparticules d’or pourrait être emprunté afin d’obtenir des particules plus petites. Pour ce qui est de la formation d’une couche de silice mésoporeuse, la méthode par calcination est une meilleure option que par gravure chimique en raison de sa sélectivité envers la couche externe de silice plus élevée ainsi que la formation apparente de pores.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Le tissu est réalisé par un entrecroisement, appelé armure [1], de 2 réseaux de fils, un longitudinal et un transversal 2D et de plus de 2 réseaux 3D. Les propriétés de ces tissus seront fonction de la quantité de fil insérable dans l'armure, quantité dont la limite doit être déterminée de façon précise. Hors, à ce jour, cette limite est très mal connue [2]. Donc, l'utilité principale du calcul des limites de tissabilité est de savoir si un tissu 2D ou 3D est réalisable ou non sur une machine à tisser. Les coefficients de difficulté permettent d'éviter des productions endommageant le matériel et aussi d'apprécier a priori les problèmes de rendement de production des articles proches des limites de tissabilité tel que les tissus techniques. Il est d'autre part possible de déduire certaines caractéristiques techniques de l'article réalisé. Ces calculs peuvent en effet quantifier le serrage des fils entre eux et permettre de déduire les caractéristiques mécaniques et physiques. Les raisons motivant ces recherches sont d'une part d'éviter un surcoût de production en essayant de tisser un article, 2D ou 3D, impossible à tisser et d'autre part de diminuer les casses des fils et l'usure des éléments de la machine à tisser à cause d'une surcharge sur le métier à tisser pendant l'opération de tissage. Après la mise en place d'un plan d'expérience de tissage, l'étude des propriétés mécaniques et physiques d'un nombre représentatifs de tissus 2D et 3D et la modélisation des structures tissées a permis de proposer de nouvelles équations de saturations et de limite de tissabilité en particulier pour le 3D [3]. Par ailleurs, à partir de ces équations, il est possible de prévoir, pour une contexture et une armure donnée en 2D ou 3D, la masse maximale de fil insérable dans le tissu ainsi que la difficulté qui sera rencontrée lors du tissage. Les relations théoriques nouvelles proposées, indices de saturation numérique et indice de saturation massique ont été confirmées par les résultats expérimentaux et Il a été conclu que les équations et abaques qui en découlent sont des outils utiles pour l'industrie de tissage traditionnel et technique.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 108-118.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 61-66.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Miz-1 est un facteur de transcription qui active la transcription de gènes cytostatiques tels que p15[indice supérieur 1NK4B] ou p21[indice supérieur CIP1]. Il s’agit d’une protéine de la famille BTB/POZ, qui possède un ensemble de 13 doigts de zinc de type Cys?His? dans sa portion C-terminale. L’activation de ces gènes par Miz-1 peut être régulée par les protéines SMAD. SMAD3 et 4 peuvent toutes deux se lier aux doigts de zinc 1 à 4 de Miz-1, et les autres doigts de zinc sont pressentis pour être responsables de la liaison à l’ADN. Les séquences reconnues par Miz-1 sur les promoteurs des deux gènes mentionnés ci-haut ont été identifiées, mais n’ont pas d’homologie entre elles. L’oncogène c-Myc a la possibilité de se lier à Miz-1, et cette interaction cause la répression des gènes normalement activés par Miz-1, favorisant ainsi la prolifération cellulaire. Cette interaction cruciale, de même que celle entre Miz-1 et l'ADN, est toutefois assez mal caractérisée. Le but du projet dont fait partie ce mémoire est d’éclaircir tout ce mécanisme de liaison. Ce mémoire étudie la structure et les propriétés dynamiques des doigts de zinc 5 à 8 de Miz-1, qui, selon l’hypothèse initiale, seraient impliqués dans la liaison au promoteur des gènes-cibles de Miz-1. La résonance magnétique nucléaire est la technique qui a été utilisée dans le but d’obtenir ces résultats, et une partie importante de ce mémoire est dévouée à la théorie derrière cette puissante technique. La détermination de la structure de ces doigts de zinc est en fait une seule des nombreuses étapes du projet de l’élucidation du mécanisme de transrépression par c-Myc/Miz-1. Suite à la présentation des structures de ces doigts de zinc, ce mémoire s’intéresse à leurs caractéristiques dynamiques très particulières pour ce type de domaine protéique. Nous avons en effet découvert que les doigts de zinc 5 à 8 présentaient un niveau très élevé d’échange conformationnel, et qu’une portion du doigt de zinc 6 ne peut être caractérisée structurellement à cause de mouvements dans l’échelle de la micro/milliseconde, eux-mêmes dus à des répulsions électrostatiques. En conclusion, nous proposons que le ZF 6 ait un rôle de charnière entre deux ensembles de ZFs dans Miz-1. Ces résultats permettent l’actualisation du modèle de liaison de Miz-1 au promoteur de p15[indice supérieur INK4B] qui avait été élaboré comme hypothèse, et ils nous rapprochent de la compréhension de la transrépression par c-Myc. [symboles non conformes]

[pt] A comparação das respostas bioquímicas, morfológicas e genotóxicas de organismos coletados em áreas com e sem histórico de contaminação é útil para avaliar a qualidade ambiental dos ecossistemas. Este trabalho analisou as respostas de biomarcadores utilizando Mugil liza, Geophagus brasiliensis e Tilapia rendalli. Os peixes foram coletados da Lagoa Rodrigo de Freitas, Magé (Praia de Ipiranga e Olaria), São Gonçalo (Gradim), Itaipu e Lagoa de Jacarepaguá. Em laboratório foi realizada a morfometria dos peixes, para cálculo do Índice Gonadossomático (IGS), Índice Hepatossomático (IHS) e Fator de Condição (FC). Foram retirados os encéfalos das tainhas para obtenção da Acetilcolinesterase, que foi exposta a soluções padrão de hidrocarbonetos policíclicos aromáticos (HPA), para verificar a influência destes na atividade da enzima. As bílis dos peixes foram retiradas para determinação da concentração de metais e de biliverdina. Os fígados e gônadas foram retirados para análises histopatológicas. Os resultados indicaram que não houve correlações entre o IGS e o IHS. Os dados preliminares da atividade da AChE em presença de HPA não foram conclusivos. As análises das bílis de peixes para o teor de metais demonstraram a presença de Níquel, Selênio, Arsênio e Cromo na bílis da espécie Mugil liza, tanto da Praia de Ipiranga quanto de Itaipu. A concentração de biliverdina não apresentou relação significativa com a concentração de HPA, como sugerido por alguns autores. As análises histopatólogicas indicaram anormalidades celulares mais aparentes na Praia de Ipiranga do que em Itaipu, com presença maior que o normal de melanomacrófagos, infiltrações leucocitárias e parasitas. / [en] The comparison of biochemical, morphological and genotoxic responses sampled from areas protected from cronic or acute contamination with responses of organisms sampled from historically contaminated areas is useful in determining the environmental quality of ecosystems. This study aimed to analyse biomarker responses using Mugil liza (mullets), Geophagus brasiliensis (acaras) and Tilapia rendalli (tilapias). The fish were sampled from the Rodrigo de Freitas Lagoon, Magé (Ipiranga beach and Olaria), São Gonçalo (Gradim), Itaipu and Jacarepaguá Lagoon. At the laboratory, morfometric measurements were taken, in order to calculate the Gonadossomatic Index (GSI), Hepatossomatic (HSI) and Condition Factor (CF). Mullet brains were removed to obtain Acetilcolinesterase, which was then exposed to standard-solutions of polycylic aromatic hydrocarbons (PAH), to verify the influence these compounds might have on the activity of the Acetilcolinesterase enzyme. The fish bile was removed to determine metals and billiverdin concentrations. Livers and gonads were removed to conduct hystopathological analyses. Results indicated no correlation between the GSI and HSI. Preliminary data on the AChE activity in the presence of HPA were not conclusive. The fish bile analysis regarding metals demonstrated the presence of Nickel, Selenium, Arsenium and Chrome in the bile of the species Mugil liza, both from Ipiranga beach and Itaipu. Billiverdin concentrations did not present significant relationship with HPA concentration, as suggested by some authors. The hystopathological analyses indicated more cellular abnormalities in fish sampled from Magé than in Itaipu, with the presence of higher than normal number of melanomacrophages, leucocitary inflitrations and parasites.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.