Die Entwicklung der Hypophyse ist ein komplexer Prozess, an dem viele Transkriptionsfaktoren beteiligt sind. Bedeutende Funktionen haben die Bone Morphogenetic Proteins 2, 4 und 7. Ziel der Arbeit war es, an Patienten mit angeborener kombinierter Hypophyseninsuffizienz diese 3 Gene auf Mutationen zu untersuchen. Dabei wurden die Exons, Exon-Intron-Übergänge sowie die 3`- und 5`-untranslatierten Regionen sequenziert. Neu identifizierte Varianten wurden anschließend in einer gesunden Kontrollkohorte untersucht, um pathogenetisch nicht relevante Genvarianten auszuschließen. Um die funktionelle Relevanz der Varianten beurteilen zu können, wurden phylogenetische Analysen und Untersuchungen mittels Programmen zum Einfluss auf die Proteinstruktur und -funktion durchgeführt. Neben bekannten Varianten, konnten wir neue Varianten mit und ohne Aminosäureaustausch identifizieren. Eine neue Mutation im kodierenden Bereich von BMP4 erschien dabei besonders relevant. Wir konnten sie nur bei einem Patienten nachweisen, der zusätzlich zur kombinierten Hypophyseninsuffizienz Skelettveränderungen aufwies. Die hohe Konservierung und diese spezifische Klinik legen eine funktionelle Relevanz nahe.

Left ventricular diastolic dysfunction (LVDD) is common in the general population, but its prevalence in atrial fibrillation (AF), predictors for LVDD in AF and the association between LVDD and AF-related symptom severity has not been well-studied. In 124 consecutive patients (mean age 61 ± 11years, 60 % male) with paroxysmal (n=70) or persistent AF (n=54) referred for AF catheter ablation, LVDD was evaluated according to current guidelines using transthoracic echocardiography. AF-related symptom severity was quantified using the EHRA score. LVDD was present in 46 patients (37 %). In uni- and multivariable regression analysis, age (OR 1.068 per year, 95 % CI 1.023 – 1.115, p=.003) and persistent AF (OR 2.427 vs paroxysmal AF, 95 % CI 1.112 – 5.3, p=.026) were associated with LVDD. LVDD was found in 11 % with mild AF symptoms (n=27) as opposed to 44 % in patients with moderate- severe AF symptoms (n=97, p=.002). Thus, the OR for moderate-severe AF symptoms was 6.368 (1.797 – 22.568, p=.004) in the presence of LVDD. LVDD (1) occurs frequently in AF, (2) is associated with advancing age and AF progression and (3) is correlated with symptom severity in AF.:1 Introduction ..................................................................................................................................4 1.1 Left ventricular diastolic dysfunction …..........................................................................4 1.1.1 Definition and pathophysiology...........................................................................4 1.1.2 Echocardiographic diagnostic methods ............................................................. 6 1.1.3 Increasing prevalence and importance of left ventricular diastolic dysfunction..9 1.2 Link between left ventricular diastolic dysfunction and atrial fibrillation.....................10 2 Aim of the study .........................................................................................................................12 3 Publication ................................................................................................................................. 12 4 Discussion ..................................................................................................................................18 5 Limitations ................................................................................................................................. 20 6 Conclusion ................................................................................................................................. 20 7 Synopsis ..................................................................................................................................... 21 8 References ..................................................................................................................................22 9 Erklärung ....................................................................................................................................30 10 Curriculum vitae ...................................................................................................................... 31 11 Danksagung ..............................................................................................................................36

Die demographische Entwicklung mit Zunahme des Anteils der älteren Bevölkerung hat in den vergangenen 20 Jahren zu einem Anstieg operationspflichtiger Wirbelsäulenverletzungen geführt. Neue Operationstechniken wurden entwickelt, um den Herausforderungen, die sich durch den größeren Anteil älterer Patienten ergeben, entgegen zu treten. Neben offen-chirurgischen Verfahren kommen mehr und mehr minimal-invasive Techniken zur Anwendung (Lendemans et al. 2011a). Doch unabhängig von der gewählten Methode birgt jeder operative Eingriff Risiken und die Gefahr intra- und postoperativer Komplikationen. Dazu gehören neben allgemeinen Komplikationen wie Blutungen, Verletzung umliegender Strukturen oder postoperativen neurologischen Ausfällen auch implantatbedingte Komplikationen wie z.B. Lockerung, Dislokation oder Bruch des eingebrachten Materials. Letzt genannte Komplikationsart ist ein gemeinsames Charakteristikum der in dieser Arbeit untersuchten Patienten. Ziel dieser Arbeit war es, die im Zeitraum vom 01.01.2003 bis 31.12.2009 an der Klinik für Unfall-, Wiederherstellungs- und Plastische Chirurgie der Universität Leipzig operierten Patienten, bei denen aufgrund von Hardwarekomplikationen Revisionseingriffe durchgeführt werden mussten, zu analysieren. Von insgesamt 57 Patienten (♂/♀=35/22) wurden u.a. Daten zu Unfallart, Lokalisation und Klassifikation der Verletzung, operative Details (Operationsdatum, Operationsdauer, Art der durchgeführten Operation einschließlich Einzelheiten zu den verwendeten Implantaten, Navigationsverfahren), postoperative Komplikationen, Nebendiagnosen (kardiale Nebenerkrankungen, Diabetes mellitus Typ II, Morbus Bechterew, Osteoporose, Nikotinabusus) und BMI ermittelt. Die statistische Auswertung wurde teilweise getrennt für die von uns festgelegten Gruppen (FRAKTUR – CARCINOM – SPONDYLODISZITIS – SPONDYLOLISTHESIS) vorgenommen. Das von uns untersuchte Patientengut kann als inhomogen beschrieben werden. Das Durchschnittsalter betrug 59 Jahre, die Altersspanne reichte von 21 bis 92 Jahre. Die Mehrheit der Patienten konnte der Frakturgruppe zugeordnet werden. Am häufigsten war der Abschnitt der LWS von Verletzungen bzw. den weiteren Krankheitsbildern betroffen. Die operative Stabilisierung erfolgte überwiegend von dorsal. Alle Eingriffe wurden Bildwandler-kontrolliert durchgeführt. In 4 Fällen kam zusätzlich eine CT-Navigation zum Einsatz. Als instrumentierungsbedingte Komplikationen wurden postoperativ am häufigsten Materialdislokation/-lockerung und Pedikelschraubenfehllage beobachtet. Bei 78,9% der Patienten (n=45) war ein einziger Revisionseingriff ausreichend. 12 Patienten (21,1%) mussten mindestens einer weiteren Revisionsoperation unterzogen werden. Als Nebendiagnosen wurden 28-mal (49,1%) kardiale Erkrankungen, 13-mal Osteoporose (22,8%), 11-mal (19,3%) Diabetes mellitus Typ II, und 3-mal (5,3%) Morbus Bechterew gezählt. Fast die Hälfte der Patienten (45,6%) hatte 2 oder mehr Begleiterkrankungen. Als weiterer Risikofaktor wurde bei 26,3% ein Nikotinabusus angegeben. Mit einem Anteil von 57,8% (n=33) waren mehr als die Hälfte der Patienten übergewichtig (BMI ≥ 25). In Zusammenschau mit den Angaben der Literatur können die von uns untersuchten Nebendiagnosen als Risikofaktoren für implantatbedingte Komplikationen angesehen werden. Der Einsatz computerassistierter Navigation, insbesondere bei der Implantation der Pedikelschrauben, kann dazu beitragen, die Komplikationsrate zu minimieren. Das Auftreten von Hardwarekomplikationen scheint multifaktoriell bedingt zu sein. Diverse Nebenerkrankungen, der Habitus des Patienten, das gewählte Operationsverfahren und nicht zuletzt die Erfahrung des Operateurs beeinflussen das postoperative Ergebnis.

Tick-borne encephalitis virus (TBEV) is a serious viral infection that affects the central nervous system. It was estimated that between 1990 and 2009 a total of 169,937 cases of TBE were recorded in Europe. TBEV belongs to genus Flavivirus that comprises over 70 viruses, many of them are important human pathogens. Most members are either transmitted by mosquitoes e.g. West Nile virus (WNV), Dengue virus (DENV) or ticks e.g. TBEV. Due to the extensive antigenic cross-reactivity among flaviviruses serological diagnosis of TBE infections is commonly difficult in areas where more than one virus type circulates. Particularly, a situation now exists in Europe, where TBEV and WNV are endemic in many countries Thus, this thesis focused on the one hand on optimization of serological test systems using recombinant envelope protein domain III (rED3). It represents domain 3 of the major antigen, the surface protein E, which additionally has been shown to induce flavivirus specific neutralizing antibodies. Therefore rED3 was expressed and purified and its application as antigen in ELISA for TBEV diagnosis was verified. On the other hand a memory B-cell assay was established to analyse antiviral immunity after TBEV-vaccination. Here rED3 was used as antigen to determine the frequency of rED3 specific antibody-secreting cells (ASCs). Vaccination is the most effective method of preventing TBE disease and is currently recommended for all those who live and work or travel to areas of TBE endemicity. An essential requirement of any vaccine is the induction of long-term protective immunity. Several vaccines have defined levels of serum antibody (as measured by ELISA, haemagglutination inhibition test, or neutralisation test) that serve as correlates or surrogates of protective immunity. But this does not take account of vaccine induced memory B cells. Although, not providing direct protection against infection, they represent an important second line of immune defence that is initiated only if pre existing antibody levels are too low to prevent infection or if the invading pathogen is able to circumvent the pre-existing antibody response. A thorough understanding of the frequencies of antigen-specific memory B cells and their relationship with the antibodies in serum serological memory is likely to be critical to give information about the long-term efficacy of vaccine as well as its correlates of protection. This thesis focuses on the establishment of a recombinant protein based ELISA and of a memory B cell assay for analysis of specific antiviral immunity after vaccination with the following two objectives: (1) Expression and purification of recombinant envelope protein domain 3 (rED3) and verification of its application as antigen in ELISA for TBEV diagnosis; (2) Establishment of a memory B cells assay using rED3 for determination of frequency of rED3 specific antibody-secreting cells (ASCs) in individuals vaccinated against TBE. In this study, TBEV- and WNV-specific antigen ED3 was expressed in E. coli as MBP fusion proteins with C-terminal histidine tag using pMAL-c2x vector. By purification with amylose affinity chromatography followed by nickel affinity chromatography, highly purified TBEV rED3 and WNV-rED3 were obtained. Nevertheless, using TBEV-rED3 protein in Western Blot unspecific reaction with serum antibodies of negative serum was detected and a differentiation between WNV infection and TBEV was impossible, probably due to the MBP moiety. However, using the purified rED3 protein as antigen in ELISA, TBE virus-specific antibodies were detected specifically. Twenty-three serum samples predefined as TBEV positive were tested positive by rED3-based ELISA and commercial IgG ELISA. Five predefined negative serum samples were tested negative by rED3-based IgG ELISA as well as commercial IgG ELISA. But cross reactivity of WNV and DENV positive sera was detected in 15 of 18 sera by commercial ELISA. On the other hand, these samples were found negative in TBEV rED3-based ELISA. Thus, TBEV-rED3-based ELISA allows a differentiation of infections caused by TBE serogroup and mosquito-borne flaviviruses but not the inactivated virus based commercial ELISA. Interestingly, compared to neutralisation test the specificity of rED3-based ELISA obtained 100% with a sensitivity of 91.6%. In contrast, the commercial ELISA obtained 100 % sensitivity but a low specificity with only 42.8%. In order to determine frequency of antigen-specific antibody secreting cells (ASCs) produced by individuals who received the vaccination against TBE, peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) were isolated from blood samples. Subsequently, memory B cells were activated with R848 (Resiquimod) and human recombinant IL-2 (hrIL-2) for 72 hours in 37°C, 5% CO2, 90% humidity. After 72 hours of incubation, Enzyme-Linked Immunospot (ELISPOT) detected antigen-specific memory B cells. In order to evaluate specificity of TBEV-rED3 in ELISPOT, other antigens including WNV-rED3, Maltose binding protein (MBP) and Influenza Nucleoprotein (NP) were included. Study subjects could be separated into two groups: last vaccination before 5 years or longer than 10 years. TBEV-rED3 specific ASCs could be detected in 11 of 12 TBE vaccinated individuals with different vaccination history and even low serum anti-TBE antibodies levels. TBEV-rED3 specific ASCs were found with frequency of ranging 0.016-0.188 % per total IgG ASCs and lower than frequency of Influenza-NP specific ASCs (between 0.012-0.51%). But TBE-specific memory B cells could be maintained for more than 20 years of post-vaccination. There was a significant difference in number of ASCs between vaccinated and non-vaccinated group (p<0.05). Interestingly, there was no significant difference between TBE vaccinated groups between 1-5 years (mean of 2.5 years) and >10 years (mean of 16.5 years) since vaccination (p>0.05). These finding proved that memory B cells have been stable for years and are maintained up to 25 years since last vaccination. A statistic analysis showed that there was no significant correlation between serum levels of anti-TBEV antibodies and the frequency of rED3 specific IgG ASCs (p>0.05, Spearman’s coefficient r = 0.36). A similar result was also indicated for influenza-vaccinated individuals (p>0.05, Spearman’s coefficient r = 0.27). These findings revealed that memory B cells and plasma cells maybe play an independently role in maintaining of immunological memory. Anyway, neutralizing antibodies have been found in all vaccines (a Geometric mean titre (GMT) of 96.04, 95% confident interval (CI): 52.76-174.8) and thus were maintained for a long time since last vaccination. Interestingly, the quantitative determination of specific IgG in TBE post-vaccination sera by rED3-based ELISA exhibits a good correlation with neutralizing antibody titres. The presence of specific antibodies in rED3-based ELISA is therefore highly predictive for the presence of neutralizing antibodies, and this correlation can probably be used in the future to establish guidelines for recommendations of booster vaccinations. Additionally, it became apparent that the number of previous booster vaccinations correlated strongly with the frequency of circulating memory B cells. As expected, individuals who received a booster increased both the specific antibody titre and frequency of antigen specific memory B cells. This suggests that immunological long-term memory induced by booster immunizations is better reflected by the circulating memory B cells than the amount of the antibody titre. Thus, memory B cells seem to be a more reliable parameter for the assessment of long-term immunity. Taken together, a highly antigenic rED3 using the bacterial expression system was produced and it is a promising alternative to whole inactivated virus in ELISA. Notably, rED3 was a reliable antigen for detecting antigen-specific memory B cells in individuals who have been previously TBEV vaccinated. This study provides data on immunological memory for TBE vaccination and might be useful for reconsideration of recommendations for booster dose. In conclusion, boosters of vaccination should be recommended for all individuals who live and work or travel to areas of TBE endemicity. As consequently, vaccine-induced protection is enhanced by both strong humoral and cell-mediated immune responses. If pace of pathogenesis is rapidly growing, pre-existing virus-specific antibodies represent the first line of defence against infection before the memory response is fully activated and implemented. They clearly function best together to efficiently protect against disease.

Analyse operativ behandelter Vorfußdeformitäten unter besonderer Berücksichtigung der Pedobarographie Theo Jan Bernhardt Fragestellung Die rheumatische Vorfußdeformität bedarf im fortgeschrittenen Stadium oftmals einer operativen Korrektur. Die elektronische Fußdruckmessung ist aktuell nicht als Standarduntersuchung zur Erfolgsbeurteilung solcher Operationen etabliert. Die vorliegende Arbeit sollte im Rahmen einer retrospektiven Analyse operativ behandelter rheumatischer Vorfußdeformitäten klären, inwieweit klinische und pedobarographische Parameter in der Erfolgsbeurteilung miteinander korrelieren und die Methode der Pedobarographie damit zur Erfolgsbeurteilung nach Korrekturoperationen am rheumatischen Vorfuß nutzbar ist. Methodik: Es wurde eine klinische und pedobarographische Untersuchung bei 29 Probanden mit insgesamt 34 operierten Vorfüßen durchgeführt. Der funktionell-klinische Befund wurde anhand 3 etablierter klinischer Scores erhoben (AOFASHallux, AOFASKleinzehen, FFI). Die Fußdruckmessung erfolgte mit einem mobilen „Im-Schuh-Messsystem“ der Firma T&T medilogic. Es wurde die Lokalisation des Spitzendrucks im Vorfußbereich und die Lokalisation des subjektiven Schmerzmaximums erfasst. Weiterhin wurden 5 pedobarographische Parameter hinsichtlich einer Korrelation mit den klinischen Scores statistisch ausgewertet (Rangkorrelation; Signifikanzniveau 95%). Ergebnisse: Es konnte eine statistisch gesicherte Korrelation der untersuchten pedobarographischen Parameter mit den klinischen Scores nachgewiesen werden. Dabei korrelierten mit tendenziell besseren klinisch-funktionellen Befunden ein höherer summierter Vorfußdruck (FFI - R: -0,395; AOFAS - R: 0,354), ein höherer Vorfußdruck im Verhältnis zum Rückfußdruck (FFI - R: -0,455; AOFAS - R: 0,340), eine kürzere Standphasendauer (FFI - R: 0,351; AOFAS - R: -0,423), eine größere Doppelschrittlänge (AOFAS - R: 0,324) sowie eine größere effektive Fußlänge (FFI - R: -0,327; AOFAS - R: 0,469). Der Spitzendruck im Vorfußbereich wurde überwiegend unter dem 1. Strahl gefunden (n=24), wobei nur wenige Patienten das subjektive Schmerzmaximum im Vorfußbereich genau lokalisieren konnten (n=7). Schlussfolgerungen: Um den klinisch-funktionellen Befund der Patienten nach einer komplexen Vorfußkorrektur beim Rheumapatienten zu erheben, ist die Verwendung von klinischen Scores zu empfehlen, da die Erfassung des subjektiven Schmerzlokalisation nicht ausreichend ist. Die untersuchten pedobarographischen Parameter sind in der Lage Unterschiede des postoperativen subjektiven Beschwerdebildes sowie zu erwartende Gangbildverbesserungen widerzuspiegeln und können damit perspektivisch als Kriterien zur Erfolgsbeurteilung operativer Maßnahmen am rheumatisch deformierten Vorfuß herangezogen werden. Eine Bestätigung der Ergebnisse in prospektiven Studien ist notwendig.

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit dem Vergleich der strahlendosisrelevanten Untersuchungsparameter zwischen einem Angiografiegerät mit BV und einem Angiografiegerät mit FD und 3D-Rotationsfunktion. Sie basiert auf 142 Angiografien der Kopf-Hals-Gefäße an 131 Patienten, welche vom 01.11.2006 bis 01.09.2011 am Institut für bildgebende Diagnostik der Klinikum Chemnitz gGmbH in Chemnitz durchgeführt wurden. Die durchschnittliche Katheterverweildauer, Durchleuchtungszeit und Serienanzahl unterschied sich zwischen den Untersuchungen am BV-Gerät und den Untersuchungen am FD-Gerät nicht signifikant. Für das Dosis-Flächen-Produkt ergaben sich Hinweise auf eine Dosisreduktion am FD-Gerät, wobei sich diese bei der Zusammenschau aller vorliegenden Daten nicht bestätigte. Bei den Untersuchungen mit zusätzlicher 3D-Rotationsaufnahme war die Katheterverweildauer erwartungsgemäß signifikant verlängert. Alle anderen Untersuchungsparameter unterlagen keiner signifikanten Veränderung. Auch wenn keine signifikante Dosiseinsparung nachgewiesen werden konnte, ist ein bevorzugter Einsatz der FD-Technologie und der 3D-Rotationsangiografie an Stelle der monoplanen Angiografie mit BV-Geräten seitens des medizinischen Nutzens unbestritten. Die Anwendung der biplanen Angiographie sollte speziellen Indikationen vorbehalten bleiben.

In der vorliegenden Arbeit wurde bei Patienten extra- und intrazelluläres Eisen in Knochenmarksbiopsien vor der Transplantation bestimmt und die Ergebnisse mit dem Erfolg der jeweiligen allogenen HSZT verglichen. Das Ziel dieser Untersuchung bestand darin festzustellen, ob es neben dem etablierten Marker Serum-Ferritin (SF) noch andere Marker gibt, welche für den Erfolg der Transplantation bedeutsam sind. Die Erfolgsparameter waren das Überleben, die rückfallfreie Mortalität sowie die akute und die chronische GvHD. Außerdem wurde die Korrelation von Eisenlagern im Knochenmark mit dem Gentyp (HFE-Genotyp) untersucht. Die Transplantation von hämatopoetischen Stammzellen aus dem Knochenmark ist eine anerkannte Behandlung von lebensbedrohlichen hämatologischen Erkrankungen. Dennoch sind bis heute nur eingeschränkt Daten vorhanden, welche die Bedeutung der Eisen- und Ferritinablagerung im Knochenmark des Patienten vor der Transplantation in Verbindung mit dem Erfolg der Knochenmarktransplantation zeigen. Es wurden Knochenmarkbiopsien von 123 Patienten am Institut für Pathologie des Uniklinikums Leipzig histologisch untersucht, die zuvor aus diagnostischen Gründen entnommen wurden. Die Biopsien erfolgten innerhalb der letzten drei Monate vor der Transplantation, bei einem Median von 24 Tagen. In den gewonnen Präparaten wurde die Eisenablagerung mit der Berliner Blau Färbung und einer Makrophagenidentifizierung (CD68+) bestimmt. Dabei wurde ein selber generiertes Grading, in Anlehnung an das Grading von Takkunen, von G0 bis G5 für intrazellulär gespeichertem Eisen und g0 bis g3 für interstitielles Eisen verwendet, um die Eisenablagerung quantitativ per Mikroskop darzustellen. Das relative Verhältnis von eisenbeladenen CD68+/CD68+-Makrophagen und das absolute Verhältnis von CD68+-Makrophagen in Bezug auf alle hämatopoetischen Zellen wurde berechnet. Alle Peripheren Blutentnahmen zur Bestimmung des SF-Werts wurden sieben Tage vor der allogenen HSZT durchgeführt. Das Patientenkollektiv wurde in zwei Gruppen CRP < 5 mg/l und CRP > 5 mg/l eingeteilt, um die bekannten Einschränkungen des SF als Akut-Phase-Protein, zu berücksichtigen. Die Gruppe mit einem CRP-Gehalt < 5 mg/l umfasste so 90 Personen (48 Männer und 42 Frauen, Durchschnittsalter 57 Jahre), der Gruppe > 5 mg/l wurden 33 Patienten (20 männlich und 13 weiblich, Durchschnittsalter 56 Jahre) zugeordnet. Der durchschnittliche CRP-Gehalt in dieser Gruppe betrug 18,6 mg/l, bei einer Spanne von 5,7 mg/l - 56,9mg/l. In der Gruppe < 5 mg/l wurde ein veränderter HFE-Genotyp bei 27 Patienten gefunden. Der Median des SF betrug 2009 ng/ml, wobei 25 % der Patienten, einen SF-Gehalt von über 3000 ng/ml hatten. Der Median der vor der Transplantation verabreichten EKs lag bei 26 Konzentraten. In dem Patientenkollektiv CRP < 5mg/l zeigte sich eine starke Signifikanz bei den Korrelationen zwischen den SF-Werten und der verabreichten Anzahl an EKs (r = 0,59; p = 0,001), womit SF als valider Marker, zur Bestimmung des Körpereisens, bestätigt werden konnte. Der von uns generierte Eisenscore zeigte hinsichtlich der intrazellulären Eisenspeicherung ebenfalls eine signifikante Korrelation (r = 0,38; p = 0,005) mit der Anzahl der verabreichten EKs und konnte somit eine exogene Eisenzufuhr, im phagozytierenden System, semiquantitativ gut darstellen. Bezüglich der interstitiellen Eisenablagerung zeigte sich hingegen keine Korrelation (r = 0,19; p = 0,09). Auch die Korrelation von Gesamt-Makrophagengehalt an der Hämatopoesefläche sowie vom Anteil eisenbeladener CD68+-Makrophagen pro CD68+-Makrophagen insgesamt in den Knochenmarkbiopsien, mit der Anzahl der verabreichten EKs, ergab keine signifikante Übereinstimmung. Der fehlende Zusammenhang lässt sich mit der Schlussfolgerung erklären, dass der Makrophagengehalt eine individuelle, anstatt eine adaptative Größe darstellt. Hinsichtlich weiterer Korrelationen zwischen dem Eisengrading mit den SF-Werten ergab sich, dass höhere SF-Werte mit vermehrter intrazellulärer Eisenspeicherung (p = 0,005; r = 0,32), interstitieller Eisenablagerung (p = 0,007; r = 0,31) sowie mit einer höheren Anzahl eisenbeladenen CD68+ pro CD68+-Makrophagen (p = 0,004; r = 0,33) assoziiert waren. Die Anzahl der Gesamtmakrophagen korrelierte, wie schon bei der Korrelation mit der exogenen Eisenzufuhr durch EKs, nicht mit der Höhe der SF-Werte. Zusätzlich zeigte sich die Eisenspeicherung vom HFE-Genotyp nicht beeinflusst. Dies bedeutet, dass eine heterozygote HFE-Mutation des Patienten das Risiko einer toxischen Eisenüberladung im Rahmen des Transplantationsprozesses nicht erhöht. Bezogen auf die homozygoten Mutationen müssen diese Ergebnisse jedoch, aufgrund der geringen Fallzahl, kritisch betrachtet und durch größere Fallzahlen in weiteren Studien bestätigt werden. Nach einem Median von 24 Monaten kamen die akute und chronische GvHD in jeweils 70 % und 53 % bei Patienten vor. Es haben 58% der Patienten überlebt; die rückfallfreie Mortalität betrug 22 %. Intrazellulär gespeichertes Eisen und interstitiell abgelagertes Eisen konnte bei niedrigen Eisengraden (G0 / G1) SF-Werte > 3000 ng/ml, und damit eine toxische Eisenüberladung ausschließen. Allerdings war eine signifikante Aussage in Korrelation mit höheren SF-Werten nicht gegeben, so dass es nicht möglich war, mit dem Eisengrading eine signifikante Aussage über die rückfallfreie Mortalität die Überlebenszeit oder das Auftreten einer GvHD zu treffen. Jedoch zeigten die erhöhten SF-Werte in dem Patientenkollektiv CRP < 5 mg/l eine hohe Aussagekraft bezüglich des Überlebens (p = 0.002) und der rückfallfreien Mortalität (p = 0.007). Bei Patienten mit SF > 3000 ng/ml betrug der Überlebensanteil und die rückfallfreie Mortalität 37 % und 49 % gegenüber 78 % und 9 % bei Patienten mit niedrigem SF (p = 0.001). Zudem korrelierte SF bei einem Niveau > 3000 ng/ml mit der akuten GvHD (p = 0.002). Eine Korrelation mit der mit der chronischen GvHD fand sich nicht. In dem Patientenkollektiv mit einem CRP-Gehalt > 5 mg/l konnte, aufgrund einer Mortalität von 100% und der Heterogenität der Items, keine statistische Aussage über Korrelationen getroffen werden. Demzufolge bleibt SF eine preiswerte und nicht invasive Option um eine Eisenüberladung zu verifizieren und somit den Erfolg einer allogenen HSZT vorauszusagen, wenn die bekannten Einschränkungen berücksichtigt werden. Obwohl somit die histologische Eisenmessung der serologischen Bestimmung des SF-Wertes unterlegen ist, sollte eine sorgfältige Bestimmung des Eisengehalts an den Knochenmarkbiopsien, die im Rahmen der Standarddiagnostik gewonnen wurden, vorgenommen werden. Nur so kann die Wertigkeit der intrazellulären versus der interstitiellen Eisenspeicherung, vor dem Hintergrund des weiteren Verlaufs der Patienten nach Transplantation systematisch weiter untersucht und verbessert werden.

Referat: Bei der folgenden Arbeit handelt es sich um eine retrospektive Untersuchung der im Zeitraum von 1993 bis 2009 an der Klinik für Hals-Nasen-Ohrenheilkunde (HNO) der Universität Leipzig behandelten Larynx- und Hypopharynxkarzinome. Die Arbeit hatte zum Ziel, die Prävalenz, Risikofaktoren und Therapieergebnisse des fortgeschrittenen Larynx- und Hypopharynxkarzinoms im Spiegel geänderter Therapiestandards im genannten Untersuchungszeitraum zu analysieren. Im Vordergrund steht der ab 2004 eingeleitete Paradigmenwechsel in der adjuvanten Therapie dieser Tumoren aufgrund einer geänderten Studien- bzw. Datenlage. Inhaltlich handelt es sich um die evidenzbasierte Einführung multimodaler adjuvanter Konzepte, die sich durch die zusätzliche Applikation der Chemotherapie (Cisplatin/5-Fluorouracil) als simultaner Partner zur adjuvanten Strahlentherapie in definierten Risikosituationen auszeichnet. Die Arbeit untersucht die definitiven Therapieänderungen und einhergehenden Effektivitätsunterschiede im Untersuchungszeitraum. Hierbei blieben die Prävalenz der Larynx- und Hypopharynxkarzinome sowie der Konsum von Tabak und Alkohol, die als wesentliche Risikofaktoren gewertet werden, neben unwesentlichen Schwankungen über die genannten Jahre unverändert. Erwartungsgemäß zeigte sich eine Zunahme der adjuvanten platinbasierten Radiochemotherapie bei unverändert primär operativer Indikation, jedoch geänderter Risikoprofile (knappe bzw. tumorinfiltrierte Randschnitte [R1, R0 < 5mm] und kapseldurchbrechende Halslymphknotenmetastasen [ECS]) und der primären platinbasierten Radiochemotherapie bei nicht sinnvoll resektablen Tumoren. Diese Entwicklung führte insbesondere bei den fortgeschrittenen Larynx- und Hypopharynxkarzinomen zu einer signifikanten Verbesserung der Überlebensraten ab dem Jahr 2004. Dieser Zusammenhang konnte in einer multivariaten Betrachtung überzeugend herausgearbeitet werden und belegt die positiven Effekte einer systematischen Standardisierung von onkologischen Konzepten auf dem Boden sich ändernder Evidenz.

Die Arbeit beschäftigt sich mit der Aphasielehre des Leipziger Nervenarztes Erwin Gustav Niessl von Mayendorf, welche er Anfang des 20. Jahrhunderts entwickelte. Niessls Aphasielehre wird einerseits in die ideengeschichtliche Konzeptualisierung dieses Störungsbildes gestellt und anderseits mit den Hypothesen und Resultaten aphasiologischer Forscher seiner Zeit, wie etwa von Monakow oder Freud, verglichen. So wird herausgestellt, dass er eine Zwischenstellung in der Aphasiologie zu Beginn des 20. Jahrhunderts zwischen dem assoziationspsychologischen Ansatz und dem sich allmählich entwickelnden holistischen Ansatz einnimmt. Resümierend soll nach dem Platz von Niessls Beitrag in der Aphasiegeschichte gefragt werden. Insbesondere wird auf seine Thesen bezüglich der Rolle der rechten Hemisphäre für die Sprache und für den Restitutionsprozess bei Aphasien eingegangen und Bezug zur heutigen Forschung genommen. Interessant erscheint der Zusammenhang zwischen rechtshemisphärieller Aktivität, der Dysfunktion derselben mit sprachlichen Fehlleistungen eines Aphasikers, die Niessl postulierte und sich in aktuellen Studien nachvollziehen lassen. Des Weiteren werden mögliche Gründe der mangelhaften Rezeption Niessls in seiner Zeit diskutiert.

Viele Studien haben sich bereits mit Nutzen und Risiken einer intensivierten Insulintherapie (IIT) intensivmedizinischer Patienten auseinandergesetzt. Die unterschiedlichen Ergebnisse gaben Anlass, die Auswirkungen einer Hyperglykämie auf Patienten mit einer Subarachnoidalblutung (SAB) weiter zu analysieren. In diesem Zusammenhang war der Stellenwert einer IIT von besonderem Interesse. Um den Einfluss des erhöhten Blutzuckers möglichst genau zu erfassen, wurde mittels Integralfunktion die Blutzuckerhöhe in Abhängigkeit der Zeit bestimmt. Es konnte ein negativer Einfluss einer hyperglykämen Stoffwechsellage auf den Krankheitsverlauf der Patienten dargestellt werden. Hervorzuheben sind hier vor allem Patienten, die sich initial in einem besseren Zustand befanden. Anschließend erfolgte die Einführung einer intensivierten Insulintherapie. In der IIT war es nicht immer möglich, den gewünschten Zielbereich des Blutzuckers zu erreichen, um einen signifikanten Unterschied beider Therapiegruppen bezüglich der Blutzuckereinstellung zu erhalten. Dennoch zeigte sich ein deutlicher Trend zugunsten der intensiviert therapierten Gruppe und dessen Krankheitsverlauf. Die Behandlung der Hyperglykämie durch eine IIT bleibt ein wichtiger Aspekt in der Intensivmedizin. Anzustreben ist eine moderate Insulintherapie, damit sowohl Hypo- als auch Hyperglykämien weitestgehend verhindert und so das Genesungspotential der Patienten unterstützt werden kann.