Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas, 2014. / Submitted by Ana Cristina Barbosa da Silva (annabds@hotmail.com) on 2015-01-29T16:43:20Z No. of bitstreams: 1 2014_ThaisdeAraujoMarquesFerreira_Parcial.pdf: 174500 bytes, checksum: 0c77117bd850dd9e41e82853dd3fb3e6 (MD5) / Approved for entry into archive by Patrícia Nunes da Silva(patricia@bce.unb.br) on 2015-02-03T12:11:37Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_ThaisdeAraujoMarquesFerreira_Parcial.pdf: 174500 bytes, checksum: 0c77117bd850dd9e41e82853dd3fb3e6 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-02-03T12:11:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_ThaisdeAraujoMarquesFerreira_Parcial.pdf: 174500 bytes, checksum: 0c77117bd850dd9e41e82853dd3fb3e6 (MD5) / Os receptores ativados por proliferadores peroxissomais, PPARα e PPARγ, atuam como fatores de transcrição, regulando processos metabólicos envolvidos na dislipidemia e diabetes. Uma vez que as atuais terapias medicamentosas destinadas a este fim apresentam limitações, a busca por novos ligantes PPAR tem sido alvo de intensas pesquisas. No âmbito de uma linha de pesquisa que visa a utilização de lipídeos fenólicos do LCC no planejamento racional de novos ligantes, descrevemos o planejamento, a síntese e a avaliação farmacológica de novos ligantes PPAR obtidos a partir do cardanol. A estratégia sintética levou à obtenção de dois intermediários e dezenove derivados em rendimentos que variaram de 62% a 99%. Os resultados farmacológicos referentes à ativação de PPARα, PPARβ/δ e PPARγ evidenciaram a capacidade dos ligantes atuarem como ativadores de transcrição, com EC50 variando de 0,20 μM a 42,70 μM. Os ésteres derivados, LDT15 (24, EC50 3,45 μM ) e LDT480 (32, 3,90 μM), apresentaram melhor perfil transcricional em PPARα com atividade de agonistas parciais. Considerando a atividade como agonistas totais frente à PPARγ destacaram-se os derivados β-oxácido LDT477 (34, EC50 14,0 μM) e o diéster LDT480 (32, 21,0 μM). LDT480 (32) também foi considerado o composto mais ativo para PPARβ/δ, sendo caracterizado como um “pan-agonista”. Os referidos derivados levaram à expressão de genes relacionados à captação (FABP1 e CD36) e oxidação (FgF1, PDK4 e CPT1) de ácidos graxos em hepatócitos primários, e foram considerados indutores de adipogênese em células 3T3-L1. Estudos em osteoblastos, sobre a cascata inflamatória, bem como na modulação de secretases e avaliação farmacológica in vivo dos melhores compostos compreendem às perspectivas deste trabalho para validação do planejamento estrutural visando a obtenção de agonistas duais PPARα/γ. ______________________________________________________________________________ ABSTRACT / The peroxisome proliferator activated receptors, PPARα and PPAR gamma, act as transcription factors, regulating metabolic processes involved in dyslipidemia and diabetes. Once the current drug therapies have limitations, the search for new PPAR ligands has been the subject of intense research. In the scope of a research program aiming to use the CNSL phenolic lipids, we describe the design, synthesis and pharmacological evaluation of novel PPAR ligands obtained from cardanol. The synthetic strategy led to obtaining two intermediate nineteen derivatives in yields ranging from 62% to 99%. The pharmacological results concerning the activation of PPARα, PPARβ / δ and PPAR showed the ability of the ligands to acting as activators of transcription, with EC50 ranging from 0.20 μM to 42.70 μM. The ester derivatives, LDT15 (24, EC50 3.45 μM) and LDT480 (32, EC50 3.90 μM), showed better PPARα transcriptional profile with partial agonist activity. Considering the activity as full agonists front PPAR highlights were derived β-oxyacid LDT477 (34, EC50 14,0 μM) and the diester LDT480 (32, 21,0 μM). LDT480 (32) was also considered the most active compound for PPARβ / δ, being characterized as a "pan-agonist." The derivatives led to the expression of genes related to uptake (FABP1 and CD36) and oxidation (FgF1, PDK4 e CPT1) of fatty acids in primary hepatocytes, and were considered inducers of adipogenesis in 3T3-L1 cells. Studies in osteoblasts on the inflammatory cascade, as well as the modulation of secretases, and in vivo pharmacological evaluation of lead compounds are the perspectives of this work to validate the structural design aimed to obtaining dual agonists of PPARα/γ.

Atualmente, é uma preocupação a exposição dos pacientes de unidade de terapia intensiva (UTI) a situações da prática clínica que colocam suas vidas em risco. Um agravante para essa exposição são os múltiplos agentes farmacológicos que esses pacientes recebem, aliado ao seu desequilíbrio fisiológico. Entre os principais problemas relacionados à utilização de medicamentos na UTI, estão as interações medicamentosas (IM), que quando não prevenidas ou tratadas prontamente podem provocar danos irreparáveis no paciente. Considerando que o conhecimento sobre IM é uma importante ferramenta para otimização no cuidado em enfermagem, desenvolveu-se este estudo com o propósito de analisar o conhecimento sobre interações medicamentosas de enfermeiros que atuam em unidades de terapia intensiva de adultos de três hospitais públicos de Goiânia - GO. Trata-se de um estudo descritivo, não experimental, com delineamento transversal. A população foi composta por 64 profissionais e a amostra constituiu-se de 51 enfermeiros que aceitaram participar do estudo. Para a coleta de dados construiu-se um instrumento com perguntas de múltipla escolha sobre IM. As alternativas desse instrumento foram extraídas da base de dados do MICROMEDEX® Healthcare Series (1974- 2009). Os dados foram organizados e analisados usando Microsoft Excel 2002. A faixa etária dos enfermeiros variou de 25 a 55 anos, com média de 38,9 anos. O tempo de atuação na enfermagem variou entre 2 e 31 anos, com média de 12 anos. Sobre a formação em farmacologia, 29 (56,9%) enfermeiros informaram ter tido uma formação regular na graduação e 49 (96,1%) expressaram necessidade de capacitação em farmacologia. Quanto ao conhecimento sobre interações medicamentosas na UTI, houve uma relação de acertos e erros praticamente de 50%. Os itens que alcançaram maior número de respostas corretas foram os que abordaram as interações relativas a medicamentos com ação sedativa e analgésica como o caso da dupla fentanila + morfina (86,3%). Os itens que apresentaram maior número de respostas incorretas foram os que abordaram medicamentos de ação antiinfecciosa e anti-hipertensiva. Quanto ao conhecimento do manejo clínico sobre IM, observou-se que metade dos profissionais responderam corretamente em mais de 50% dos itens se destacando, também, os medicamentos de ação sedativa e analgésica. Os resultados evidenciaram a necessidade de melhorar as práticas de cuidados na utilização de medicamentos e chamam a atenção para a importância de atualização dos enfermeiros a respeito dos medicamentos comumente administrados na UTI. Por sua vez, é necessário fornecer apoio aos profissionais para que busquem conhecimentos que sustente a qualidade da prática. Espera-se que as universidades e demais instituições de saúde se sensibilizem quanto à necessidade de difundir e promover um conhecimento farmacológico, adequado aos profissionais de enfermagem tendo em vista que a segurança do paciente na terapia medicamentosa deve ser uma prioridade no contexto da saúde. / Nowadays there is a hard concern on the exposition of intensive care unit (ICU) patients to situations on clinical practice which can put their lives in risk. An aggravating factor for this exhibition is the multiple pharmacological given to these patients, allied to their physiologic disturbs. Among the main troubles related to using drugs in ICU shot out drug interactions (DI). When not prevented or promptly treated, they can cause irreparable damage to the patients. As the knowledge on DI is an important tool for nurse optimizing care, this study was done aiming to analyze information which nurses have on DI in adult ICU in three public hospitals in Goiania- GO, Brazil. It is a descriptive not experimental cross-sectional study. Population was formed by 64 professionals and the sample had 51 nurses who agreed to participate on it. Data collection used an instrument with multiple choice questions on DI. The instrument alternatives were picked up on MICROMEDEX® Healthcare Series (1974- 2009) database. These data were organized and analyzed by Microsoft Excel 2002. The participants ages ranged from 25 to 55 years, mean 38.9 years. The nursing working time ranged from 2 to 31 years, mean 12 years. Concerning to formation in pharmacology, 29 (56,9%) of the nurses informed that they had a regular formation on Graduation Course and 49 (96,1%) expressed need for training in pharmacology. There was a ratio of hits and misses nearly 50% on ICU DI. The items that reached most correct answers were those related to interactions due to sedative and analgesic drugs, as the pair fentanil + morphine (86,3%). Questions that showed most incorrect answers were related to anti infection and anti hypertension drugs. Concerning to clinical manage on DI, 50% of the professionals answered correctly more than 50% of the questions. Sedative and analgesic drugs stood out. The results showed the need of improving care practices on using drugs and they claim attention to the importance of training nurses on drugs commonly administrated on ICU. It is also necessary to support the professionals in order they can look for knowledge that give quality on the practice. One hopes that the universities and other institutions may be touched by the need of spreading and improving a nurse pharmacological knowledge aiming the patient insurance on drug therapy as a priority in health context.

Atualmente, é uma preocupação a exposição dos pacientes de unidade de terapia intensiva (UTI) a situações da prática clínica que colocam suas vidas em risco. Um agravante para essa exposição são os múltiplos agentes farmacológicos que esses pacientes recebem, aliado ao seu desequilíbrio fisiológico. Entre os principais problemas relacionados à utilização de medicamentos na UTI, estão as interações medicamentosas (IM), que quando não prevenidas ou tratadas prontamente podem provocar danos irreparáveis no paciente. Considerando que o conhecimento sobre IM é uma importante ferramenta para otimização no cuidado em enfermagem, desenvolveu-se este estudo com o propósito de analisar o conhecimento sobre interações medicamentosas de enfermeiros que atuam em unidades de terapia intensiva de adultos de três hospitais públicos de Goiânia - GO. Trata-se de um estudo descritivo, não experimental, com delineamento transversal. A população foi composta por 64 profissionais e a amostra constituiu-se de 51 enfermeiros que aceitaram participar do estudo. Para a coleta de dados construiu-se um instrumento com perguntas de múltipla escolha sobre IM. As alternativas desse instrumento foram extraídas da base de dados do MICROMEDEX® Healthcare Series (1974- 2009). Os dados foram organizados e analisados usando Microsoft Excel 2002. A faixa etária dos enfermeiros variou de 25 a 55 anos, com média de 38,9 anos. O tempo de atuação na enfermagem variou entre 2 e 31 anos, com média de 12 anos. Sobre a formação em farmacologia, 29 (56,9%) enfermeiros informaram ter tido uma formação regular na graduação e 49 (96,1%) expressaram necessidade de capacitação em farmacologia. Quanto ao conhecimento sobre interações medicamentosas na UTI, houve uma relação de acertos e erros praticamente de 50%. Os itens que alcançaram maior número de respostas corretas foram os que abordaram as interações relativas a medicamentos com ação sedativa e analgésica como o caso da dupla fentanila + morfina (86,3%). Os itens que apresentaram maior número de respostas incorretas foram os que abordaram medicamentos de ação antiinfecciosa e anti-hipertensiva. Quanto ao conhecimento do manejo clínico sobre IM, observou-se que metade dos profissionais responderam corretamente em mais de 50% dos itens se destacando, também, os medicamentos de ação sedativa e analgésica. Os resultados evidenciaram a necessidade de melhorar as práticas de cuidados na utilização de medicamentos e chamam a atenção para a importância de atualização dos enfermeiros a respeito dos medicamentos comumente administrados na UTI. Por sua vez, é necessário fornecer apoio aos profissionais para que busquem conhecimentos que sustente a qualidade da prática. Espera-se que as universidades e demais instituições de saúde se sensibilizem quanto à necessidade de difundir e promover um conhecimento farmacológico, adequado aos profissionais de enfermagem tendo em vista que a segurança do paciente na terapia medicamentosa deve ser uma prioridade no contexto da saúde. / Nowadays there is a hard concern on the exposition of intensive care unit (ICU) patients to situations on clinical practice which can put their lives in risk. An aggravating factor for this exhibition is the multiple pharmacological given to these patients, allied to their physiologic disturbs. Among the main troubles related to using drugs in ICU shot out drug interactions (DI). When not prevented or promptly treated, they can cause irreparable damage to the patients. As the knowledge on DI is an important tool for nurse optimizing care, this study was done aiming to analyze information which nurses have on DI in adult ICU in three public hospitals in Goiania- GO, Brazil. It is a descriptive not experimental cross-sectional study. Population was formed by 64 professionals and the sample had 51 nurses who agreed to participate on it. Data collection used an instrument with multiple choice questions on DI. The instrument alternatives were picked up on MICROMEDEX® Healthcare Series (1974- 2009) database. These data were organized and analyzed by Microsoft Excel 2002. The participants ages ranged from 25 to 55 years, mean 38.9 years. The nursing working time ranged from 2 to 31 years, mean 12 years. Concerning to formation in pharmacology, 29 (56,9%) of the nurses informed that they had a regular formation on Graduation Course and 49 (96,1%) expressed need for training in pharmacology. There was a ratio of hits and misses nearly 50% on ICU DI. The items that reached most correct answers were those related to interactions due to sedative and analgesic drugs, as the pair fentanil + morphine (86,3%). Questions that showed most incorrect answers were related to anti infection and anti hypertension drugs. Concerning to clinical manage on DI, 50% of the professionals answered correctly more than 50% of the questions. Sedative and analgesic drugs stood out. The results showed the need of improving care practices on using drugs and they claim attention to the importance of training nurses on drugs commonly administrated on ICU. It is also necessary to support the professionals in order they can look for knowledge that give quality on the practice. One hopes that the universities and other institutions may be touched by the need of spreading and improving a nurse pharmacological knowledge aiming the patient insurance on drug therapy as a priority in health context.

Submitted by Gabriele Rodrigues (gabriele_r.valentim@hotmail.com) on 2016-09-02T14:38:10Z No. of bitstreams: 1 Dissertação - Nayana Yared Batista.pdf: 1996753 bytes, checksum: ddbc60f29af98e22319bafb8b3f957a0 (MD5) / Approved for entry into archive by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2016-09-13T12:24:53Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissertação - Nayana Yared Batista.pdf: 1996753 bytes, checksum: ddbc60f29af98e22319bafb8b3f957a0 (MD5) / Approved for entry into archive by Divisão de Documentação/BC Biblioteca Central (ddbc@ufam.edu.br) on 2016-09-13T12:29:51Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissertação - Nayana Yared Batista.pdf: 1996753 bytes, checksum: ddbc60f29af98e22319bafb8b3f957a0 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-09-13T12:29:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertação - Nayana Yared Batista.pdf: 1996753 bytes, checksum: ddbc60f29af98e22319bafb8b3f957a0 (MD5) Previous issue date: 2014-08-15 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The use of natural products for the treatment of diseases is increasing among people and, over the years, it has been shown that certain plants may present dangerous substances, particularly when associated with other drugs. Therapeutic failure or intoxication of these associations are likely to occur and currently caught great interest from the scientific community due to serious problems related to this process. The majority of the interactions are based on interference in the metabolism step through induction or inhibition of key enzymes. In this study, two species, Paullinia cupana (guarana) and Eugenia punicifolia (pedra-ume-caá) were selected, for the evaluation of its effects on the pharmacokinetics of markers of enzyme activity of cytochrome P450 in rats since they are widely used by the Amazonian population and with great biotechnological potential. To ensure the quality of Raw Material Plant (RMP), quality control tests previously described by the Brazilian Pharmacopoeia were performed, such as water and extractives content, presence of impurities, among others. In relation to in-vivo experiments, animals were pretreated with the extract of guarana seeds (14 days) or extract of pedra-ume-caá (single dose), and immediately after treatment, received theophylline and midazolam, respectively. Blood samples were collected at pre-determined times through a cannula inserted into the left carotid artery. Theophylline and midazolam plasma levels were quantified using previously validated methods employing HPLC-DAD technique, for determination of pharmacokinetic parameters such as plasma half-life, clearance, area under the curve, among others. Analysis of variance was applied to check for differences between groups by analysis of pharmacokinetic parameters obtained and the level of significance was set at 5% (p <0.05). The results for these species as quality control are in accordance with the parameters described in the Brazilian Pharmacopoeia, ensuring the quality of the constituents present in the extracts and safety in handling them. In pharmacokinetic analysis, a single dose of the extract E. punicifolia showed significant change in the kinetics of midazolam, indicating a probable enzyme inhibition, and may interfere in the pharmacological response of drugs metabolized by CYP3A. The subchronic treatment with the solution of P. cupana showed a significant change in the kinetics of theophylline, indicating a probable enzyme induction, and may interfere with the pharmacological response of drugs metabolized by CYP1A2. Thus, this study demonstrated changes in the pharmacokinetics of drugs in rats caused by the use of natural products and, therefore, additional studies should be conducted to elucidate the phenomenon observed. / O uso de produtos naturais no tratamento de doenças é cada vez mais frequente pela população e, ao longo dos anos, tem sido mostrado que determinadas plantas podem apresentar substâncias potencialmente tóxicas, principalmente quando associadas com outros fármacos. Falhas terapêuticas ou surgimento de intoxicações decorrentes dessas associações são possíveis de ocorrer e despertam, atualmente, grande interesse na comunidade científica devido aos sérios problemas relacionados a este processo. A grande maioria das interações é baseada em interferências na etapa de metabolismo através da indução ou inibição de enzimas-chave na farmacocinética. Neste projeto, foram selecionadas duas espécies vegetais, Paullinia cupana (guaraná) e Eugenia punicifolia (pedra-ume-caá), largamente utilizadas pela população Amazônica e com grande potencial biotecnológico, para avaliação de seus efeitos na farmacocinética de marcadores da atividade enzimática do citocromo P450 em ratos. Para assegurar a qualidade da Matéria Prima Vegetal (MPV), foram realizados ensaios de controle de qualidade, previamente descrito pela Farmacopéia Brasileira, como teor de umidade e extrativos, presença de impurezas, entre outras. Com relação à experimentação in vivo, os animais foram pré-tratados com o extrato das sementes de guaraná (14 dias) ou extrato das folhas de pedra-ume-caá (dose única) e, logo após o tratamento, receberam teofilina e midazolam, respectivamente. As amostras sanguíneas foram coletadas em tempos pré-determinados através de uma cânula introduzida na artéria carótida esquerda. Os níveis de teofilina e midazolam no plasma foram quantificados através de métodos previamente validados empregando a técnica de HPLC-DAD, a partir dos quais foram determinados os parâmetros farmacocinéticos, tais como, meia vida plasmática, clearence, área sob a curva, entre outros. A análise de variância foi aplicada para verificação de diferenças entre os grupos, obtidas a partir dos parâmetros farmacocinéticos, com nível de significância fixado em 5% (p < 0,05). Os resultados encontrados para essas espécies quanto a controle de qualidade estão em acordo com os parâmetros descritos na Farmacopéia Brasileira, garantindo assim a qualidade dos constituintes presentes nos extratos e segurança na manipulação dos mesmos. Na análise farmacocinética, a administração única do extrato E. punicifolia apresentou significativa alteração na cinética do midazolam, indicando uma provável inibição enzimática, podendo interferir na resposta farmacológica de medicamentos metabolizados pela CYP3A. A administração subcrônica da solução aquosa de P. cupana provocou significativa alteração na cinética da teofilina, indicando uma provável indução enzimática, podendo interferir na resposta farmacológica de medicamentos metabolizados pela CYP1A. Assim, este estudo verificou alterações na cinética de fármacos em ratos causadas pelo uso de produtos de origem vegetal e, portanto, estudos adicionais devem sem realizados para a elucidação dos fenômenos observados.

Submitted by Ramon Santana (ramon.souza@ufpe.br) on 2015-03-05T12:22:20Z No. of bitstreams: 2 Tese Rebeka Caribé.pdf: 1204448 bytes, checksum: ea431821f6b51089a9d3e9c126e2e4db (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-03-05T12:22:20Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Tese Rebeka Caribé.pdf: 1204448 bytes, checksum: ea431821f6b51089a9d3e9c126e2e4db (MD5) license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Previous issue date: 2013 / Sepse continua sendo um grande desafio, pois apesar dos avanços no entendimento da sua fisiopatologia e do abrangente arsenal terapêutico disponível, a mesma causa um grande impacto econômico e social, devido à alta taxa de mortalidade e aos altos custos para os sistemas de saúde. A proposta deste trabalho foi traçar o perfil epidemiológico, microbiológico e farmacológico dos pacientes adultos com quadro clínico e/ou laboratorial de sepse. O estudo foi uma coorte prospectiva e observacional, que incluiu pacientes adultos com sepse no período de abril de 2010 a agosto de 2011 na Unidade de Terapia Intensiva do Hospital Otavio de Freitas. Foram avaliados os dados demográficos, clínicos, laboratoriais e os potenciais de interações medicamentosas. Durante o estudo cento e vinte pacientes foram diagnosticados com sepse, destes 71,67 % (n=86) foram incluídos na pesquisa. Aproximadamente 53,49 % eram do sexo masculino, a média de idade foi de 57,49 ± 19,77 anos e a taxa de mortalidade geral foi de 69,76 %. A presença de comorbidades associada à sepse foi detectada em 79,07 % dos casos. A média dos escores de APACHE II foi de 23,07 ± 6,46. A taxa de mortalidade para sepse, sepse grave e choque séptico foi de 8,33 %, 65,71 % e 92,31 %, respectivamente. Episódios de hiperlactatemia, hiperglicemia e de contagem de plaquetas inferior a 100.000/mm3 foram identificados em 45,9 %, 27 % e 88,6 % dos pacientes, respectivamente. No que diz respeito à análise farmacológica, 80 % dos pacientes apresentaram potenciais de interações medicamentosas. Quanto à classificação das IMs, 64,2 % apresentaram perfil farmacodinâmico, 60 % maior gravidade, 53,3 % início rápido e 53,8 % boa documentação científica. A prevalência das interações associou-se com a idade, o número de medicamentos prescritos e o tempo de permanência na UTI. De acordo com os resultados obtidos podemos concluir que essa síndrome é comum em pacientes idosos, do sexo masculino e com alta prevalência de comorbidades. Os parâmetros analisados nesta pesquisa como os escores de APACHE II e SOFA, presença de disfunções orgânicas, lactatemia, glicemia e os relacionados ao sistema de coagulação podem ser utilizados como preditivos, direcionando a prática clínica e otimizando tanto o tratamento quanto o acompanhamento da evolução dos pacientes.

O estudo caracterizou o perfil biodemográfico e clínico dos pacientes internados na clínica médica do Hospital Universitário da USP e os fármacos prescritos, avaliou as prescrições médicas em relação à ocorrência ou não de interações medicamentosas potenciais (IMP) e os fatores relacionados a elas para elaboração de instrumento educativo para auxiliar a atuação da equipe multidisciplinar na detecção de eventos adversos evitáveis potenciais de relevância clínica. Foram extraídos dos prontuários médicos os dados referentes à internação, identificação e estado clínico dos pacientes internados na clínica médica, entre março e agosto de 2006. Coletou-se ainda o diagnóstico principal no resumo de alta e o tempo de internação. Os fármacos prescritos foram coletados das prescrições médicas para análise da ocorrência de interações medicamentosas potenciais e classificação, empregando-se o banco de monografias Micromedex&#174; DrugReax&#174;. Empregou-se estatística descritiva e regressão logística multivariada na análise dos dados. Analisaram-se 5.666 prescrições médicas, a média de idade foi de 56,7±19,8 anos e o tempo médio de internação 10,7±9,4 dias. Os diagnósticos mais freqüentes foram broncopneumonia (138; 21,3%) e infarto agudo do miocárdio (57; 8,8%). Os grupos anatômicos mais freqüentemente prescritos, segundo o Anatomical Therapeutical Chemical, foram C (21,2%), A (17,5%), N (15,6%), B (15,0%) e J (13,6%). O número médio de fármacos por prescrição foi 5,7±2,9. Para a análise de IMP foram consideradas somente as prescrições com dois ou mais fármacos prescritos (5.336), das quais 3.097 (58,0%) apresentavam IMP. O número médio de fármacos entre essas prescrições foi 6,2±2,3. Observou-se associação significativa com as IMP identificadas no estudo: idade (p<0,001), tempo de internação (p<0,001), doenças cardiovasculares (p=0,0059) e número de fármacos (p<0,001). Tanto hipertensão arterial sistêmica quanto diabetes mellitus foram fatores de risco para ocorrência de IMP, com chances 4,93 e 2,79 vezes maiores de prescrição com IMP, respectivamente. Das 9.951 IMP observadas, 2.637 (26,5%) eram graves e bem documentadas. Observou-se associação entre o número de IMP graves e os pacientes com idade igual ou maior que 60 anos (p= 0,0007, chance 1,29 vezes maior). Diante do volume de informação sobre medicamentos e necessidade de consulta rápida para auxílio na tomada de decisões, os instrumentos educativos são de fundamental importância na garantia da qualidade e segurança da farmacoterapia. / The study characterized the demographic and clinical profile of patients admitted to the internal medicine unit of the USP University Hospital and the drugs prescribed, the prescriptions evaluated in relation to the occurrence of potential drug interactions (PDI) and factors related to them for developing educational tool to assist the performance of the multidisciplinary team in the detection of preventable adverse drug events of clinical relevance. Data were extracted from medical records regarding the identification and clinical status of patients from March to August 2006. It was still collected the main diagnosis in the discharge summary and the time of admission. The drugs prescribed were obtained from medical prescriptions for analysis of the occurrence of potential drug interactions and classification, using the database monographs Micromedex&#174; DrugReax&#174;. Descriptive statistics and logistic regression were used in data analysis. From 5.666 prescriptions evaluated, the average age was 56.7 ± 19.8 years and mean length of stay was 10.7 ± 9.4 days. The most common diagnoses were pneumonia (138, 21.3%) and heart infarct (57, 8.8%). The anatomical groups most frequently prescribed were C (21.2%), A (17.5%), N (15.6%), B (15.0%) and J (13.6%) according Anatomical Therapeutical Chemical. The average number of drugs per prescription was 5.7 ± 2.9. For the analysis of PDI were considered only the prescriptions with two or more drugs (5.336), and 3.097 (58.0%) presented PDI. The average number of drugs per prescription was 6.2 ± 2.3. There was a significant association the PDI identified in the study with: age (p <0.001), length of stay (p <0.001), cardiovascular diseases (p = 0.0059) and number of drugs prescribed (p <0.001). Both hypertension and diabetes mellitus were risk factors for the occurrence of PDI, with odds ratios 4.93 and 2.79, respectively. The frequency of major and well-documented drug interactions was 26.5%. From 9.951 PDI observed in 2.637 (26.5%) were considered major and well documented. There was association between the number of major PDI and elderly patients (p=0.0007, with odds ratio 1.29). Taking in consideration the excessive data available about drugs and the necessity of concise information to help clinical decisions, educational tools are essential to assure the quality and safety of pharmacotherapy.

O estudo caracterizou o perfil biodemográfico e clínico dos pacientes internados na clínica médica do Hospital Universitário da USP e os fármacos prescritos, avaliou as prescrições médicas em relação à ocorrência ou não de interações medicamentosas potenciais (IMP) e os fatores relacionados a elas para elaboração de instrumento educativo para auxiliar a atuação da equipe multidisciplinar na detecção de eventos adversos evitáveis potenciais de relevância clínica. Foram extraídos dos prontuários médicos os dados referentes à internação, identificação e estado clínico dos pacientes internados na clínica médica, entre março e agosto de 2006. Coletou-se ainda o diagnóstico principal no resumo de alta e o tempo de internação. Os fármacos prescritos foram coletados das prescrições médicas para análise da ocorrência de interações medicamentosas potenciais e classificação, empregando-se o banco de monografias Micromedex&#174; DrugReax&#174;. Empregou-se estatística descritiva e regressão logística multivariada na análise dos dados. Analisaram-se 5.666 prescrições médicas, a média de idade foi de 56,7±19,8 anos e o tempo médio de internação 10,7±9,4 dias. Os diagnósticos mais freqüentes foram broncopneumonia (138; 21,3%) e infarto agudo do miocárdio (57; 8,8%). Os grupos anatômicos mais freqüentemente prescritos, segundo o Anatomical Therapeutical Chemical, foram C (21,2%), A (17,5%), N (15,6%), B (15,0%) e J (13,6%). O número médio de fármacos por prescrição foi 5,7±2,9. Para a análise de IMP foram consideradas somente as prescrições com dois ou mais fármacos prescritos (5.336), das quais 3.097 (58,0%) apresentavam IMP. O número médio de fármacos entre essas prescrições foi 6,2±2,3. Observou-se associação significativa com as IMP identificadas no estudo: idade (p<0,001), tempo de internação (p<0,001), doenças cardiovasculares (p=0,0059) e número de fármacos (p<0,001). Tanto hipertensão arterial sistêmica quanto diabetes mellitus foram fatores de risco para ocorrência de IMP, com chances 4,93 e 2,79 vezes maiores de prescrição com IMP, respectivamente. Das 9.951 IMP observadas, 2.637 (26,5%) eram graves e bem documentadas. Observou-se associação entre o número de IMP graves e os pacientes com idade igual ou maior que 60 anos (p= 0,0007, chance 1,29 vezes maior). Diante do volume de informação sobre medicamentos e necessidade de consulta rápida para auxílio na tomada de decisões, os instrumentos educativos são de fundamental importância na garantia da qualidade e segurança da farmacoterapia. / The study characterized the demographic and clinical profile of patients admitted to the internal medicine unit of the USP University Hospital and the drugs prescribed, the prescriptions evaluated in relation to the occurrence of potential drug interactions (PDI) and factors related to them for developing educational tool to assist the performance of the multidisciplinary team in the detection of preventable adverse drug events of clinical relevance. Data were extracted from medical records regarding the identification and clinical status of patients from March to August 2006. It was still collected the main diagnosis in the discharge summary and the time of admission. The drugs prescribed were obtained from medical prescriptions for analysis of the occurrence of potential drug interactions and classification, using the database monographs Micromedex&#174; DrugReax&#174;. Descriptive statistics and logistic regression were used in data analysis. From 5.666 prescriptions evaluated, the average age was 56.7 ± 19.8 years and mean length of stay was 10.7 ± 9.4 days. The most common diagnoses were pneumonia (138, 21.3%) and heart infarct (57, 8.8%). The anatomical groups most frequently prescribed were C (21.2%), A (17.5%), N (15.6%), B (15.0%) and J (13.6%) according Anatomical Therapeutical Chemical. The average number of drugs per prescription was 5.7 ± 2.9. For the analysis of PDI were considered only the prescriptions with two or more drugs (5.336), and 3.097 (58.0%) presented PDI. The average number of drugs per prescription was 6.2 ± 2.3. There was a significant association the PDI identified in the study with: age (p <0.001), length of stay (p <0.001), cardiovascular diseases (p = 0.0059) and number of drugs prescribed (p <0.001). Both hypertension and diabetes mellitus were risk factors for the occurrence of PDI, with odds ratios 4.93 and 2.79, respectively. The frequency of major and well-documented drug interactions was 26.5%. From 9.951 PDI observed in 2.637 (26.5%) were considered major and well documented. There was association between the number of major PDI and elderly patients (p=0.0007, with odds ratio 1.29). Taking in consideration the excessive data available about drugs and the necessity of concise information to help clinical decisions, educational tools are essential to assure the quality and safety of pharmacotherapy.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-04-08T10:45:20Z No. of bitstreams: 1 alessandrabatistamarquito.pdf: 2021743 bytes, checksum: 642d2834b464172c471924679b53a3ef (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2016-04-24T03:45:57Z (GMT) No. of bitstreams: 1 alessandrabatistamarquito.pdf: 2021743 bytes, checksum: 642d2834b464172c471924679b53a3ef (MD5) / Made available in DSpace on 2016-04-24T03:45:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 alessandrabatistamarquito.pdf: 2021743 bytes, checksum: 642d2834b464172c471924679b53a3ef (MD5) Previous issue date: 2013-09-02 / INTRODUÇÃO: Nas últimas décadas, o número de pacientes com doença renal crônica (DRC) em todo mundo tem aumentado, ocasionando um grave problema de saúde pública. Os principais fatores de risco para a DRC, além de transplante renal prévio e história familiar de terapia renal substitutiva, são o diabetes mellitus (DM) e a hipertensão arterial (HAS). A essas duas condições potencialmente graves, acrescenta-se o fato de que essa população é constituída predominantemente por indivíduos da terceira idade, que utilizam diversos fármacos, necessários para a abordagem dos fatores de riscos associados à doença, bem como na tentativa de retardar a evolução da doença para estágios mais avançados. Assim, renais crônicos possuem alto risco para a ocorrência de interação medicamentosa (IM), que constitui uma causa de problema relacionado ao medicamento (PRM). Contudo, a extensão e a frequência da IM não têm sido exploradas no processo de uso dos medicamentos desse grupo de indivíduos. OBJETIVO. Identificar potenciais interações entre medicamentos prescritos a renais crônicos em tratamento conservador e fatores associados a sua ocorrência. MÉTODO. Estudo observacional transversal, com análise de 558 prescrições. O potencial interativo dos medicamentos foi traçado tendo como suporte a base de dados MICROMEDEX®, software que disponibiliza farmacopéias conhecidas internacionalmente. RESULTADOS. Houve predomínio de indivíduos do sexo masculino (54,7%), idosos (69,4%), no estágio 3 da DRC (47,5%), com sobrepeso e obesos (66,7%). As comorbidades mais prevalentes foram a hipertensão arterial sistêmica (68,5%) e o diabetes mellitus (31,9%). Interações medicamentosas potenciais foram detectadas em 74,9% das prescrições. De um total de 1364 IMs detectadas, 229 (16,8%) foram de gravidade maior e 5 (0,4%) contraindicadas, com necessidade de intervenção imediata. Interações de gravidade moderada ou menor foram identificadas respectivamente em 1049 (76,9%) e 81 (5,9%) das prescrições. Observou-se que a probabilidade de ocorrência de uma IM aumentou em 2,5 vezes para cada medicamento adicional (IC= 2,18-3,03). Obesidade, diabetes, hipertensão e estágio avançado da DRC foram fatores de risco fortemente associados para ocorrência de IM. CONCLUSÃO. A associação de medicamentos em indivíduos com DRC relacionou-se com alta prevalência de IMs potencialmente graves, especialmente nos estágios mais avançados da doença. / INTRODUCTION: Over the past three decades the incidence and prevalence of chronic kidney disease (CKD) has risen worldwide. The main risk factors for CKD are above previous kidney transplantation and a positive history of renal replacement therapy, diabetes mellitus (DM) and hypertension (HT). Furthermore, patients with CKD are predominantly over sixty and as a consequence have to take a variety of drugs to control the associated risk factors as well as to attenuate the progression of the disease. Thus, patients with CKD are at high risk for drug interactions (DI) that constitute one cause of drug related problems. However, the extent and frequency of DI is unknown in this group of individuals drug´s use process. OBJECTIVE. Identify potential interactions among drugs prescribed to patients with CKD on conservative treatment, and factors associated with their occurrence. METHODS. Observational cross-sectional study, with analysis of 558 prescriptions. Potential DIs were identified by the database MICROMEDEX®, software that provides an internationally known pharmacopoeia. RESULTS. There was a predominance of males (54.7%), seniors (69.4%), stage 3 CKD (47.5%), overweight and obese patients (66.7%). The most prevalent comorbidities were hypertension (68.5%) and diabetes mellitus (31.9%). Potential DIs were detected in 74.9% of prescriptions. Among the 1364 DIs diagnosed, 5 (0.4%) were contraindicated and 229 (16.8%) of greater severity, which need immediate intervention. Interactions of moderate and low severity were identified in 1049 (76.9%) and 81 (5.9%) prescriptions, respectively. The probability of one DI increased by 2.5 times for each additional drug (CI = 2.18 to 3.03). Obesity, hypertension, diabetes as well as advanced stage of CKD were risk factors strongly associated with DI occurrence. CONCLUSION. Drug associations in individuals with CKD were related to high prevalence of serious DIs, especially in the later stages of the disease.

Introdução. A varfarina tem sido considerada a principal terapêutica anticoagulante oral há aproximadamente 50 anos, estando entre os dez medicamentos mais envolvidos com reações adversas a medicamentos (RAM), apresenta estreita janela terapêutica e complexo regime posológico, exibe enorme variabilidade doseresposta e elevado risco de interações medicamentosas (IM). Objetivo. Identificar e avaliar as IM e RAM relacionadas com a administração da varfarina. Casuística e Métodos. Trata-se de um estudo transversal. Os dados foram coletados retrospectivamente através do banco de dados informatizado do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo pertencente ao Sistema Único de Saúde. As prescrições de janeiro/2004 a dezembro/2010 dos pacientes que utilizaram varfarina foram analisadas, sendo os pacientes divididos em dois grupos: estudo (uso de vitamina K até 168 horas após prescrição de varfarina) e controle. Posteriormente, as prescrições medicamentosas que não continham varfarina foram excluídas da análise. As informações coletadas incluíram idade, gênero, raça, unidade de atendimento, diagnóstico clínico, doses e medicamentos, e exames laboratoriais. As IM com varfarina foram classificadas em risco A, B, C, D e X de acordo a base de dados da Lexi-Interact(TM) Online. Foi realizada análise descritiva e analítica (p<0,05). Resultados e Discussão. Foram identificados 3048 pacientes, os quais receberam 154161 prescrições medicamentosas (42120 continham varfarina). A idade média foi de 55,8 (±19,3) anos, 53,2% do gênero feminino, prevalência de idosos (48,1%) e do diagnóstico outras doenças cerebrovasculares específicas (4,3%). Os valores médios da international normalized ratio (INR) (2,4±1,7) e dose de varfarina (5,1±1,8mg) encontraram-se dentro dos preconizados pelos protocolos terapêuticos. Foi observado que 66,4% dos pacientes realizaram uso de polifarmácia, o que pode elevar o risco de IM. Além disso, 63,2% dos pacientes apresentaram prescrição(ões) de medicamentos classificados como risco D e/ou X, com média de 1,4 (±0,4) medicamento/prescrição, destacando-se o ácido acetilsalicílico e amiodarona. Quando comparado grupo de estudo (n=429) versus controle (n=2619), houve diferença estatisticamente significativa na idade média (anos) (59,0±18,8 vs. 55,5±19,3; p<0,000), número médio de medicamentos/prescrição (7,1±2,8 vs. 6,2±2,8; p<0,000), número médio de medicamentos de Risco D e X de IM por prescrição (1,4±1,3 vs. 1,0±1,0; p<0,000), albumina sérica (g/dL) (3,4±0,6 vs. 3,7±0,6; p<0,000), aspartato aminotransferase (U/L) (60,7± 200,6 vs. 41,5±84,5; p<0,005) e INR (4,9±3,4 vs. 2,1±0,7; p<0,000), fatores estes que podem ter contribuído para ocorrência de RAM no grupo de estudo. Conclusão. Observou-se elevada ocorrência de possíveis IM e RAM nos usuários de varfarina, as quais podem comprometer a efetividade e segurança do tratamento farmacológico. Como possíveis fatores de risco para ocorrência de RAM, destacam-se elevados valores de idade, número de medicamentos/prescrição, prescrição de medicamentos classificados como risco D e/ou X, de INR e de aspartato aminotransferase, e valores diminuídos de albumina sérica. / Introduction. Warfarin has been considered the main oral anticoagulant therapy about 50 years ago and is among the ten drugs most commonly involved in adverse drug reactions (ADR), has a narrow therapeutic index and complex dosage regimen, exhibits enormous variability dose-response and high risk drug-drug interactions (DDI). Objective. To Identify and evaluate DDI and ADR related to the administration of warfarin. Casuistry and Methods. This was a cross sectional study. Data were collected retrospectively through the computerized database of the Faculty of Medicine of Ribeirao Preto Hospital, University of Sao Paulo linked to the Unified Health System. The prescriptions of the January/2004 to December/2010 of patients using warfarin were analyzed, and the patients were divided into two groups: study (utilization of vitamin K until 168 hours after prescribing warfarin) and control. Thereafter, the drug prescriptions that did not contain warfarin were excluded from analysis. Information collected included age, gender, race, patient service center, clinical diagnosis, dosages and drugs, and laboratory exams. The warfarin DDI were classified at risk A, B, C, D and X according to the database Lexi-Interact (TM) Online. Descriptive and analytical analysis were performed (p<0.05). Results and Discussion. We identified 3048 patients who received 154,161 drug prescriptions (42,120 contained warfarin). The mean age was 55.8 (±19.3) years, 53.2% female, prevalence of elderly (48.1%) and other cerebrovascular diseases specific diagnosis (4.3%). The average values of international normalized ratio (INR) (2.4±1.7) and warfarin dose (5.1±1.8mg) were within those recommended by therapeutic protocols. It was observed that 66.4% of patients received polypharmacy, which can raise the risk of DDI. In addition, 63.2% of patients had prescription(s) of drugs classified as D or X risk, with an average of 1.4 (±0.4) drugs per prescription, especially aspirin and amiodarone. Compared study group (n=429) versus control (n =2619), there was a statistically significant difference in mean age (years) (59.0±18.8 vs. 55.5±19.3; p<0.000), average number of medications/prescriptions (7.1±2.8 vs. 6.2±2.8; p<0.000), mean number of drugs with risk D and X DDI/prescription (1.4±1.3 vs. 1.0±1.0, p<0.000), serum albumin (g/dL) (3.4±0.6 vs. 3.7±0.6; p<0.000), aspartate aminotransferases (U/L) (60.7±200.6 vs. 41.5±84.5; p<0.005) and INR (4.9±3.4 vs. 2.1±0.7; p<0.000), factors that may have contributed to the occurrence of ADR in the study group. Conclusion. There was a high occurrence of possible DDI and ADR in patients treated with warfarin, which may compromise the effectiveness and safety of pharmacological treatment. Noteworthy is the high values of age, number of medications/prescriptions, prescription drugs classified as risk D or X, INR and aspartate aminotransferases, and lower values of serum albumin as potential risk factors for the occurrence of ADR.

Introdução. A varfarina tem sido considerada a principal terapêutica anticoagulante oral há aproximadamente 50 anos, estando entre os dez medicamentos mais envolvidos com reações adversas a medicamentos (RAM), apresenta estreita janela terapêutica e complexo regime posológico, exibe enorme variabilidade doseresposta e elevado risco de interações medicamentosas (IM). Objetivo. Identificar e avaliar as IM e RAM relacionadas com a administração da varfarina. Casuística e Métodos. Trata-se de um estudo transversal. Os dados foram coletados retrospectivamente através do banco de dados informatizado do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo pertencente ao Sistema Único de Saúde. As prescrições de janeiro/2004 a dezembro/2010 dos pacientes que utilizaram varfarina foram analisadas, sendo os pacientes divididos em dois grupos: estudo (uso de vitamina K até 168 horas após prescrição de varfarina) e controle. Posteriormente, as prescrições medicamentosas que não continham varfarina foram excluídas da análise. As informações coletadas incluíram idade, gênero, raça, unidade de atendimento, diagnóstico clínico, doses e medicamentos, e exames laboratoriais. As IM com varfarina foram classificadas em risco A, B, C, D e X de acordo a base de dados da Lexi-Interact(TM) Online. Foi realizada análise descritiva e analítica (p<0,05). Resultados e Discussão. Foram identificados 3048 pacientes, os quais receberam 154161 prescrições medicamentosas (42120 continham varfarina). A idade média foi de 55,8 (±19,3) anos, 53,2% do gênero feminino, prevalência de idosos (48,1%) e do diagnóstico outras doenças cerebrovasculares específicas (4,3%). Os valores médios da international normalized ratio (INR) (2,4±1,7) e dose de varfarina (5,1±1,8mg) encontraram-se dentro dos preconizados pelos protocolos terapêuticos. Foi observado que 66,4% dos pacientes realizaram uso de polifarmácia, o que pode elevar o risco de IM. Além disso, 63,2% dos pacientes apresentaram prescrição(ões) de medicamentos classificados como risco D e/ou X, com média de 1,4 (±0,4) medicamento/prescrição, destacando-se o ácido acetilsalicílico e amiodarona. Quando comparado grupo de estudo (n=429) versus controle (n=2619), houve diferença estatisticamente significativa na idade média (anos) (59,0±18,8 vs. 55,5±19,3; p<0,000), número médio de medicamentos/prescrição (7,1±2,8 vs. 6,2±2,8; p<0,000), número médio de medicamentos de Risco D e X de IM por prescrição (1,4±1,3 vs. 1,0±1,0; p<0,000), albumina sérica (g/dL) (3,4±0,6 vs. 3,7±0,6; p<0,000), aspartato aminotransferase (U/L) (60,7± 200,6 vs. 41,5±84,5; p<0,005) e INR (4,9±3,4 vs. 2,1±0,7; p<0,000), fatores estes que podem ter contribuído para ocorrência de RAM no grupo de estudo. Conclusão. Observou-se elevada ocorrência de possíveis IM e RAM nos usuários de varfarina, as quais podem comprometer a efetividade e segurança do tratamento farmacológico. Como possíveis fatores de risco para ocorrência de RAM, destacam-se elevados valores de idade, número de medicamentos/prescrição, prescrição de medicamentos classificados como risco D e/ou X, de INR e de aspartato aminotransferase, e valores diminuídos de albumina sérica. / Introduction. Warfarin has been considered the main oral anticoagulant therapy about 50 years ago and is among the ten drugs most commonly involved in adverse drug reactions (ADR), has a narrow therapeutic index and complex dosage regimen, exhibits enormous variability dose-response and high risk drug-drug interactions (DDI). Objective. To Identify and evaluate DDI and ADR related to the administration of warfarin. Casuistry and Methods. This was a cross sectional study. Data were collected retrospectively through the computerized database of the Faculty of Medicine of Ribeirao Preto Hospital, University of Sao Paulo linked to the Unified Health System. The prescriptions of the January/2004 to December/2010 of patients using warfarin were analyzed, and the patients were divided into two groups: study (utilization of vitamin K until 168 hours after prescribing warfarin) and control. Thereafter, the drug prescriptions that did not contain warfarin were excluded from analysis. Information collected included age, gender, race, patient service center, clinical diagnosis, dosages and drugs, and laboratory exams. The warfarin DDI were classified at risk A, B, C, D and X according to the database Lexi-Interact (TM) Online. Descriptive and analytical analysis were performed (p<0.05). Results and Discussion. We identified 3048 patients who received 154,161 drug prescriptions (42,120 contained warfarin). The mean age was 55.8 (±19.3) years, 53.2% female, prevalence of elderly (48.1%) and other cerebrovascular diseases specific diagnosis (4.3%). The average values of international normalized ratio (INR) (2.4±1.7) and warfarin dose (5.1±1.8mg) were within those recommended by therapeutic protocols. It was observed that 66.4% of patients received polypharmacy, which can raise the risk of DDI. In addition, 63.2% of patients had prescription(s) of drugs classified as D or X risk, with an average of 1.4 (±0.4) drugs per prescription, especially aspirin and amiodarone. Compared study group (n=429) versus control (n =2619), there was a statistically significant difference in mean age (years) (59.0±18.8 vs. 55.5±19.3; p<0.000), average number of medications/prescriptions (7.1±2.8 vs. 6.2±2.8; p<0.000), mean number of drugs with risk D and X DDI/prescription (1.4±1.3 vs. 1.0±1.0, p<0.000), serum albumin (g/dL) (3.4±0.6 vs. 3.7±0.6; p<0.000), aspartate aminotransferases (U/L) (60.7±200.6 vs. 41.5±84.5; p<0.005) and INR (4.9±3.4 vs. 2.1±0.7; p<0.000), factors that may have contributed to the occurrence of ADR in the study group. Conclusion. There was a high occurrence of possible DDI and ADR in patients treated with warfarin, which may compromise the effectiveness and safety of pharmacological treatment. Noteworthy is the high values of age, number of medications/prescriptions, prescription drugs classified as risk D or X, INR and aspartate aminotransferases, and lower values of serum albumin as potential risk factors for the occurrence of ADR.