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The dissertation presents theoretical and experimental studies on the physical origin of the signal in photothermal microscopy of single particles. This noninvasive optical far field microscopy scheme allows the imaging and detection of single absorbing nanoparticles. Based on a heat-induced pertur- bation in the refractive index in the embedding medium of the nanoscopic absorber, a corresponding probe beam modification is measured and quantified. The method is well established and has been applied since its first demonstration in 2002 to the imaging and characterization of various absorbing particle species, such as quantum dots, single molecules and nanoparticles of different shapes. The extensive theoretical developments presented in this thesis provide the first quantitative assess- ment of the signal and at the same time enlarge its phenomenology and thereby its potential. On the basis of several approximation schemes to the Maxwell equations, which fundamentally gov- ern the interaction of light with inhomogeneities, several complementing models are devised which describe the photothermal signal both qualitatively and quantitatively. In succession an interdepen- dent and self-consistent set of theoretical descriptions is given and allows important experimental consequences to be drawn. In consequence, the photothermal signal is shown to correspond to the action of a nanoscopic (thermal) lens, represented by the spherically symmetric refractive index pro- file n(r) which accompanies the thermal expansion of the absorber’s environment. The achieved quantification allows the direct measurement of absorption cross-sections of nanoparticles. Further, a qualitatively new phenomenology of the signal is unraveled and experimentally demonstrated. The separate roles of the probing and the heating beams in photothermal microscopy is dismantled and the influence of their relative alignment shown to allow for a controlled adjustment of the effective detection volume. For the first time, both positive and negative signals are demonstrated to occur and to be the characteristic signature of the lens-like action on the probe beam. The detection of the probe beam’s modification is also shown to sensitively depend on the aperture used in the detection chan- nel, and a signal optimization is shown to be feasible. Also, a generalization of the detectable signal via the use of a quadrant photodiode is achieved. Specifically, measuring the far field beam deflec- tion the result of the beam passing the lens off-center manifests in a laterally split detection volume. Hereby, finally each classical photothermal spectroscopic techniques has been shown to possess its microscopic counterpart. Central to the understanding of this generalized and new phenomenology is a scalar wave-optical model which draws an analogy between the scattering of a massive particle wave-packet by a Coulomb potential and the deflection of a focused beam by a photonic potential connected with the thermal lens. The significance of the findings is demonstrated by its methodological implications on photother- mal correlation spectroscopy in which the diffusion dynamics of absorbing colloidal particles can be studied. The unique split focal detection volumes are shown to allow the sensitive measurement of a deterministic velocity field. Finally, the method is supplemented by a newly introduced sta- tistical analysis method which is capable of characterizing samples containing a heterogeneous size distribution.

Das Harnblasenkarzinom (BCa) stellt in Deutschland die vierthäufigste Tumorneuerkrankung und die zehnthäufigste krebsbedingte Todesursache bei Männern dar. Nichtmuskelinvasive BCa werden organerhaltend aus der Blasenwand entfernt und zur Rezidiv- und Progressionsprophylaxe mittels intravesikaler Chemo- oder Immuntherapien behandelt. Trotz dieser adjuvanten Therapien, die mit starken Nebenwirkungen verbunden sein können, ist nur eine bedingte Minimierung des Rezidivrisikos möglich. Besonders im fortgeschrittenen Stadium weisen Harnblasenkarzinome eine schlechte Prognose auf. Obwohl das BCa eine chemosensitive Erkrankung darstellt, wird das Ansprechen auf lokale oder systemische Chemotherapien häufig durch auftretende Resistenzmechanismen limitiert. Daher stehen sowohl die Verbesserung konventioneller Chemotherapien als auch die Suche nach neuartigen Behandlungsstrategien im Fokus der experimentellen BCa-Forschung. Die Apoptose, eine Form des programmierten Zelltodes, ist ein essenzieller, streng regulierter biologischer Prozess, welcher der Aufrechterhaltung der Gewebshomöostase und der gezielten, entzündungsfreien Eliminierung geschädigter Zellen dient. Fehlregulationen in den Apoptosesignalwegen stellen ein zentrales Ereignis in der Tumorgenese dar und tragen außerdem zur Entstehung von Chemo- und Radiotherapieresistenzen bei. Eine wichtige Rolle in der Apoptoseregulation spielen die Mitglieder der BCL2- und der Inhibitor of Apoptosis Protein (IAP)-Familien, deren wichtigste antiapoptotische Vertreter BCL2, BCL-XL, XIAP und Survivin häufig in Tumoren, einschließlich des BCa, überexprimiert sind. Unter Verwendung von small interfering RNAs (siRNAs), synthetischen Nukleinsäurekonstrukten zur selektiven Geninhibition, wurde im Rahmen der Arbeit in vitro und in vivo untersucht, ob die Hemmung der Apoptoseinhibitoren BCL2, BCL-XL, XIAP und Survivin – allein und in Kombination mit Chemotherapie – eine Therapieoption zur Behandlung des BCa darstellen könnte. Da zur Tumorentstehung und -progression eine Vielzahl von genetischen Veränderungen beitragen, erscheint der Angriff eines einzelnen Zielgens unzureichend für eine effektive Tumortherapie. Aufgrund dessen wurde untersucht, ob durch simultane Reduktion der ausgewählten Apoptoseinhibitoren in BCa-Zellen stärkere wachstumsinhibitorische Effekte erzielt werden können. In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass insbesondere die siRNA-vermittelte Hemmung von BCL-XL und Survivin in den BCa-Zelllinien EJ28 und J82 antiproliferative Effekte hervorruft und diese Tumorzellen gegenüber einer nachgeschalteten Chemotherapie mit Mitomycin C oder Cisplatin sensitiviert. Hingegen bewirkte sowohl die transiente als auch die stabile RNAi-induzierte Hemmung von BCL2 und XIAP in den untersuchten BCa-Monolayerzellkulturen, möglicherweise infolge kontinuierlicher Versorgung der Tumorzellen mit Sauerstoff und Nährstoffen, keine Reduktion des Tumorwachstums. Eine gegenüber den Einzelbehandlungen deutliche Verstärkung der antitumoralen und insbesondere der chemosensitivierenden Effekte in den BCa-Zelllinien wurde durch simultane Hemmung von BCL-XL und Survivin erzielt. Beispielsweise stieg der Anteil apoptotischer Zellen von 64 % nach Survivin-siRNA+Cisplatin-Behandlung auf 94 % nach gleichzeitiger BCL-XL+Survivin-Inhibition in Kombination mit Cisplatin. Folglich stellt die simultane Inhibition von BCL-XL und Survivin in Kombination mit Chemotherapeutika eine äußert viel versprechende BCa-Therapieoption dar. Tierexperimentelle Studien belegen die wachstumsinhibitorische Wirkung der Survivin-Reduktion und der kombinierten BCL-XL-siRNA+Chemotherapie-Behandlung, so wurde das Tumorendvolumen im Vergleich zur Kontrollbehandlung um 43 % bzw. um 48 % reduziert.

Thesis (doctoral)--Universität, Leipzig, 2004. / Includes bibliographical references (p. 261-279).

This thesis explores the possibility of using parallel algorithms to calculate the dynamics of driven quantum systems prevalent in atomic physics. In this process, new as well as existing algorithms are considered. The thesis is split into three parts. In the first part an attempt is made to develop a new formalism of the time dependent Schroedinger equation (TDSE) in the hope that the new formalism could lead to a parallel algorithm. The TDSE is written as an eigenvalue problem, the ground state of which represents the solution to the original TDSE. Even though mathematically sound and correct, it turns out the ground state of this eigenvalue problem cannot be easily found numerically, rendering the original hope a false one. In the second part we borrow a Bayesian global optimisation method from the machine learning community in an effort to find the optimum conditions in different systems quicker than textbook optimisation algorithms. This algorithm is specifically designed to find the optimum of expensive functions, and is used in this thesis to 1. maximise the electron yield of hydrogen, 2. maximise the asymmetry in the photo-electron angular distribution of hydrogen, 3. maximise the higher harmonic generation yield within a certain frequency range, 4. generate short pulses via combining higher harmonics generated by hydrogen. In the last part, the phenomenon of dynamic interference (temporal equivalent of the double-slit experiment) is discussed. The necessary conditions are derived from first principles and it is shown where some of the previous analytical and numerical studies have gone wrong; it turns out the choice of gauge plays a crucial role. Furthermore, a number of different scenarios are presented where interference in the photo-electron spectrum is expected to occur.

Asymmetric positioning of the mitotic spindle in C. elegans embryos is mediated by force-generating complexes that are anchored at the plasma membrane and that pull on microtubules growing out from the spindle poles. Although asymmetric distribution of the force generators is thought to underlie asymmetric positioning of the spindle, the number and location of the force generators has not been well defined. In particular, it has not been possible to visualize individual force generating events at the cortex. We discovered that perturbation of the acto-myosin cortex leads to the formation of long membrane invaginations that are pulled from the plasma membrane toward the spindle poles. Several lines of evidence show that the invaginations, which also occur in unperturbed embryos though at lower frequency, are pulled by the same force generators responsible for spindle positioning. Thus, the invaginations serve as a tool to localize the sites of force generation at the cortex and allow us to estimate a lower limit on the number of cortical force generators within the cell.

For self-renewal, embryonic stem cells (ESCs) require the expression of specific transcription factors accompanied by a particular chromosome organization to maintain a balance between pluripotency and the capacity for rapid differentiation. However, how transcriptional regulation is linked to chromosome organization in ESCs is not well understood. Here we show that the cohesin component RAD21 exhibits a functional role in maintaining ESC identity through association with the pluripotency transcriptional network. ChIP-seq analyses of RAD21 reveal an ESC specific cohesin binding pattern that is characterized by CTCF independent co-localization of cohesin with pluripotency related transcription factors Oct4, Nanog, Sox2, Esrrb and Klf4. Upon ESC differentiation, most of these binding sites disappear and instead new CTCF independent RAD21 binding sites emerge, which are enriched for binding sites of transcription factors implicated in early differentiation. Furthermore, knock-down of RAD21 causes expression changes that are similar to expression changes after Nanog depletion, demonstrating the functional relevance of the RAD21 - pluripotency transcriptional network association. Finally, we show that Nanog physically interacts with the cohesin or cohesin interacting proteins STAG1 and WAPL further substantiating this association. Based on these findings we propose that a dynamic placement of cohesin by pluripotency transcription factors contributes to a chromosome organization supporting the ESC expression program.

Der selektive Abtrag dünner Schichten findet für eine Vielzahl technischer Fertigungsverfahren Anwendung. Eine solche ist die Herstellung organischer Solarzellen, bei der mittels Laserabtrag die Funktionsschichten strukturiert werden, um eine monolithische Verschaltung zu erreichen. Aus Gründen der Lebensdauerverbesserung und zur Kostenreduktion gibt es Bestrebungen verschiedene Funktionalitäten wie Trägermaterial der Solarzellen und Wasserdampfbarriere zusammenzuführen. Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wird der Abtrag von elektrisch leitfähigen, transpa-renten Schichten auf einer Wasserbarriereschicht aus Siliziumnitrid untersucht. Das Ziel ist ein vollständiger Abtrag der Elektrode zur elektrischen Separation, bei gleichzeitiger Erhaltung der Barriereeigenschaften der darunterliegenden Schicht. Die Untersuchungen zum Abtragsverhal-ten zeigen Schwankung in der Abtragsqualität der Elektrode. Mit Hilfe von Raman-Spektroskopie und der entwickelten Kontrastscan Methode kann gezeigt werden, dass diese Inhomogenität von Bereichen schwankender Brechzahl in der verwendeten Polyethylentereph-thalatfolie verursacht sind. Diese entstehen bei der Herstellung der Folie durch den Prozess des Verstreckens, um eine thermische Stabilisierung zu erreichen. Zur Entwicklung eines tieferen Verständnisses der Einflüsse auf die Abtragsqualität wird ein Simulationsmodell entwickelt. Es simuliert die optischen Gegebenheiten des gesamten Schichtverbunds und nutzt die ermittelten, lokal absorbierten Leistungen für die Berechnung der thermomechanischen Gegebenheiten in den Schichten nach dem Zwei-Temperatur-Modell. An Hand von Abtragsergebnissen zum Elektrodensystem Indiumzinnoxid (ITO) werden die Er-gebnisse des entwickelten Simulationsmodells mit dem bekannten Modell zur Absorption nach Lambert-Beer verglichen. Für ITO und einen weiteren Elektrodentyp, genannt Dielektrikum-Metall-Dielektrikum (DMD), wird die Übereinstimmung von Simulation und experimentellen Er-gebnissen zur Abtragsschwelle, der Breite des Elektrodenabtrags und zur Beeinflussung der Barriereschicht gegenübergestellt und diskutiert. Auf Basis der Erkenntnisse aus dem entwi-ckelten Simulationsmodell ist es gelungen prozesstechnische Anpassungen zu identifizieren, welche die Auswirkungen der lokalen Brechzahlschwankungen reduzieren. Durch Überführung der entwickelten Prozessabfolge auf eine Rolle-zu-Rolle-Bearbeitung wird schließlich die Ska-lierbarkeit nachgewiesen.:1 Einleitung 2 Stand der Technik 2.1 Herstellung organischer Solarzellen 2.2 Verkapselung organischer Elektronik 2.3 Flexible Barrieren 2.4 Laserprozessierung von funktionalen Schichten in der organischen Elektronik 2.5 Laserprozessierung auf flexiblen Barrieren 3 Motivation 4 Grundlagen 4.1 Physikalsiche Grundlagen 4.1.1 Verhalten elektromagnetischer Wellen an Grenzflächen 4.1.2 Lichtinterferenz und Transfermatrixmethode 4.1.3 Energieeintrag durch Absorption 4.1.4 Physikalische Effekte bei der Laser-Materie-Wechselwirkung 4.1.5 Das Zwei-Temperatur-Modell 4.1.6 Zusammenhang von Elektronendichte und Absorption 4.1.7 Generierung freier Ladungsträger 4.2 Materialgrundlagen 4.2.1 Herstellung von thermisch stabilisierten PET 4.2.2 Aufbau des verwendeten Barrieresystem 4.2.3 Herstellung und Eigenschaften der verwendeten Schichten 5 Experimentelle Arbeit und Simulation 5.1 Mess- und Analysemethoden 5.1.1 Spektrale Charakterisierung der Elektrodenschichten 5.1.2 Auflichtmikroskopie 5.1.3 Konfokalmikroskopie 5.1.4 Test auf Barriereintegrität 5.1.5 Messung des Isolationswiderstands 5.1.6 Parametertest an funktionellen Solarzellen 5.2 Laserbearbeitung 5.2.1 Laserauswahl 5.2.2 Strahlformung 5.2.3 Untersuchungen des Laserabtrags 5.2.4 Versuchsaufbau 5.3 Simulationsmodell 5.3.1 Simulationsmodell mit Absorption nach Lambert-Beer 5.3.2 Simulationsmodell mit Absorption durch Interferenzeffekten 6 Ergebnisse und Diskussion 6.1 Optische Eigenschaften der Schichten und Ermittlung von Kennwerten 6.2 Strahlcharakterisierung 6.3 Kontrastscan 6.4 Prozessentwicklung 6.4.1 Abtragsschwelle der Barriere 6.4.2 Laserabtrag der ITO-Elektrode 6.4.3 DMD-Bearbeitung 6.5 Rolle zu Rolle Prozessierung 6.5.1 Charakterisierung des Bandmaterials 6.5.2 Einzelpulsabtrag 6.5.3 Prozessfenster und Überführung auf die R2R-Laseranlage 7 Zusammenfassung 8 Literaturangaben 9 Anhang 9.1 Strahlvermessung zur Gaußsche Energieverteilung 9.2 Verwendung des VORTEX doE – Justage und resultierende Energieverteilung 9.3 Generierung einer TopHat Verteilung mit dem FBS DOE 9.4 ITO Abtrag mit dem Vortex-DOE 9.5 Prozessieren der DMD Varianten mit Alternative Energieverteilungen 9.6 Abtragsschwellen für Intensitäten 9.7 Weitere elektrische Ergebnisse