The immunogenicity of breast cancer (BC) is quite heterogeneous among the clinical subtypes, with immune responses identified most frequently in triple negative (TNBC) and HER2-positive tumors. The extent, spatial localization, distribution patterns, organization and phenotype of the BC immune infiltrate are currently being widely investigated but require standardization before they can be used clinically. One highly relevant unmet clinical need is to understand how immune features are linked to prognosis and potential benefit from treatments, particularly immunotherapy. The present work investigated tumor-infiltrating lymphocytes (TIL), tertiary lymphoid structures (TLS), the expression of multiple targetable inhibitory immune checkpoint molecules (PD-1, PD-L1 and PD-L2, CTLA-4, LAG3 and TIM3) and their clinical relevance in primary BC. Different technical approaches were employed including: flow cytometry (FC) on fresh tissue homogenates; immunohistochemistry (IHC) and immunofluorescence (IF) on formalin-fixed paraffin embedded (FFPE) tissue blocks from untreated primary tumors; and gene expression on a large dataset of BC patients with available long-term survival data. Flow cytometric analysis of PD-1 expression and its principal ligands PD-L1 and PD-L2 together with CTLA-4, LAG3 and TIM3 on TIL in fresh untreated primary tumors revealed that PD-1 and CTLA-4 are most highly expressed on BC TIL and PD-L1 is the principal PD-1 ligand in BC. Immune checkpoint molecule expression parallels the extent of TIL infiltration and TLS presence and number, with the patterns detected similar to that observed in secondary lymphoid organs. Significantly improved disease-specific survival (DSS) has been associated with PD-1hi HER2-enriched and PD-L1hi, PD-L2hi and CTLA-4hi basal-like BC; however there is significant heterogeneity between individual tumors even within the same subtype. These observations suggest that determining expression levels of multiple targetable inhibitory immune checkpoint molecules in patients might help to successfully target them in BC patients most likely to respond.We examined the concordance between two experienced immuno-pathologists who read 800 IHC-stained slides from five independent series over a period of four years to determine the reproducibility of assessing multiple immune biomarkers. This included scoring TIL, TLS, PD-1 and PD-L1 together with detailed information on the spatial localization and cell types expressing these molecules in the tumor microenvironment (TME). The interobserver reproducibility for the assessment of TIL and TLS was consistently good to excellent overtime, while the concordance for PD-L1 evaluation ranged from fair to excellent when it was only expressed on tumor cells (TC); and the concordance for PD-1 evaluation was fair to excellent when it was expressed in TLS and evaluated in primary tumors. Neither PD-L1 expression by TC, nor PD-1 expression within a TLS was significantly associated with prognosis in our datasets.The extent of TIL, TLS and PD-1 and PD-L1 expression were studied in a cohort of TNBC patients who underwent genetic counseling for their personal/familial history of BC or ovarian cancer (OC). This study revealed a remarkable similarity in patterns of immune infiltration between the two cohorts. Interestingly, a higher prevalence of TIL intermediate cases (≥10% and <50% TIL) was detected in the BRCA-mutated cohort, suggesting that this group may be more immunogenic.We next investigated whether the extent and presence of these immune parameters were associated with prognosis in the most highly infiltrated, aggressive BC subtypes (TNBC and HER2-positive). We determined the ideal cut-off for each subtype (TNBC and HER2-positive) to use TIL as a categorical variable. This study found a consistent prognostic impact from TIL (in any tumor compartment including stromal, intratumoral and global areas) and a novel association between PD-L1 expression within TLS and better survival in TNBC. This last effect was driven by baseline stromal TIL, strengthening the importance of reliably quantifying the levels of TIL in BC. Overall, our analyses show that among the targetable inhibitory immune checkpoint molecules investigated in BC, PD-1 and CTLA-4 are most highly expressed by BC TIL and are associated with higher infiltration of TIL; PD-L1 is the principal ligand for PD-1; TIL and TLS are reproducibly scored on IHC-stained tissues; and TIL levels are associated with a better prognosis in TNBC independent of their location in the TME at optimal cut-offs. Our data also provide new insight on targetable inhibitory immune checkpoint molecule expression and location as well as showing a prognostic role for TIL assessed by IHC in primary BC, which identifies these biomarkers as ideal candidates for further investigation. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le contrôle interne peut être défini comme étant l’ensemble des dispositifs, activités et actions mis en oeuvre au niveau de l’organisation pour influencer les comportements et atteindre des objectifs définis. Dans le domaine bancaire, il occupe une place centrale et se caractérise par une accumulation des exigences prudentielles. En même temps, le contrôle interne relève du dirigeant de l’établissement qui constitue sa pierre angulaire, mais qui pourrait avoir également des objectifs divergents avec le cadre ad hoc.Cette étude porte sur les interactions entre le dirigeant et le contrôle interne. Celles-ci semblent ambiguës du fait, d’une part, de la divergence d’objectifs entre les parties prenantes et, d’autre part, des limites du cadre du contrôle interne. Nous expliquons cette complexité par un contrôle interne à deux dimensions, à savoir une dimension managériale, comme levier permettant au dirigeant d’influencer les comportements des collaborateurs, et une dimension prudentielle, comme contrainte consistant à appliquer les normes prévues. Devant cette dualité, le dirigeant pourrait privilégier la dimension managériale par opportunisme, par un mauvais arbitrage ou une gestion inappropriée.Nonobstant leur importance, les normes prudentielles ne peuvent à elles seules pallier toutes les insuffisances et pourraient même constituer une contrainte pour le dirigeant qui pourrait être confronté à une divergence entre des objectifs individuels, collectifs et prudentiels. Face à l’accumulation des normes, la diversité des parties et les risques inhérents, le cadre du contrôle interne et le rôle du dirigeant gagneraient à être repensés et à évoluer vers un cadre bidimensionnel basé sur une gouvernance saine, l’éthique, des compétences et une répartition responsable des pouvoirs. / Internal control can be defined as being all the plans, activities and actions implemented in the organization to influence behaviours and reach defined objectives. In banking sector, it occupies a central place and is characterized by an accumulation of prudential requirements. At the same time, internal control is the responsibility of the manager of the establishment considered as its foundation, but who could also have divergent objectives with the ad hoc framework.This study concerns the interactions between the manager and the internal control. These seem complex mainly because, on the one hand, of the difference of objectives between the stakeholders and, the other hand, of limits of the internal control framework. This complexity can be explained by an internal control in two dimensions, namely a managerial dimension as lever allowing the manager to influence the employees behaviours, and a prudential dimension as a constraint consisting in applying the planned standards. Regarding this duality, the manager could privilege the managerial dimension by opportunism, a bad arbitration or by an inappropriate way of management.In spite of the importance of prudential standards, these cannot alone solve all the inadequacies and could even constitute a constraint for the manager who could be confronted to a difference between individual, collective and prudential objectives. In front of the accumulation of the standards, the diversity of the parties and the inherent risks, the framework of the internal control and the role of the manager would gain to be redesigned and to evolve towards a two-dimensional framework based on sound governance, ethics, skills and responsible distribution of powers.

Nos sociétés sont confrontées à des mutations rapides et traversent des séries de crises difficiles qui peuvent remettre en cause les équilibres. Ces crises de plusieurs ordres tant sur le plan économique que financier que politiques et sociétales complexifient les environnements des entreprises. Celles-ci se doivent d'être proactives afin de s'adapter le plus efficacement possible à ces mutations. Dans ces conditions, comment une entreprise peut-elle maintenir son équilibre, prévenir les crises ou les gérer et manager aux mieux ses performances économiques et sociales tout en satisfaisant sa première richesse, l'homme créateur de valeur. Quels sont ses leviers ? Notre problématique pose la question de ces leviers en matière de management et du maintien voire de l'amélioration des performances économique et sociale de l'entreprise. Nous avons élaboré un modèle permettant de mesurer les impacts d'un mode de management sur les performances économique et sociale. Il est garanti par ce que nous avons appelé le Management Proactif. Ce mode de management comporte trois caractéristiques principales, il est fondé sur la satisfaction et l'implication des salariés, qui est garante de la coopération entre les équipes de travail sous forme de mode projet et, est adapté à la conduite de changement. Le Management Proactif relève de l'ensemble des moyens visant la création de valeur par l'ensemble des acteurs de l'organisation en vue d'une réconciliation entre la sphère économique et la sphère sociale dans une dynamique de progrès permanent. Nous proposons une modélisation de notre dispositif managérial « le Modèle Équilibré de Performance » réalisée selon deux étapes. La première a consisté à expérimenter et à décrire les six composantes du modèle dans une organisation en cycle de développement / maturation. Ces composantes fondatrices du modèle sont : le management par les réseaux formels et informels, l'accompagnement externe, le déploiement du projet managérial, le nouveau rôle de la Direction des Ressources Humaines avec notamment le développement du conseil interne, le cursus de professionnalisation des managers et le management par les processus. La seconde étape a permis de compléter le modèle à la lumière de deux nouvelles composantes spécifiques à une organisation en cycle de crise : le management et la gestion en situation de crise. Notre modèle concoure à « éclairer la boite noire » que représente la sphère sociale dans l'entreprise et tend à privilégier la coopération entre des acteurs aux objectifs différents. Nous avons mesuré les impacts de ces leviers managériaux sur les performances économique et sociale. Ce modèle a été élaboré et validé par des expérimentations conduites au sein de deux sites d'une industrie à risque (Centre Nucléaire de Production d'Électricité

La cavitation est un phénomène de changement de phase dans les zones de basses pressions des machines hydrauliques. Ses conséquences sont souvent néfastes : pertes de performances, génération de bruit et de vibrations, abrasion des matériaux... Ces effets deviennent une préoccupation importante dans la conception des machines hydrauliques. Ce travail a pour objectif principal de développer un modèle de simulation numérique pour la simulation de la cavitation à haut ordre de précision, pour des écoulements compressibles visqueux, et pour des géométries complexes. Le modèle adopté pour la modélisation de la cavitation est le modèle de mélange homogène. Cette formulation ne dépend d'aucun paramètre empirique et peut être aisément étendu à du multi-espèce. Nous utilisons un code de volumes finis, dont le haut ordre de reconstruction est assuré par la méthode des moindres carrés mobiles.

Compte tenu des engagements internationaux du Canada à l'égard de l'interdiction de la torture et de la peine de mort, il ne peut extrader une personne vers un pays où elle risque d'être soumise à ce genre de traitement. Par ailleurs, en raison de la présomption d'innocence prévue dans la Charte canadienne des droits et libertés, il ne peut maintenir cette personne en détention si elle n'est pas accusée au pays, ce qui ne saurait être le cas si elle a commis son crime à l'étranger puisque le Canada n'a juridiction, sauf exception, que sur les crimes commis sur son territoire. Dans pareil cas, le Canada fait face au problème suivant: quoi faire avec la personne requise par un pays étranger pour un crime qu'elle y aurait commis mais vers lequel le Canada ne peut accepter de la retourner en raison des risques d'atteinte à son intégrité physique et à sa vie? Dans ce contexte, le Canada fait également face à un autre dilemme du fait que d'une part, il ne pourrait lui-même accuser cette personne en raison de son absence de juridiction sur les crimes commis à l'étranger mais d'autre part, il ne souhaiterait pas la laisser impunie pour un crime reconnu sur son territoire ou prendre le risque de mettre en péril la sécurité du pays en laissant en liberté une personne qui pourrait être dangereuse pour la société, surtout lorsqu'il s'agit d'un crime grave. Ce sont les questions que nous avons voulu examiner dans ce travail. Nous présentons au début de ce texte les normes internationales et nationales relatives à l'interdiction de la torture et de la peine de mort afin de bien faire comprendre leur importance et l'engagement du Canada à leur égard. Nous analysons également la jurisprudence afin d'exposer la position des tribunaux canadiens sur cette question ainsi que celle d'instances internationales et de dégager les principes de base qui doivent guider les États dans l'application des conventions internationales en matière de protection contre la torture et les traitements cruels. En deuxième partie, nous abordons les solutions envisageables dans les cas où l'extradition n'est pas possible pour les raisons exposées ci-dessus. Nous examinons d'abord le recours aux assurances diplomatiques afin de garantir que la peine de mort ou la torture ne sera pas pratiquée contre une personne faisant l'objet d'une extradition. Ensuite nous exposons les principes à la base de la souveraineté territoriale en vertu de laquelle le Canada n'a pas autorité pour poursuivre une personne lorsque le crime a été commis à l'étranger. Nous verrons cependant différents exemples en droit canadien où une exception a été prévue à cette règle et comparerons avec la pratique adoptée en France et dans plusieurs conventions internationales dans les mêmes circonstances. Enfin, tout en faisant état des difficultés que peut poser cette solution, nous soumettons la possibilité, dans certaines situations, que le Canada nomme un procureur indépendant pour représenter la personne extradée dans le cadre de son procès dans le pays où elle a été retournée afin de s'assurer du respect de ses droits fondamentaux et du droit international, particulièrement en matière de torture et de peine de mort. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Extradition, Peine de mort, Assurances diplomatiques, Procureur indépendant.

Les Modèles Régionaux du Climat (MRC) ont longtemps été considérés comme des outils performants, de haute résolution à aire limitée permettant une meilleure compréhension du climat passé, présent et futur. Le plus souvent, les MRC sont pilotés à leurs frontières latérales par des Modèles Globaux du Climat (MGC) de basse résolution, et qui couvrent le reste du globe terrestre. Ces modèles ont la particularité de reproduire différentes solutions de l'état de l'atmosphère à cause de leur sensibilité aux conditions initiales (CI). Outre la solution due aux forçages externes (forçage aux frontières latérales et le forçage de surface), les MRC reproduisent une seconde solution associée à la variabilité interne (VI) du modèle du fait de leur sensibilité aux CI. Cette sensibilité est en grande partie causée par la nature non-linéaire de la physique et la dynamique atmosphériques. À l'instar de précédentes études, nous analysons la variabilité interne du Modèle Régional Canadien du Climat (MRCC) en utilisant un ensemble de simulations aux CI différentes. Ce projet de recherche consiste à effectuer un diagnostic quantitatif des termes dynamique et diabatique qui contribuent à la variation temporelle et la distribution spatiale de la VI. L'originalité de ce travail est qu'il propose des équations bilans de la VI pour deux variables atmosphériques: la température potentielle et le tourbillon relatif. Les deux équations établies présentent des termes similaires, notamment les termes relatifs au transport de la VI par l'écoulement de la moyenne d'ensemble et la covariance des fluctuations agissant sur le gradient de la moyenne d'ensemble de la variable considérée. Concrètement, nous avons utilisé un ensemble de 20 simulations aux CI différentes pour analyser les caractéristiques de la VI, afin de déterminer une période et une région d'intérêt caractérisées par une forte croissance de la VI. Ensuite, nous avons validé les équations établies en montrant l'égalité entre les deux parties de chaque équation. Enfin, une étude de bilan a permis d'évaluer la contribution des différents termes au développement et à l'évolution de la VI. Les résultats révèlent que les termes dominants responsables de l'accroissement de la VI sont soit les termes de covariance impliquant les fluctuations de température potentielle et de chauffage diabatique, ou les termes de covariance de fluctuations inter-membres agissent sur le gradient de la moyenne d'ensemble de la variable considérée. Les résultats révèlent également que les épisodes de fortes diminutions de la VI se produisent lorsque les maxima de la VI sont proches de la frontière nord-est, indiquant leur transport en dehors de la zone d'étude par l'écoulement moyen. Enfin, nos résultats ont montré qu'en moyenne, les termes du troisième ordre sont négligeables, mais peuvent devenir importants lorsque la VI est importante. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Équation de la variabilité interne, modèle régional de climat, ensemble de simulations, climat de l'Amérique du Nord

Texte remanié de: Th. doct.--Droit--Strasbourg 3, 2002. / Bibliogr. p. 1085-1110. Index.

Texte remanié de: Th. doct.--Droit communautaire--Paris 1, 2000. / Bibliogr. p. 577-678. Index.

Texte remanié de: Th. doct.--Droit public--Paris 2, 1999. / Bibliogr. p. 503-518.

Thèse--Droit--Genève, 2000. / Bibliogr. p. 465-514.